中國兩大固網(wǎng)運營商謀求轉型應對移動替代效應ppt課件

1、1無菌藥品制造過程控制國家食品藥品監(jiān)視管理局培訓中心客座教授上海禾豐制藥 孫克剛 2無菌消費目的評價無菌消費中最根本的關鍵要素回想 GMP 對無菌藥品消費的根本要求 回想與無菌消費相關活動的HVAC系統(tǒng)回想不同的滅菌方法的選擇回想無菌消費和控制過程中的質量保證 討論當前我國無菌消費的現(xiàn)狀3無菌消費原那么 為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的消費應有各種特殊要求。這在很大程度上取決于消費人員的技藝、所接受的培訓及其任務態(tài)度。質量保證極為重要，無菌藥品的消費必需嚴厲按照精心制定并閱歷證的方法及規(guī)程進展。產(chǎn)品的無菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何方式的最終操作或廢品檢驗。4無菌消費無菌產(chǎn)品

2、的種類最終滅菌 配制 , 灌裝和滅菌除菌過濾無菌工藝制備5無菌消費 最終滅菌產(chǎn)品： 最終滅菌產(chǎn)品是指能在最終容器中經(jīng)受滅菌的產(chǎn)品。此類產(chǎn)品對消費工藝 的接受才干強 , 比如 : 它們受熱或輻射時是穩(wěn)定的 , 因此它們可在干凈而非無菌條件下進展配制和灌裝。消費時最關鍵的是要將滅菌前產(chǎn)品中的微生物含量減至最低 , 以使產(chǎn)品對滅菌工藝的挑戰(zhàn)性減至最低。這就要求選擇可行的無菌消費方法。6無菌消費 除菌過濾 ： 除菌過濾產(chǎn)品不能接受最終滅菌 。 如：熱敏性產(chǎn)品。此類產(chǎn)品在干凈條件下消費 , 在灌裝前 , 產(chǎn)品經(jīng)除菌過濾至容器里 , 灌裝操作在無菌條件下進展。一切內包裝資料,如：西林瓶 , 在進入無菌灌裝

3、區(qū)前都必需經(jīng)過滅菌。只需在一切的最終滅菌方法都不可行的情況下才干思索采用除菌過濾工藝。 7無菌消費 無菌工藝制備 ： 無菌工藝制備是指既不能除菌過濾又不能最終滅菌 , 因此必需采用無菌原料并運用無菌作業(yè)技術消費無菌藥品。必需經(jīng)過驗證 ( 如 : 無菌培育基灌封實驗 ) 選擇下述的空氣干凈等級。 采用無菌原料消費的產(chǎn)品。一切內包裝資料在運用前均必需經(jīng)過滅菌 , 消費和灌 / 分裝都必需在無菌條件下進展。8無菌消費對無菌產(chǎn)品的GMP要求是額外添加而不是取代盡能夠減少污染風險的詳細要素 微生物的 空氣懸浮物 熱源9無菌消費對無菌產(chǎn)品的GMP要求無菌藥品的消費必需在干凈區(qū)內進展，人員和/或設備以及物料

4、必需經(jīng)過緩沖進入干凈區(qū)。干凈區(qū)該當堅持適當?shù)母蓛舳龋蓛魠^(qū)的送風須經(jīng)具有一定過濾效率過濾器的過濾。 原料配制、產(chǎn)品加工和灌裝等不同操作必需在干凈區(qū)內彼此分開的單獨區(qū)域內進展。10無菌消費對無菌產(chǎn)品的GMP要求應按所需環(huán)境的特點確定無菌產(chǎn)品的干凈級別。每一步消費操作都應到達適當?shù)膭討B(tài)干凈度，以盡能夠降低產(chǎn)品或原料被微粒或微生物所污染。 干凈區(qū)的設計必需符合相應的“靜態(tài)規(guī)范，以到達“動態(tài)的干凈要求?！办o態(tài)是指安裝曾經(jīng)完成并已運轉，但沒有操作人員在場的形狀?！皠討B(tài)是指消費設備按預定的工藝方式運轉并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進展現(xiàn)場操作的形狀。應確定每一干凈室或每組干凈間的“動態(tài)及“靜態(tài)規(guī)范。11無菌消費對

5、無菌產(chǎn)品的GMP要求在干凈區(qū)內消費 經(jīng)過緩沖間進入 人流 物流操作隔離區(qū) 內包裝資料的預備 產(chǎn)品制備 灌裝干凈級別 過濾過的空氣 12 無菌消費 13無菌消費 98GMP無菌藥品消費環(huán)境的空氣干凈度級別要求： 1最終滅菌藥品： 10,000級:注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝資料的最終處置。 100,000級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。 14無菌消費 2非最終滅菌藥品： 100級或10,000級背景下部分100級： 灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝資料最終處置后的暴露環(huán)境。 10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。

6、100,000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝資料最后一次精洗的最低要求 15無菌消費 3其它無菌藥品： 10,000級：供角臘創(chuàng)傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝。 16干凈級別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限制0.5-5m5mCFU/m3A(層流臺)350005.0m0.5-5.0m5.0mA3 5001* 35001* B3 5001* 350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定無菌消費29無菌消費指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/或大于粒徑規(guī)范空氣微粒的濃度。應對A級區(qū)的空氣粒子進展延續(xù)測定，

7、并建議對B級區(qū)也延續(xù)進展測定。A級區(qū)和B級區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3 ，C級區(qū)最好也能到達此規(guī)范。30無菌消費消費操作全部終了，操作人員撤離生現(xiàn)場并經(jīng)1520分鐘指點值自凈后，干凈區(qū)的應到達表中的“靜態(tài)規(guī)范。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境微粒動態(tài)測試結果，應到達表中A級的規(guī)范。灌裝時，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或微小液珠會使灌裝點測試結果并不一直符合規(guī)范，這種情況是允許的。31無菌消費為了到達B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應根據(jù)房間的大小、室內的設備和操作人員數(shù)決議?？照{凈化系統(tǒng)該當配有適當?shù)倪^濾器，如：A、B和C級區(qū)應采用高效HEPA過濾器。 32無菌消費溫度、相對濕度等其它目的取決于產(chǎn)品及操作

8、的性質，這些參數(shù)不應對規(guī)定的干凈度呵斥不良影響。 為了控制不同干凈區(qū)微粒的干凈度，該當對微粒進展動態(tài)監(jiān)測。 33各種表示方法的比較無菌消費34國家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(試車、靜態(tài))EU(運轉、動態(tài))EU(運轉、動態(tài))ISO146441等級分類M 3.5 (100)M 3.5A 和 B AB5頻率未闡明每個操作班次未闡明經(jīng)常性，運用多種方法經(jīng)常性，運用多種方法未闡明總粒子計數(shù)3，500/m3(0.5m)100/cu.ft.100/cu.ft. (0.5m)3，500/m3(0.5m)0/ m3 (5m)3，500/m3(0.5m)0/ m3 (5m)3，500/m3(0.

9、5m)2,000/ m3 (5m)3,520/m3(0.5m)29/ m3 (5.0m)浮游菌未闡明0.1CFU/ ft3未闡明1 CFU/ m3沉降盤=90mm1 CFU/4H10 CFU/ m3沉降盤=90mm5CFU/4H未闡明沉降菌地板外未闡明每個接觸盤3 CFU未闡明1 CFU/接觸盤墻壁和地板沒有區(qū)別5CFU/接觸盤墻壁和地板沒有區(qū)別未闡明沉降菌地板未闡明每個接觸盤3 CFU未闡明1 CFU/接觸盤墻壁和地板沒有區(qū)別5CFU/接觸盤墻壁和地板沒有區(qū)別未闡明任務服未闡明每個接觸盤5 CFU未闡明未闡明未闡明未闡明任務手套未闡明每個接觸盤3 CFU未闡明手套印5個手指1 CFU/手套手

10、套印5個手指5 CFU/手套未闡明單向氣流流速未闡明未闡明0.45m/s200.45m/s20不適當未闡明壓差監(jiān)控頻率未闡明每個班次未闡明繼續(xù)性繼續(xù)性未闡明接觸盤面積為2430cm2注：FS209E更傾向用SI稱號和單位命名和描畫等級，但是運用英制單位。隨著ISO 146441和146442的公布，F(xiàn)S209E將在2001年底停頓運用。100級監(jiān)控列出最大數(shù)值35國家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(試車、靜態(tài))EU(運轉、動態(tài))ISO146441等級分類M 5.5 (10，000)M 5.5C C7頻率未闡明每個操作班次未闡明未闡明未闡明總粒子計數(shù)353,000/m3(0.5m)

11、10,000/cu.ft.10,000/ ft3 (0.5m)350,000/m3(0.5m)2,000/ m3 (5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/ m3 (5m)352,000/m3(0.5m)930/ m3 (5.0m)浮游菌未闡明0.5CFU/ ft3未闡明100CFU/ m3沉降盤=90mm50 CFU/4H未闡明沉降菌地板外未闡明每個接觸盤5CFU未闡明25CFU/接觸盤未闡明沉降菌地板未闡明每個接觸盤10CFU未闡明未闡明未闡明任務服未闡明每個接觸盤20 CFU未闡明未闡明未闡明任務手套未闡明每個接觸盤10CFU未闡明未闡明未闡明壓差監(jiān)控頻率未闡明每個班次2

12、/week2未闡明未闡明未闡明 10，000級監(jiān)控列出最大數(shù)值 接觸盤面積為2430cm2注：FS209E更傾向用SI稱號和單位命名和描畫等級，但是運用英國單位。隨著ISO 146441和146442的公布，F(xiàn)S209E將在2001年底停頓運用。36國家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(試車、靜態(tài))EU(運轉、動態(tài))ISO146441等級分類M 6.5 (100，000)M 6.5D D8頻率未闡明2次/周未闡明未闡明未闡明總粒子計數(shù)3,530,000/m3(0.5m)100,000/ ft3100,000/ ft3 (0.5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/m

13、3(5m)未規(guī)定3,520,000/m3(0.5m)29,300/m3(5.0m)浮游菌未闡明2.5CFU/ ft3未闡明200CFU/ m3沉降盤=90mm100 CFU/4H未闡明沉降菌地板外未闡明未闡明未闡明50CFU/接觸盤未闡明沉降菌地板未闡明未闡明未闡明未闡明未闡明壓差監(jiān)控頻率未闡明每周未闡明未闡明未闡明100,000級監(jiān)控列出最大數(shù)值 接觸盤面積為2430cm2注：FS209E更傾向用SI稱號和單位命名和描畫等級，但是運用英國單位。隨著ISO 146441和146442的公布，F(xiàn)S209E將在2001年底停頓運用。37無菌消費人員戶外便裝與級區(qū)相順應 D級區(qū) -頭發(fā)、胡須和鞋子

14、C級區(qū) -頭發(fā)、胡須 -能包住手腕和脖子和外套 -無纖維零落 B級區(qū) -口罩、手套衣服的清洗和改換38無菌消費人員干凈區(qū)內人員數(shù)應盡能夠少 無菌工藝 檢查和控制常規(guī)培訓 消費 衛(wèi)生 微生物 干凈區(qū)以外的員工 動物組織和微生物培育39無菌消費人員衛(wèi)生和干凈度 污染物 安康檢查SOPs : 更衣和清洗首飾和化裝品40無菌消費公用設備設備送風： 空調系統(tǒng)HVAC 在正壓形狀下過濾空氣的產(chǎn)生和供應 氣流型式 送風失常 壓差的監(jiān)測和記錄傳送帶設備的有效滅菌保養(yǎng)與維修 有方案的保養(yǎng)、驗證和監(jiān)測 水處置系統(tǒng)41廠房HVAC系統(tǒng) 有效地阻止室外的污染侵入室內 (或有效地防止室內污染逸至室外) 主要涉及到空氣凈

15、化的方法，室內的壓力等 迅速有效地排除室內曾經(jīng)發(fā)生的污染 主要涉及到室內的氣流組織 控制污染源，減少污染發(fā)生量 主要涉及到發(fā)生污染的設備和進入的人與物的凈化 無菌消費42無菌消費環(huán)境監(jiān)測 微生物方面 空氣 外表 人員43 微生物污染限度參考標準(a)級別空氣樣cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025D20010050EU列出了干凈區(qū)微生物監(jiān)控的動態(tài)參考規(guī)范：(a)表中各數(shù)值均為平均值。無菌消費44無菌消費為了控制無菌操作區(qū)的微生物情況，應對微生物進展動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和外表

16、取樣法如：藥簽擦拭法和接觸碟法等。動態(tài)取樣須防止對干凈區(qū)呵斥不良影響。在廢品批檔案審核，應同時思索環(huán)境監(jiān)測的結果，決議能否放行。外表和操作人員的監(jiān)測，應在關鍵操作完成后進展。該當對微粒和微生物監(jiān)控制定適當?shù)木浜图m偏規(guī)范。操作規(guī)程中應詳細闡明結果超標時應采取的糾偏措施。 45無菌消費環(huán)境監(jiān)測物理要素 懸浮粒子 壓差 換氣次數(shù) 過濾器的完好性 溫度/濕度46無菌消費消費加工將污染風險降至最低無不當?shù)奈镔|存在，如：活的微生物盡量減少活動 操作人員的活動溫度/濕度水源和制水系統(tǒng) 監(jiān)測 記錄 糾偏措施47無菌消費消費加工含菌量的測定 原資料 中間物料 -LVP：滅菌前夕過濾 -密閉容器：壓力解除出口內

17、包裝資料、資料和容器 產(chǎn)生纖維 清潔后無再次污染 標明形狀 在無菌區(qū)域內運用的物料都經(jīng)過滅菌氣體經(jīng)除菌過濾器過濾48無菌消費消費加工驗證 新工藝 再驗證：定期和變卦之后無菌工藝：無菌培育基灌封 模擬實踐操作過程 適宜的培育基 足夠數(shù)量的灌裝單位 -合格規(guī)范 -調查 再驗證：定期和變卦之后49無菌消費消費加工時間間隔：內包裝資料、容器、設備 清洗、枯燥和滅菌 滅菌和運用 -時間限制和閱歷證的儲存條件時間間隔：產(chǎn)品制備 配制和滅菌 時間應盡能夠短 每一種產(chǎn)品的最長制備時間50無菌消費消費最后階段已驗證的密封工藝完好性檢查受控的真空檢查適用時腸外用藥品：逐個檢查 照明和背景 視力檢查 休憩 驗證51

18、無菌消費討論-能夠出現(xiàn)的問題不合理的廠房設計不合理的系統(tǒng)設計，如：制水系統(tǒng)、空調系統(tǒng)人流物流無驗證或資質不能滿足當前要求的舊廠房52無菌消費討論-能夠出現(xiàn)的問題空氣懸浮粒子程度/微生物壓差換氣次數(shù)溫度/濕度53無菌消費滅菌滅菌方法 熱力滅菌：方法選擇驗證 一切的工藝 非藥典方法 非水性或油性溶液適宜性和有效性 裝載部位 裝載方式 再驗證：每年或變卦之后54無菌消費滅菌生物指示劑已滅菌和沒有滅菌產(chǎn)品之間的區(qū)分 標志 滅菌指示帶55無菌消費熱力滅菌記錄每一滅菌過程，如：時間和溫度 最冷點經(jīng)過驗證 另一支獨立探立 指示劑加熱階段 每次裝載測定冷卻階段 無污染 容器走漏56無菌消費濕熱滅菌可被水潤濕的

19、資料監(jiān)測溫度、時間和壓力記錄儀表和控制安裝彼此獨立獨立的指示劑排水和走漏實驗空氣排除蒸汽的質量以及空透性裝載的一切部位：接觸、時間、溫度57無菌消費干熱滅菌腔室內堅持空氣循環(huán)和正壓過濾過的空氣必需記錄溫度和時間去熱原 驗證用內毒素來做挑戰(zhàn)實驗58無菌消費滅菌-過度殺滅過度殺滅滅菌可以很好地確保無菌保證值超越10-6的概率。例如，F(xiàn)H的過度殺滅程序可導致生物指示劑含菌量下降12個對數(shù)值，顯示了干熱滅菌的高抵抗力。 59無菌消費輻射滅菌適用于對熱敏感的原料和產(chǎn)品的滅菌 確認方法對物料的適宜性 不得采用紫外滅菌委托滅菌效力劑量測定放射劑量測定儀 定量測定 數(shù)量、位置和校驗生物指示劑變色指示片60無菌消費輻射滅菌批記錄驗證 包裝的密度混料：已滅菌與未滅菌的物料劑量：預定的時間段61無菌消費環(huán)氧乙烷氣體滅菌僅適用于無其它可行的滅菌方法時氣體對產(chǎn)品的影響排氣規(guī)定的限制直接作用于微生物細胞 包裝資料的性質和數(shù)量濕度和溫度的平衡對每一滅菌過程都應監(jiān)控 時間、壓力 溫度、濕度 氣體濃度62無菌消費環(huán)氧乙烷氣體滅菌滅菌后儲存 通風 殘留氣體的規(guī)定限制 驗證過的工藝平安和毒性事宜63無菌消費過濾滅菌已滅過菌的容器名義孔徑0.22m或小于該值 去除細菌和霉素 不能濾除病毒和支原