華法林用藥警戒(共6頁)

1、關(guān)于(guny)華法林的用藥(yn yo)警戒華法林作為最古老的口服抗凝藥物是需要長期抗凝治療患者的最常用藥物，但是由于特殊的藥理特性使得華法林的使用具有很多特殊性。國內(nèi)臨床醫(yī)生對于如何應(yīng)用華法林存在很多顧慮和誤區(qū)，例如，如何選擇適應(yīng)證、平衡獲益和風(fēng)險、劑量的選擇與調(diào)整、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）異常升高的處理、如何處理與抗血小板藥聯(lián)合使用以及圍手術(shù)(shush)期的處理等實際問題。為了正確、合理地使用華法林，保證患者用藥安全，我們根據(jù)中華人民共和國藥典（2010版），藥品說明書，2013年華法林抗凝治療的中國專家共識等資料撰寫了關(guān)于華法林的用藥警戒，以推廣和規(guī)范華法林的使用，降低血栓栓塞性疾病

2、和出血風(fēng)險的致死率和致殘率。一、適應(yīng)癥預(yù)防及治療深靜脈血栓及肺栓塞，預(yù)防心肌梗塞后血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞），預(yù)防房顫、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞）。二、藥理作用機(jī)制凝血因子、需經(jīng)過羧化后才能具有生物活性，而這一過程需要維生素K參與。華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K及其2,3環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用。羧基化能夠促進(jìn)凝血因子結(jié)合到磷脂表面，進(jìn)而加速血液凝固；而華法林抑制羧基化過程。此外，華法林還因可抑制抗凝蛋白調(diào)節(jié)素C和S的羧化作用而具促凝血作用。華法林的抗凝作用能被維生素K1拮抗。香豆素類藥物還可以干擾在骨

3、組織中合成的谷氨酸殘基的羧化作用，孕期服用華法林可能導(dǎo)致胎兒骨質(zhì)異常。三 、華法林的藥物動力學(xué)及藥代學(xué)華法林是兩種不同活性的消旋異構(gòu)體R和S型異構(gòu)體的混合物。華法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90分鐘后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期3642小時，在血液循環(huán)中與血漿蛋白結(jié)合（主要是白蛋白），在肝臟中兩種異構(gòu)體通過不同途徑代謝。華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響。1.遺傳因素：達(dá)到同一INR水平，白種人和中國人對華法林的耐受劑量明顯不同，主要遺傳因素包括：（1）華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性。國內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)，編碼細(xì)胞色素P450 2C9 （CYP2C9)和維生素K氧化還原酶C1(VKORC1

4、)某些位點的多態(tài)性可導(dǎo)致對華法林的需求量減少，還可能與副作用增加有關(guān)。（2）華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的病人需要高出平均520倍的劑量才能達(dá)到抗凝療效，可能與華法林和肝臟受體的親和力不同有關(guān)。（3）凝血因子的基因突變。2.環(huán)境因素：藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué)。因此，服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測INR。S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體的抗凝效率高5倍，因此干擾S-華法林異構(gòu)體代謝的因素更為重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-華法林異構(gòu)體代謝，均可明顯增強(qiáng)華法林對凝血酶原時間（PT）的作用。而西咪替丁和奧美拉唑抑制R-華

5、法林異構(gòu)體的清除，僅輕度增強(qiáng)華法林對PT的作用。胺碘酮是R和S兩種華法林異構(gòu)體代謝清除的強(qiáng)抑制劑，可以增強(qiáng)華法林的抗凝作用。增強(qiáng)肝臟對華法林清除的藥物有巴比妥、利福平、卡馬西平，可抑制其抗凝作用。長期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者的PT不產(chǎn)生影響。與華法林相互作用的常見藥物和食物見附表1。飲食中攝入的維生素是長期服用華法林患者的主要影響因素之一，應(yīng)建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素攝入，發(fā)生明顯變化時應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)測。服用(f yn)華法林的患者，應(yīng)避免與非甾體抗炎類藥物同時服用，包括環(huán)氧合酶2選擇性非甾體抗炎類藥物和某些抗生素。避免與抗血小板藥物同時服用，除非獲益大于出血危險，如

6、急性冠動脈綜合征(ACS)患者(hunzh)或近期置入支架的患者。可以影響華法林作用的疾病包括：長期腹瀉或嘔吐、乏氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能亢進(jìn)等；最重要的是肝功能異常，慢性腎功能不全時華法林的劑量需求(xqi)也會降低。四、用法用量 HYPERLINK /drug/147107.htm l 4 口服抗凝治療目標(biāo)INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）范圍：人造心臟瓣膜患者預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥：INR2.53.5，其他適應(yīng)癥：INR2.03.0成人常用量：口服第13天34mg(年老體弱及糖尿病患者半量即可)，3天后可給維持量一日2.55mg(可參考凝血時間調(diào)整劑量使INR值達(dá)23)。因本品起效緩慢，治療初3

7、天由于血漿抗凝蛋白細(xì)胞被抑制可以存在短暫高凝狀態(tài)，如須立即產(chǎn)生抗凝作用，可在開始同時應(yīng)用肝素，待本品充分發(fā)揮抗凝效果后再停用肝素。五、不良反應(yīng)（1）出血：抗凝治療可增加患者出血性并發(fā)癥風(fēng)險，華法林鈉治療普遍報告（1-10%）的不良反應(yīng)為出血并發(fā)癥。每年約有8%服用華法林鈉患者出現(xiàn)出血。因此在治療前以及治療過程中應(yīng)注意對患者出血風(fēng)險進(jìn)行評估，并確定相應(yīng)的治療方案。華法林導(dǎo)致出血事件的發(fā)生率因不同治療人群而不同。例如，在非瓣膜病房顫患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標(biāo)為INR 23時嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年1.43.4，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.40.8。出血可以表現(xiàn)為輕微出血和嚴(yán)重出血，輕微出血包括鼻出

8、血、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、月經(jīng)過多等；嚴(yán)重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)，腹膜后出血引致需住院或輸血。房顫中抗凝和危險因素（ATRIA） 注冊研究中，房顫患者服用華法林顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為0.58，未抗凝治療的患者為0.32。未經(jīng)治療高血壓尤其可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血。服用華法林患者的出血風(fēng)險與抗凝強(qiáng)度有關(guān)，還與患者是否為初始用藥還是長期抗凝以及是否監(jiān)測凝血有關(guān)。此外，與患者相關(guān)的最重要的出血危險因素為出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物。目前有多種評估方法應(yīng)用于臨床，其中HAS-BLED評分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者。評分為02分者屬于

9、出血低風(fēng)險患者，評分3分時提示患者出血風(fēng)險增高。值得注意的是，出血風(fēng)險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險往往也增高，這些患者接受抗凝治療的獲益可能更大。因此，只要患者具備抗凝治療適應(yīng)證仍應(yīng)進(jìn)行抗凝藥物治療，而不應(yīng)將出血危險因素視為抗凝治療禁忌證。對于此類患者應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險的可逆性因素，并需加強(qiáng)監(jiān)測。服用華法林的患者，應(yīng)該定期綜合評估血栓栓塞的風(fēng)險和出血風(fēng)險。（2）非出血不良反應(yīng)：除了出血外，華法林還有罕見的不良反應(yīng)：急性血栓形成，可表現(xiàn)為皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第38天出現(xiàn)，可能與蛋白c和蛋白S缺乏有關(guān)。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血管鈣化。六、 禁忌癥 HY

10、PERLINK /drug/147107.htm l 12 1.懷孕(孕期服用華法林可能導(dǎo)致胎兒骨質(zhì)異常)；2.出血傾向（威勒布蘭德病，血發(fā)病，血小板減少及血小板功能?。?.嚴(yán)重肝功能損害及肝硬化；4.未經(jīng)治療或不能控制的高血壓；5.近期顱內(nèi)出血或顱內(nèi)出血傾向，例如腦動脈瘤；6.有跌倒傾向；7.中樞神經(jīng)系統(tǒng)或眼部手術(shù)；8.胃腸道或泌尿道出血傾向，例如原有胃腸出血；9.憩室病或腫瘤；10.感染性心內(nèi)膜炎、心包炎或心包積液；11. 癡呆，精神病，酗酒及其他情況病人無法滿意地依從劑量指示及無法安全地進(jìn)行抗凝治療；12.對華法林或任何本品片內(nèi)輔料過敏者。七、注意事項1.當(dāng)治療老年人需特別注意。必需確

11、定病人(bngrn)依從性及病人是否有能力嚴(yán)格執(zhí)行劑量指示服用。在老年人，華法林鈉肝代謝率及凝血因子合成均有所下降，這容易導(dǎo)致華法林鈉的抗凝效果增強(qiáng)。老年患者合并(hbng)其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強(qiáng)INR監(jiān)測(jin c)。2.當(dāng)患者發(fā)生出血并發(fā)癥，但同時又需要抗凝治療來預(yù)防栓塞（如機(jī)械性心臟瓣膜或有心房顫動及其它危險因素的患者）時，長期治療非常困難。可以考慮以下兩種方法：（1）找出并治療出血的原因；（2）是否可以降低抗凝強(qiáng)度。如果能夠找到可逆性的出血原因，可采取多種方法來治療導(dǎo)致出血的病因（如積極的抗?jié)冎委煟?，或者在合適的患者改用抗血小板藥物。3.特別提醒臨床醫(yī)生注意對有房顫、心瓣膜

12、疾病或人工瓣膜置換術(shù)后、心肌梗塞、深靜脈血栓及肺栓塞等血栓栓塞性疾病病史，尤其有上述病史的老齡、育齡期婦女患者，一定要詳細(xì)詢問病史、既往史、用藥史、月經(jīng)史及有無出血或血栓癥狀，檢查INR值。4.華法林的抗凝作用能被維生素K1拮抗，所以在服藥期間慎用維生素K1，脂溶性維生素()，脂溶性維生素()，注射用脂溶性維生素（）/注射用水溶性維生素等含有維生素K的藥物和制劑。5.外科圍手術(shù)期的處理：臨床經(jīng)常會遇到長期服用華法林的患者需要進(jìn)行有創(chuàng)檢查或者外科手術(shù)。正在接受華法林治療的患者在外科手術(shù)前需暫時停藥，并應(yīng)用肝素進(jìn)行橋接。（1）血栓栓塞風(fēng)險較低的患者，可不采用橋接，停藥后術(shù)前INR可恢復(fù)到接近正常范

13、圍（INR1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（12mg）維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常。（6）術(shù)后，根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后1224小時重新開始肝素抗凝治療，出血風(fēng)險高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后4872小時再重新開始抗凝治療，并重新開始華法林治療。6.妊娠期間抗凝：華法林能通過胎盤并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個月華法林相對禁忌。而肝素不通過胎盤，是妊娠期較好的選擇。瓣膜病房顫的妊娠患者血栓栓塞風(fēng)險很高，可在最初3個月和后3個月分別給予肝素抗凝，中間3個月可給予華法林，此時INR應(yīng)該控制在2.02.5，以減少對胚胎的影響。華法林對哺乳嬰兒沒有抗凝作用。表1 INR異常升高或

14、出血時的處理INR異常升高或出血情況需采取的措施INR3.0但4.5（無出血并發(fā)癥）適當(dāng)降低華法林劑量（5%-20%）或停服1次，1-2日后復(fù)查INR。當(dāng)INR恢復(fù)到目標(biāo)值以內(nèi)后調(diào)整華法林劑量并重新開始治療?；蚣訌?qiáng)監(jiān)測INR是否能恢復(fù)到治療水平，同時尋找可能使INR升高的因素。INR4.5但10.0（無出血并發(fā)癥）停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K1（1.0-2.5mg），6-12小時后復(fù)查INR。INR3后重新以小劑量華法林開始治療INR10（無出血并發(fā)癥）停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K1(5mg)，6-12小時后復(fù)查INR。INR3后重新以小劑量華法林開始治療。若患者具有出血高危因素，可考慮輸注新

15、鮮血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子a嚴(yán)重出血（無論INR水平如何）停用華法林。肌內(nèi)注射維生素K1（5mg).輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子a，隨時監(jiān)測INR。病情穩(wěn)定后需要重新評估應(yīng)用華法林治療的必要性表2 藥品(yopn)、食品、膳食補充劑與華法林的相互作用影響程度抗感染藥心血管藥物非甾體消炎藥及免疫系統(tǒng)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物胃腸道藥物和食物中草藥成分其它藥物增 強(qiáng)高度可能環(huán)丙沙星、復(fù)方磺胺甲惡唑、紅霉素；氟康唑、口服異煙肼、甲硝唑、咪康唑凝膠、咪康唑陰道栓、伏立康唑胺碘酮、安妥明、地爾硫卓；非諾貝特、普羅帕酮、普奈洛爾、磺吡酮（先增強(qiáng)后抑制的雙相作用）保泰松、吡羅昔康酒精（

16、如合并肝臟疾病）、西酞普蘭、恩他卡朋、舍曲林甲腈咪胍、魚油、芒果、奧美拉唑博爾多、葫蘆巴、龜苓膏合成代謝類固醇、齊留通很可能阿莫西林/克拉維酸鉀、阿奇霉素、克拉霉素、伊曲康唑、左氧氟沙星、利多那韋、四環(huán)素阿司匹林、氟伐他汀、奎尼丁；羅匹尼羅、辛伐他汀對乙酰氨基酚、阿司匹林、塞來昔布；右丙氧吩、干擾素、曲馬多雙硫侖、氟伏沙明、水合氯醛；苯妥英（先增強(qiáng)后抑制的雙相作用）葡萄柚丹參、當(dāng)歸、寧夏枸杞左旋咪唑、氟尿嘧啶、吉西他濱/氟尿嘧啶、紫杉醇、他莫西芬、托特羅定可能阿莫西林、阿莫西林/氨甲環(huán)酸洗劑；氯霉素、加替沙星、咪康唑外用凝膠、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、沙奎那韋、特比萘芬中毒量胺碘酮；丙吡胺、吉非羅齊、美托拉宗塞來昔布、消炎痛、來氟米特、丙氧芬、羅非昔布、舒林酸、托美汀、外用水楊酸非氨酯奧利司他丹參/甲基水楊酸阿卡波糖、環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶；達(dá)托霉素、達(dá)那唑、異環(huán)磷酰胺、曲妥單抗不可能頭孢孟多、頭孢唑啉、磺胺異惡唑苯扎貝特、肝素左旋咪唑、甲基萘、丁美酮氟西汀與地西泮、喹硫平依托泊苷/卡鉑、左炔諾孕酮抑 制高度可能灰黃霉素、奈夫西林、利巴韋林、利福平消膽胺美沙拉嗪巴比妥類、卡馬西平含大量維生素K的食物/腸道營養(yǎng)劑、進(jìn)食大量鱷梨巰嘌呤很可能雙氯西林、利托那韋波生坦硫唑嘌呤氯氮卓豆奶、硫糖鋁人參制品螯合療法、流感疫苗、復(fù)合維生素補充劑