類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥北醫(yī)三院風(fēng)濕科

1、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥北醫(yī)三院風(fēng)濕科類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎-定義多發(fā)性滑膜炎系統(tǒng)性疾病（關(guān)節(jié)及器官損害）自身免疫病致殘性疾病2類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎概述 -流行病學(xué)累及所有人種發(fā)病與氣候和海拔無(wú)關(guān)發(fā)病與寒冷潮濕無(wú)關(guān)任何年齡均可發(fā)病,30-50歲高峰,男女之比1:3年發(fā)病率為22-60/10萬(wàn),國(guó)外患病率約1%(我國(guó)0.33%)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制 遺傳因素單卵雙生子同患機(jī)率27%雙卵雙生子同患機(jī)率13%不同種族RA患者的HLA-DR4檢出率增高近年發(fā)現(xiàn)20種以上基因與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病相關(guān)（近年研究熱點(diǎn)）類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制 感染因素(細(xì)菌)最相關(guān)的是奇異變形桿菌和結(jié)核桿菌,借助菌體蛋白與RA自身蛋白的交叉

2、免疫反應(yīng)而致病結(jié)核桿菌: 65KD熱休克蛋白的一段9個(gè)氨基酸片段與軟骨中的一種糖蛋白序列相同 奇異變形桿菌:菌體表面抗原與HLA-DR4及型膠原1鏈有相同序列類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機(jī)制 分子模擬學(xué)說(shuō) 蛋白質(zhì)來(lái)源 氨 基 酸 序 列 DR1*0401 DLLEQKRAAVDTYC EBVgp110 QNQEQKRAAQRAAG 大腸桿菌 LTDSQKRAAYDQYG 布魯菌 LKDPQKRAAYDRFG 新月柄桿菌 LSDSQKRAAYDRFG 乳酸乳球菌 LSDEQKRAAYCQYG 流感嗜血桿菌 LGVDQKRAAYDQYG類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理膝關(guān)節(jié)鏡下: 血管化的滑膜絨毛增生血管炎絨毛狀滑

3、膜增生臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)外全身癥狀 8關(guān)節(jié)表現(xiàn)：關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)炎紅 redness腫脹 swelling 熱 warmth疼痛/壓痛 pain/tenderness功能障礙 joint dysfunction9關(guān)節(jié)炎特征晨僵 morning stiffness小關(guān)節(jié)為主 small joint對(duì)稱(chēng)性 symmetric 多發(fā)性 polyarthritis 持續(xù)性 persistent 10關(guān)節(jié)分布 所有滑膜關(guān)節(jié) 幾乎無(wú)一幸免11關(guān)節(jié)分布特點(diǎn)近端指間關(guān)節(jié) 2年內(nèi)99%受累遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累5%常侵犯頸椎，尤其是寰樞椎關(guān)節(jié)聽(tīng)小骨關(guān)節(jié)受累-突聾環(huán)杓關(guān)節(jié)-聲嘶、異物感、吸氣性喘鳴 12關(guān)節(jié)表現(xiàn)13關(guān)節(jié)表現(xiàn)

4、14關(guān)節(jié)腫脹機(jī)制滑膜增生 synovial proliferation 滑膜積液 effusion 15特征性關(guān)節(jié)表現(xiàn)天鵝頸畸形 swan neck deformity紐扣花畸形 boutonniere deformity16特征性關(guān)節(jié)表現(xiàn)掌指關(guān)節(jié)半脫位 MCP subluxation尺側(cè)偏斜 ulnar deviation17關(guān)節(jié)表現(xiàn)-小結(jié)滑膜炎多發(fā)性對(duì)稱(chēng)性持續(xù)性致畸性18臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)外全身癥狀19關(guān)節(jié)外表現(xiàn) 難點(diǎn)類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié) rheumatoid nodule血管炎 vasculitis心臟 胸膜、肺腎眼神經(jīng)系統(tǒng)20關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié) rheumatoid nodule鷹嘴、坐骨、關(guān)節(jié)

5、伸側(cè)等容易摩擦部位無(wú)痛性、境界清楚 多發(fā)生于類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性者 反映病情活動(dòng)性 機(jī)制 小血管受損，免疫復(fù)合物沉積 21關(guān)節(jié)外表現(xiàn)血管炎 vasculitis皮膚紫癜、潰瘍、壞疽多發(fā)性單神經(jīng)炎中小動(dòng)脈血管炎 （免疫復(fù)合物沉積）22關(guān)節(jié)外表現(xiàn)肺胸膜炎 胸水中糖含量低間質(zhì)性肺炎 類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié) 密度均勻、境界清楚肺動(dòng)脈高壓彌漫性肺泡出血 23關(guān)節(jié)外表現(xiàn)心臟心包炎 10% 癥狀輕微 少縮窄或壓塞心內(nèi)膜炎 尸檢主動(dòng)脈瓣20%受累多見(jiàn)于類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性 者 24關(guān)節(jié)外表現(xiàn)腎腎淀粉樣變性 血清淀粉樣蛋白A沉積腎病綜合征 藥物相關(guān)性小管間質(zhì)損害 藥物相關(guān)性25關(guān)節(jié)外表現(xiàn)眼干燥性角膜炎 眼干、欲哭無(wú)淚 鞏膜炎 反映病情

6、活動(dòng) 鞏膜穿孔 血管炎(免疫復(fù)合物性)26關(guān)節(jié)外表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)腕管綜合癥 carpal tunnel syndrome多發(fā)性單神經(jīng)炎 multiplex mononeuritis 27關(guān)節(jié)外表現(xiàn)小結(jié)多系統(tǒng)、多器官均可受累多見(jiàn)于病程較長(zhǎng)者多見(jiàn)于自身抗體陽(yáng)性者多為免疫復(fù)合物沉積所致預(yù)后不佳28全身癥狀乏力肌肉酸痛發(fā)熱 中低度發(fā)熱體重下降29類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的化驗(yàn)檢查1、自身抗體 抗核周因子,抗MCV抗體，抗角蛋白抗體,抗CCP抗體,RA33抗體2、免疫球蛋白相關(guān)化驗(yàn) 血沉, IgG, IgA, IgM, 循環(huán)免疫復(fù)合物, 蛋白電泳3、常規(guī)檢查 血常規(guī),尿常規(guī),肝/腎功能 RA的特異性抗體名 稱(chēng)敏感性(%

7、)特異性(%)類(lèi)風(fēng)濕因子RA33/36抗體SA抗體（MCV）角蛋白抗體抗核周因子抗CCP抗體隱性類(lèi)風(fēng)濕因子抗P68抗體50-70 25-45373348-9260-70507089 78-9787-9570-909870-9092類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷 -與骨關(guān)節(jié)炎的鑒別類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎尺側(cè)偏移半脫位梭形腫脹紐孔花樣及天鵝頸樣畸型骨性關(guān)節(jié)炎方形手蛇形手Herberden結(jié)節(jié)Bouchard結(jié)節(jié)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷 -與骨關(guān)節(jié)炎的鑒別骨關(guān)節(jié)炎類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎鑒別診斷總結(jié)鑒別項(xiàng)目RA OA ASReAJRAPsAEntA發(fā)病年齡(歲)性別(男:女)起病方式關(guān)節(jié)受累 小關(guān)節(jié) 對(duì)稱(chēng)性 晨僵時(shí)間骶

8、髂關(guān)節(jié)炎 X線(xiàn) 對(duì)稱(chēng)性眼受累心臟受累皮膚/指甲病變感染與發(fā)病RFHLA-B27青中年1:3慢100%對(duì)稱(chēng)長(zhǎng)可有30%可見(jiàn)有關(guān)+中老年慢不定不定短403:1慢25%非對(duì)稱(chēng)有100%對(duì)稱(chēng)30%10%有關(guān)+409:1急90%非對(duì)稱(chēng)70%不對(duì)稱(chēng)30%10%常見(jiàn)有關(guān)+16不定90%不定可有50%不定20%少見(jiàn)不常見(jiàn)可能+青中年1:1不定95%非對(duì)稱(chēng)可有20%不對(duì)稱(chēng)偶爾少見(jiàn)100%無(wú)關(guān)+青中年1:1慢70%非對(duì)稱(chēng)1小時(shí)，持續(xù)至少6周 多關(guān)節(jié)炎，14個(gè)區(qū)域中至少3個(gè)區(qū)域的關(guān)節(jié)受累，持續(xù)至少6周 手關(guān)節(jié)炎，持續(xù)至少6周 對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)炎，持續(xù)至少6周 類(lèi)風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié) 類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性 X線(xiàn)提示關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞等改變病例

9、：女，45歲，手PIP、MCP和腕關(guān)節(jié)腫痛6周，RF+，晨僵40分鐘ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年ACR-87標(biāo)準(zhǔn)：特異性病例：女，25歲，雙手MCP和右腕關(guān)節(jié)腫痛3周，RF/CCP(+)，ESR50耗，晨僵20分鐘ACR-87標(biāo)準(zhǔn)：敏感性“RA”是最終的結(jié)果，其演變過(guò)程是可以阻斷的正常/無(wú)癥狀 臨床前期 可能的未分化關(guān)節(jié)炎 未分化關(guān)節(jié)炎 RARA 的疾病進(jìn)展臨床表現(xiàn)人數(shù)評(píng)估隊(duì)列評(píng)價(jià)指標(biāo)基于大規(guī)模人群？抗CCP治療人群臨床研究臨床研究生物制劑生物學(xué)標(biāo)記物CCP類(lèi)風(fēng)濕因子細(xì)胞因子遺傳因素臨床數(shù)據(jù)影像學(xué)MTX可以阻斷部分未分化關(guān)節(jié)炎的演為“RA” 識(shí)別具有持續(xù)性（慢性）或具有

10、侵蝕性的未分 化關(guān)節(jié)炎 早期開(kāi)始DMARDs治療，阻斷其演變?yōu)榈湫偷?“RA”建立新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的目的受累關(guān)節(jié)數(shù) (0-5) 1 中大關(guān)節(jié)0 2-10 中大關(guān)節(jié)1 1-3 小關(guān)節(jié)2 4-10 小關(guān)節(jié)3 10 至少一個(gè)為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測(cè) (0-3) RF或抗CCP均陰性0 RF或抗CCP至少一項(xiàng)低滴度陽(yáng)性2 RF或抗CCP至少一項(xiàng)高滴度陽(yáng)性3滑膜炎持續(xù)時(shí)間 (0-1) 2.41.6DAS 2.4DAS1.6BMD lossBMD stableBMD increaseIncrease in mBMD can occur, primarily in patients in continuous r

11、emission (DAS441.6), and therefore remission should be the treatment goalDirven L, et al. EULAR 10 FRI0162.EULAR Recommendations: Phase For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review Phase Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase Add a biological drug(especially

12、 a TNF-inhibitor)Start a secondSynthetic DMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTX orIntramuscular goldas monotherapyor eventually ascombination therapy(with or without addtion ofglucocorticoids as above) Achieve target*within 3-6 months NoFailure phase :go to phase YesContinuePrognostically unfavourable f

13、actors presentPrognostically unfavourablefactors absentsuch as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity;early joint damageAchieve target*within 3-6 months NoSmolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010“Treatment should be aimed at reaching target of remission or low dise

14、ase activity as soon as possible in every patient; treatment should be adjusted by frequent (every 1-3 months) and strict monitoring”EULAR Recommendations: Phase For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review Phase Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase Add a

15、biological drug(especially a TNF-inhibitor)Start a secondSynthetic DMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTX orIntramuscular goldas monotherapyor eventually ascombination therapy(with or without addtion ofglucocorticoids as above) Achieve target*within 3-6 months NoFailure phase :go to phase YesContinuePro

16、gnostically unfavourable factors presentPrognostically unfavourablefactors absentsuch as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity;early joint damageAchieve target*within 3-6 months NoSmolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010“If a patient is in persistent remission, on

17、e can consider tapering biological DMARDs, especially if this treatment is combined with asynthetic DMARD”“In cases of sustained long-term remission, cautious titration of synthetic DMARD dose could be considered”*p 10mg/d長(zhǎng)期使用應(yīng)避免小劑量（5mg/d）長(zhǎng)期維持有爭(zhēng)議：預(yù)防骨質(zhì)疏松、無(wú)高血壓、糖尿病等Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long

18、-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):768.Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthr

19、itis. Lancet 1997;350:30918.MTX+TNFa拮抗劑是治療RA的金標(biāo)準(zhǔn)（Golden Standard Therapy）近十年RCT臨床研究：Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.可以不用TNFa拮抗劑患者處于臨床緩解或低度活動(dòng)（治療或非治療）無(wú)預(yù)后不好的因素

20、血清陽(yáng)性：RF和抗CCP疾病明顯活動(dòng)（復(fù)合評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)定）已有骨侵蝕Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.RA治療有待解決的問(wèn)題激素聯(lián)合除MTX以外的DMARDs的療效？如GC+SSZ，GC+TNFB不同TNFB聯(lián)合MTX的療效區(qū)別？對(duì)TNFB療效不好者換用其它生物制劑時(shí)的療效區(qū)別？長(zhǎng)期

21、緩解者能否減停藥物？如何減停藥？Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.RA治療有待解決的問(wèn)題起始單藥MTX治療與聯(lián)合治療的區(qū)別？臨床緩解和低度活動(dòng)間臨床、功能、影像學(xué)區(qū)別有多大？有無(wú)預(yù)測(cè)DMARDs療效的因素或標(biāo)志？抗瘧藥聯(lián)合MTX或聯(lián)合MTX+SSZ的作用？Josef S Smole

22、n，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.1981年ACR就提出了RA治療的最終目標(biāo)：誘導(dǎo)RA完全緩解美國(guó)FDA指南中的定義緩解： ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且 在不用藥之下連續(xù)維持6個(gè)月完全緩解： ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且 在用藥之下維持6個(gè)月Pinals RS, et al. Arthritis R

23、heum. 1981;24:1308-15. 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)制訂的的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)（1981年）1無(wú)疲勞感無(wú)關(guān)節(jié)痛無(wú)關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動(dòng)痛無(wú)關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵15分鐘血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性1.20.6 and 1.20.62.4Good Response2.4 and 3.7Moderate Response3.7No ResponseDAS28 atEnd PointImprovement in DAS28 From Baseline1.20.6 and 1.20.63.2Good Response3.2 and 5.1Moderate Response5.1N

24、o Response1.Van Gestel AM.et al.Arthritis Rheum.1993,41:1845-1850. 2.Van der Heijde DMFM.et al.J Rheumetol.1993,20:579-581. 3.Van Gestel AM.et al.J Rheumetol.1999,26:705-711. 4. Van Gestel AM,et al Arthiritis Rheum,1996,39:34-40.常用RA疾病活動(dòng)度評(píng)分系統(tǒng)比較ACRDAS28SDAICDAIPAS/RAPID# Tender joints-# Swollen joint

25、s-MD global-ESR or CRP-Patient function-Patient pain -Patient global疾病活動(dòng)度的分度 指 標(biāo) 評(píng)分范圍低中高28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(Disease Activity Score in 28 joints)0-9.43.2 3.2 且 5.1 5.1簡(jiǎn)化的疾病活動(dòng)度指標(biāo)(Simplified Disease Activity Index)0.1-86.0 11 11 且26 26臨床疾病活動(dòng)度指標(biāo)(Clinical Disease Activity Index) 0-76 10 10 且 22 22RA疾病活動(dòng)度指標(biāo)(RA D

26、isease Activity Index) 0-10 4.9#患者活動(dòng)評(píng)分Patient Activity Scale,PAS或PASII0-10 5.3常規(guī)患者評(píng)估指標(biāo)數(shù)據(jù)(Routine Assessment Patient Index Data) 030 12 DAS評(píng)分系統(tǒng)的優(yōu)缺點(diǎn)DAS28 = 0.56*(TJC28) + 0.28*(SJC28) + 0.70*lnESR + 0.014*總體評(píng)價(jià)DAS評(píng)分系統(tǒng)(Disease Activity Score, DAS) 臨床緩解：DAS28 簡(jiǎn)化的疾病活動(dòng)性評(píng)分（SDAI)SDAI = SJC + TJC + PGA + EGA + CRP臨床緩解：臨床疾病活動(dòng)性評(píng)分（CDAI) CDA