圍術(shù)期肝缺血再灌注損傷(HIRI)概述

1、圍術(shù)期肝缺血再灌注損傷(HIRI)概述Section.1肝缺血再灌注損傷(HIRI)簡介肝缺血再灌注損傷(HIRI)：肝臟外科中常見的病理過程，多見于需肝斷流的肝臟外科手術(shù)(如肝葉切除、肝移植等）。HIRI可迅速引起急性炎癥應(yīng)答反應(yīng)，造成顯著的肝細(xì)胞損傷和肝臟功能障礙，甚至導(dǎo)致多器官功能衰竭和死亡。1.Papadopoulos D, et al.Arch Trauma Res.2013 Aug;2(2):63-70.2.王清卿等.臨床肝膽病雜志.2016;32(6):1225-1229.HIRI發(fā)現(xiàn)至今已超過40年，研究熱度持續(xù)升高Toledo-PereyraToledo-Pereyra等在1

2、975年首先認(rèn)識(shí)到缺血再灌注損傷是肝移植過程中一種重要病理損傷狀態(tài)，可發(fā)生移植肝淤血、進(jìn)行性血栓形成和/ 或器官壞死,導(dǎo)致移植失敗。冷建軍等.中華消化外科雜志.2005;4(2):142-148.Pubmed數(shù)據(jù)庫：肝缺血再灌注相關(guān)文獻(xiàn)*檢索關(guān)鍵詞為Hepatic ischemia reperfusion HIRI的發(fā)生機(jī)制肝缺血再灌注損傷EC/肝細(xì)胞活化細(xì)胞色素C蛋白酶線粒體損傷UPR/ER應(yīng)激凋亡壞死ROS，蛋白酶程序性凋亡細(xì)胞損傷ROS：活性氧Kupffer細(xì)胞EC：內(nèi)皮細(xì)胞KC/EC膨脹細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡血管收縮血流肝竇狹窄失衡CD4+細(xì)胞補(bǔ)充、活化KC激活補(bǔ)體激活C5a嗜中性粒細(xì)胞活化、累

3、積Mendes-Braz M,et al.J Biomed Biotechnol.2012;2012:298657. HIRI的關(guān)鍵性事件過度炎癥反應(yīng)氧化磷酸化減少導(dǎo)致ATP耗竭Na+、Ca2+、H+失衡，線粒體失電位活性氧(ROS)生成NFkB因子上調(diào)、TNF-a-IL-1釋放Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子與趨化因子CD4+ T輔助細(xì)胞活化中性粒細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞凋亡肝缺血再灌注損傷Papadopoulos D,et al.Arch Trauma Res.2013 Aug;2(2):63-70. 多項(xiàng)專家共識(shí)一致推薦：減輕/緩解肝切除所致的缺血再灌注損傷肝切除術(shù)圍術(shù)期過度炎癥反應(yīng)調(diào)控的多學(xué)科專

4、家共識(shí)(2014)肝切除所致缺血再灌注損傷，可產(chǎn)生嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)出全身炎性反應(yīng)綜合征。如不及時(shí)糾正，將引發(fā)全身多器官功能障礙(MODS)。肝切除術(shù)圍術(shù)期管理專家共識(shí)(2017)應(yīng)采用合理的手術(shù)作業(yè)方式與藥物治療，以減輕/改善缺血再灌注損傷，達(dá)到減輕肝臟和全身炎癥反應(yīng)的目標(biāo)。腹腔鏡肝切除術(shù)加速康復(fù)外科專家共識(shí)(2017)肝臟手術(shù)中的手術(shù)創(chuàng)傷、失血、低體溫、缺血再灌注損傷等引起的應(yīng)激反應(yīng)，是造成術(shù)后并發(fā)癥的重要原因之一。推薦藥物治療減輕應(yīng)激反應(yīng)與肝臟缺血再灌注損傷。肝缺血再灌注損傷的主要干預(yù)措施*非藥物性干預(yù)措施間斷性肝蒂阻斷低溫灌注缺血預(yù)處理缺血后處理藥物性干預(yù)措施鈣通道阻滯劑（如維拉帕米）

5、氧自由基清除劑（如褪黑素）蛋白酶抑制劑（如烏司他丁）抗炎癥反應(yīng)藥（如糖皮質(zhì)激素）保護(hù)生物膜藥（如NO）中草藥（如丹參、川芎等）1.Papadopoulos D, et al. Arch Trauma Res.2013 Aug;2(2):63-70.2.劉國巖等.國際外科學(xué)雜志.2013;40(1):50-53.3.王清卿等.臨床肝膽病雜志.2016;32(6):1225-1229.*目前在臨床上廣泛應(yīng)用的干預(yù)措施非藥物性干預(yù)措施的研究匯總干預(yù)措施研究者對象缺血時(shí)間作用缺血預(yù)處理Hong F(2012)大鼠60min保護(hù)肝細(xì)胞/肝竇內(nèi)皮細(xì)胞肝損傷 白三烯Shimoda M(2008)豬120mi

6、n肝損傷Heizmann O (2008)人30-40min肝損傷 術(shù)后并發(fā)癥缺血后處理Zhao ZQ(2003)狗60min保護(hù)內(nèi)皮功能肝損傷間斷性肝蒂阻斷Jang JH(2008)小鼠15-30min肝損傷 凋亡 壞死遠(yuǎn)隔預(yù)處理Wang F(2008)小鼠60min肝損傷機(jī)械低溫灌注Fondevila C(2011)豬4h肝損傷 炎癥存活率門腔靜脈分流術(shù)Hessheimer AJ(2011)豬5h保護(hù)肝細(xì)胞/肝竇內(nèi)皮細(xì)胞肝損傷 1.Peralta C,et al.J Hepatol.2013 Nov;59(5):1094-106.2.Zhao ZQ,et al.Am J Physiol H

7、eart Circ Physiol.2003 Aug;285(2):H579-88. 藥物性干預(yù)措施的文獻(xiàn)匯總干預(yù)措施研究者作用腺苷蛋氨酸(SAMe)Lu SC(2000)SAMe作為甲基供體(參與轉(zhuǎn)甲基作用)和生理性巰基化合物的前體(參與轉(zhuǎn)巰基作用)以及多胺合成前物，參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)Mato JM(2007)SAMe對肝細(xì)胞有多重的保護(hù)作用，包括抗氧自由基，抗細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，穩(wěn)定細(xì)胞膜的流動(dòng)性，保護(hù)細(xì)胞骨架，增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶活性等Jeon BR(2001)SAMe能夠預(yù)防線粒體的損傷，從而防止線粒體氧化應(yīng)激和改善缺血引起的肝能量代謝的障礙Xu C(2005)SAMe對腺苷

8、的轉(zhuǎn)載，可改善熱缺血供肝微循環(huán)，減輕HIRI谷胱甘肽(GSH)Mari M(2009)GSH在抗氧化、對抗脂質(zhì)過氧化物、營養(yǎng)代謝、調(diào)節(jié)細(xì)胞的活動(dòng)中起著重要的角色，從而減輕細(xì)胞凋亡，保護(hù)HIRI丹參Liang R(2009)活血化瘀作用的中草藥，可以清除氧自由基，抑制中性粒細(xì)胞聚集，減輕鈣超載，促進(jìn)細(xì)胞再生修復(fù)銀杏葉提取物Baliutyte G(2010)川芎Qi H(2010)劉國巖, 等. 國際外科學(xué)雜志. 2013;40(1):50-53具有未來前景的干預(yù)措施基因治療基因治療研究者對象缺血時(shí)間作用脂聯(lián)素Massip-Salcedo M(2008)大鼠1h肝損傷氧化應(yīng)激脂肪源性干細(xì)胞Saito Y(2013)小鼠15min保護(hù)肝細(xì)胞肝損傷VEGF脂肪組織衍生的間質(zhì)干細(xì)胞Sun CK(2012)大鼠60min保護(hù)肝細(xì)胞FGL2Selzner N(2012)小鼠60min肝損傷 凋亡氧化應(yīng)激NF-kB誘捕寡核苷酸Watanabe G(2012)大鼠60min保護(hù)肝細(xì)胞/肝竇內(nèi)皮細(xì)胞肝