多基因遺傳病現(xiàn)代遺傳學(xué)和疾病

1、關(guān)于多基因遺傳病現(xiàn)代遺傳學(xué)與疾病第一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 一些遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一個(gè)主基因，而是多對基因。每對基因彼此之間沒有顯性與隱性之分，而是共顯性。這些基因?qū)z傳性狀形成的作用是微小的，所以也稱為微效基因 (minor gene)。但是，多對基因累加起來，就可以形成一個(gè)明顯的表型效應(yīng)，即累積效應(yīng)。上述遺傳性狀的形成，除受微效基因的影響外，也受環(huán)境因素的作用。這種性狀的遺傳方式稱為多基因遺傳 。由這種遺傳方式傳遞的疾病稱為多基因遺傳病。 近幾年的研究表明，在多基因病的遺傳基礎(chǔ)中， 除微效基因外，還有一些主基因的參與，而且與環(huán)境因素相互作用，所以這類疾病又稱

2、為復(fù)雜疾病。 第二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 第一節(jié) 多基因遺傳的特點(diǎn) 質(zhì)量性狀(qualitative trait)： 單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個(gè)體分為23群，23群個(gè)體間差異顯著。120 cm 165 cm aa AA或Aa垂體性侏儒和正常人的身高第三張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月05% 4550% 100% aa Aa AAPKU患者、攜帶者和正常人PAH的活性第四張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 數(shù)量性狀(quantitative trait)： 多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是連續(xù)

3、的，不同個(gè)體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒有質(zhì)的不同。130 140 150 160 170 180 190 200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)第五張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月數(shù) 量 性 狀第六張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月數(shù) 量 性 狀親代 極高個(gè)體 極矮個(gè)體 AABB AABB子1代 中等身高 AABB子2代ABABABABABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABB第七張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月AABBAABBAABBAABB

4、AABBAABBAABBAABBAABB數(shù) 量 性 狀第八張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月親代 極高個(gè)體 極矮個(gè)體 AABBCC AABBCC子1代 中等身高 AABBCC子2代總計(jì) 0 1 2 3 4 5 6 1 6 15 20 15 6 1第九張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第十張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月多基因遺傳的特點(diǎn)兩個(gè)純種的個(gè)體雜交后，子1代都是中間類型。但也有一定范圍的變異，這是環(huán)境因素影響的結(jié)果。兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體雜交后，子2代大部分也是中間類型，但是，子2代的變異范圍要比子1代更為廣泛, 有時(shí)，會出現(xiàn)一些接近極端變異的個(gè)體。除去環(huán)境因素

5、的影響外，基因的分離和自由組合對變異的產(chǎn)生，也有一定效應(yīng)。在一個(gè)隨機(jī)雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是，大多數(shù)個(gè)體接近中間類型，極端變異的個(gè)體很少。在這些變異的產(chǎn)生上，多基因的遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素都起作用。 第十一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 第二節(jié) 多基因遺傳病 一些常見的畸形或疾病，它們的發(fā)病率大多超過0.1%，這些病的發(fā)病有一定的遺傳基礎(chǔ)，常表現(xiàn)有家族傾向。但是，并不象單基因遺傳病那樣，同胞的發(fā)病率較高(1/2或1/4等)。而是遠(yuǎn)比這個(gè)發(fā)病率低，大約只有l(wèi)10%。過去臨床醫(yī)生常常說這些病的發(fā)病有遺傳因素或某種素質(zhì)。近年來的研究工作表明，這些病就是多基因遺傳病。由于除遺傳因素外

6、，環(huán)境因素在這類疾病中往往起著重要作用，故又稱多因子遺傳病。人類的高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈病、精神分裂癥、哮喘以及某些先天畸形(唇裂、腭裂、脊柱裂)等均屬于多基因遺傳病。多基因病目前巳知的雖僅有100余種，但是，每一種病的發(fā)病率卻很高，例如原發(fā)性高血壓的發(fā)病率為48%，哮喘的發(fā)病率為4%，冠心病的發(fā)病率為2.5%。所以總的估計(jì)1520%的人受多基因病所累。第十二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)（1）包括一些常見病和常見的先天畸形，發(fā)病率大多超過1/1000。（2）發(fā)病有家族傾向?；颊哂H屬發(fā)病率高于群體發(fā)病率，即同胞中的患病率遠(yuǎn)比1/2或1/4低，大約只有110。

7、（3）發(fā)病率有種族(或民族)差異如日本脊柱裂的發(fā)病率是0.003 ，美國則是0.002。日本唇裂腭裂是 0.0017，美國則是0.001。 （4）近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如AR顯著。（5）患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。（6）隨著親屬級別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。第十三張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 由兩對以上（或多對）基因控制的遺傳病叫多基因遺傳病。每個(gè)基因的作用很微小，所以，當(dāng)致病基因很少時(shí)，不會發(fā)病，當(dāng)致病基因累積到一定數(shù)量時(shí)，就會發(fā)病。多基因遺傳病不僅受基因的控制，環(huán)境因素也起一定作用。 一、易患性與發(fā)病閾值二、遺傳率 三、多基因病例四、 多基因遺傳病

8、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì) 第十四張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月一、易患性與發(fā)病閾值1、易患性易感性：在多基因遺傳病中，若干作用微小但有累積效應(yīng)的致病基因構(gòu)成了個(gè)體具有患某種病的遺傳因素。這種由遺傳因素決定患病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易感性。由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用決定一個(gè)個(gè)體是否易患某種遺傳病的可能性則稱為易患性(liability)。2、發(fā)病閾值(threshold) ：當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性高達(dá)一定水平，即達(dá)到一個(gè)限度時(shí)，即將患病。這個(gè)限度值就叫發(fā)病閾值。 閾值代表在一定環(huán)境條件下，發(fā)病所必需的、最低的易患性基因數(shù)量。 第十五張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月閾值(threshold) 低 高

9、易患性605040302010變異數(shù)平均值第十六張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月易患性估計(jì)一種多基因遺傳病閾值與平均值相距越近，其群體易患性平均值越高，閾值越低，而群體發(fā)病率也越高。反之，兩者相距越遠(yuǎn)，群體易患性平均值越低，群體發(fā)病率越低。第十七張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月二、遺傳率(h2) 多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)。一般用百分率(%)來表示。 遺傳率高：表明遺傳基礎(chǔ)在決定易患性變異和發(fā)病上起重要作用，環(huán)境因素的作用較小. 遺傳率低：表明在決定易患性變異和發(fā)病上，環(huán)境因素起重

10、要作用，遺傳基礎(chǔ)的作用較小.第十八張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月h2 CMZ CDZ100 CDZ根據(jù)遺傳率越高的疾病，MZ的發(fā)病一致率與DZ的發(fā)病一致率相差越大。發(fā)病一致率(concordance)：指雙生子中一個(gè)患某種病，另一個(gè)也患同樣疾病的概念。第十九張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 例如對精神分裂癥的調(diào)查表明，在25對一卵雙生子中，共同患病的有20對，在20對二卵雙生子中，共同患病的有2對。依此來計(jì)算 一卵雙生子的患病一致率為80%，二卵雙生子的患病一致率為10%。代入下列公式h2 CMZ CDZ100 CDZ 100 10801078%第二十張，PPT共四十五頁

11、，創(chuàng)作于2022年6月 多基因病中，遺傳率高的可高達(dá)70%80%，低的僅為30%40%。 人類某些性狀的遺傳率分別為：語言能力68%，計(jì)算能力12%，拼音能力53%比奈智商68%。第二十一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月常見多基因遺傳病的患病率和遺傳率(%)病名 群體發(fā)病率 患者一級親屬發(fā)病率 遺傳率唇裂 腭裂 0.17 4 76哮喘 4.0 12 80精神分裂癥 0.51.0 1015 80冠心病 2.5 7 65糖尿?。ㄇ嗌倌晷停?0.2 25 75(成年型） 23 35脊柱裂 0.3 4 60無腦兒 0.5 4 60先天性幽門狹窄 0.3 男性先證者2 75女性先證者10第二十

12、二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月三、多基因病例1.唇裂2.精神分裂癥3.神經(jīng)管缺陷第二十三張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月唇裂單側(cè)或雙側(cè)發(fā)病。可分完全性或不完全性。完全性的唇裂常伴有腭裂。從遺傳角度來看，唇裂伴有腭裂者與單純腭裂是不同的兩種疾病。第二十四張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十五張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十六張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月精神分裂癥主證：分裂樣性格，思維散漫和妄想，伴有情感障礙和知覺障礙。其它：好發(fā)于青少年，病情遷延，進(jìn)展緩慢，少有自發(fā)性緩解者。遺傳方

13、式未定論，已報(bào)道有AD、AR、多基因遺傳。我國人群發(fā)病率為4.751000基因定位于：5q11.2-q13.3第二十八張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十九張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)管缺陷因胚胎發(fā)育早期,神經(jīng)管閉合缺陷而產(chǎn)生。由于神經(jīng)管的關(guān)閉過程自頸下段開始，分別向頭、尾兩端同時(shí)進(jìn)行，因此關(guān)閉較晚的部位如枕部及腰骶部發(fā)生畸形的機(jī)會較多。神經(jīng)管缺陷包括：（1）顱骨裂產(chǎn)生的腦膜的膨出，無腦畸形，露腦畸形等。（2）脊柱裂產(chǎn)生的脊膜膨出，脊髓脊膜膨出，隱性脊柱裂等。第三十一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月脊柱裂第

14、三十二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十三張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十四張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十五張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月無腦兒第三十六張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十七張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月1、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系相當(dāng)多的多基因病的群體發(fā)病率為0.1%1%，遺傳率為7080。這時(shí)可用Edward公式估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，即f P ，f為患者一級親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。四、多基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)第三十八張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 多基因遺傳病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與該病

15、遺傳率和一般群體的發(fā)病率的高低有密切關(guān)系。當(dāng)某種病的一般群體發(fā)病率為0.1%1%，遺傳率為7080%時(shí)，可應(yīng)用Edward公式: f = p 求出患者一級親屬的發(fā)病率。f代表患者一級親屬發(fā)病率，p代表一般群體發(fā)病率。例如，唇裂在我國人群中的發(fā)病率為1.7/1000，遺傳率為76%，患者一級親屬的復(fù)發(fā)率為4%，近于 1.7/1000 (4.1%)。如果其遺傳率為100%，患者一級親屬的復(fù)發(fā)率將近于9%，如果其遺傳率為50%，則患者一級親屬的復(fù)發(fā)率將低于2%。第三十九張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月3、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與患病人數(shù)的關(guān)系即家庭中有兩個(gè)患者比有一個(gè)患者的患病危險(xiǎn)率高。例如，唇腭裂群體

16、患病率為0.17，遺傳率是76，人群中一對表型正常的人婚配，他們第一胎罹患唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)是群體患病率即0.17。如已生有一個(gè)此病患兒，第二胎再生唇腭裂患兒的風(fēng)險(xiǎn)上升到約4。如已生有二胎此病的患兒，第三胎再生的風(fēng)險(xiǎn)就上升到約10。表明患兒的雙親產(chǎn)生此種畸形的基因數(shù)較多，然而在單基因遺傳病中，因父母親的基因型已定，不論已生出幾個(gè)患兒，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率都是1/2或1/4。2、多基因病有家族聚集傾向患者親屬發(fā)病率高于群體發(fā)病率，即同胞中的患病率遠(yuǎn)比1/2或1/4低，大約只有110。第四十張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系病情嚴(yán)重的患者，其親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。以唇裂為例，如果患者僅為一側(cè)唇裂，則其一級親屬復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.46%，如果患者是一側(cè)唇裂并發(fā)腭裂，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4.21%；如果患者是雙側(cè)唇裂并發(fā)腭裂，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)5.74%。患兒的病情越嚴(yán)重，表明雙親帶有更多的致病基因。 第四十一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月5、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)病率的性別差異發(fā)病率低的性別患者的親屬復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。這是因?yàn)樵谶@種情況下，不同性別的閾值高低不同，發(fā)病率低的性別閾值較高，如果一旦發(fā)病，他 (她)的易