黏膜給藥制劑-精品醫(yī)學(xué)課件

1、 黏膜遞藥系統(tǒng) 口腔 鼻腔 肺部 直腸 眼部第一節(jié) 肺黏膜遞藥一、肺部的生理結(jié)構(gòu)呼吸器官： 鼻、咽、喉、氣管、支氣管、細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊 傳導(dǎo)性氣道：16級(jí)分叉，由氣管,支氣管,細(xì)支氣管和終末細(xì)支氣管組成.輸送氣體，調(diào)節(jié)氣體濕度和溫度。 呼吸性氣道：從第17級(jí)呼吸性細(xì)支氣管開始，包 括呼吸性細(xì)支氣管，肺泡管，肺泡囊。交換氣體. 肺泡：表面積大、細(xì)血管豐富、轉(zhuǎn)運(yùn)距離小, 吸 收迅速，避免肝臟首過效應(yīng) 藥物吸收主要部 位。一、肺部的生理結(jié)構(gòu) 肺部吸收面積大 吸收快，可避免肝臟首關(guān)效應(yīng) 化學(xué)降解和酶降解反應(yīng)較低，藥物破壞程度小藥物可直達(dá)靶部位，可降低給藥劑量和毒副作

2、用。二、藥物的肺部吸收的特點(diǎn)與機(jī)制(一) 肺部的吸收特點(diǎn)跨氣血屏障(二) 肺部的吸收機(jī)制肺部活性物質(zhì)發(fā)生作用 穿過襯液層肺上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)主要障礙 肺間質(zhì)或 毛細(xì)和管 脂溶性藥物 粒徑的影響三、影響藥物肺部沉積的因素慣性碰撞：Da5um 沉積口咽部和大的傳到性氣道重力沉降：15um 沉降在呼吸道細(xì)支氣管和肺泡布朗運(yùn)動(dòng)0.5um 隨處擴(kuò)散 呼出0.55um 患者自身因素的影響 生理因素：呼吸道直徑、纖毛的運(yùn)動(dòng)、黏膜 表面的黏液層、酶等 藥物因素： 相對(duì)分子量（1001000D）、脂溶性 /水溶性、藥物的溶解度與溶出速度、 吸濕性制劑因素：氣霧劑處方組成、吸入裝置構(gòu)造、使 用方法、氣霧粒子噴出的初速度

3、等四、影響藥物肺部吸收的因素五、氣霧劑局部治療藥云南白藥氣霧劑止痛沙丁醇胺氣霧劑支氣管哮喘 胰島素氣霧劑疫苗和其他生物制品是指藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共 同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中制成的 制劑。使用時(shí)借拋射劑的壓力將內(nèi)容物定量或非定量地 噴出。藥物噴出時(shí)多為細(xì)霧狀氣溶膠，其粒子直徑小于50um；也可使藥物噴出時(shí)呈煙霧狀、泡沫狀或 細(xì)流。 氣霧劑（一）氣霧劑的分類 1、按分散系統(tǒng)分類 混懸型氣霧劑乳劑型溶液型藥物微粉+拋射劑藥物+拋射劑藥物+拋射劑+乳化劑2、按相的組成分類二相氣霧劑：（溶液型） 容器內(nèi)存在著氣體和液體 兩相。三相氣霧劑： （混懸型或乳劑型） 容器內(nèi)存在著氣

4、-液-固 或氣-液-液三相。3、按醫(yī)療用途分類呼吸道吸入用氣霧劑皮膚和粘膜用氣霧劑空間消毒和殺蟲用氣霧劑4、按用藥途徑分類吸入氣霧劑非吸入氣霧劑 拋射劑 藥物與附加劑 耐壓容器 閥門系統(tǒng)（二）氣霧劑的組成1、拋射劑的要求：在常溫下的蒸氣壓應(yīng)大于大氣壓應(yīng)無毒、無致敏反應(yīng)和刺激性惰性、不與藥物等發(fā)生反應(yīng)不易燃燒、不易爆炸無色、無臭、無味，價(jià)廉易得1、拋射劑是噴射藥物的動(dòng)力，有時(shí)兼作藥物溶劑或稀釋劑。2、拋射劑的種類 拋射劑可分為氟氯烷烴類、碳?xì)浠衔锛皦嚎s氣體三類。(1)氟氯烷烴類：亦稱氟里昂(freon)。氟里昂在大氣層受紫外線照射可分解出高活性的 元素氯，并與臭氧反應(yīng)而破壞臭氧層。已禁止使用。

5、氟利昂代替品氫氟烷烴。(2)碳?xì)浠衔?主要品種有丙烷、正丁烷和異丁烷，局部用氣霧劑。穩(wěn)定，沸點(diǎn)低，但易燃、易爆。(3)壓縮氣體類主要品種有二氧化碳、氮?dú)夂鸵谎趸?，在氣霧劑中基本不用，常用于噴霧劑。(4)混合拋射劑2、藥物與附加劑 藥物：有液體、半固體或固體粉末 附加劑：根據(jù)氣霧劑的類型選用適宜的附加劑 脂溶性： 直接溶解二相型氣霧劑：溶液型 水溶性 ： 加潛溶劑 三相型氣霧劑混懸型：可加潤(rùn)濕劑乳劑型：應(yīng)加乳化劑3、耐壓容器玻璃容器金屬容器 塑料容器 4、閥門系統(tǒng) 一般閥門系統(tǒng) 定量閥門系統(tǒng) 泡沫閥門系統(tǒng)氣霧劑閥門容器閥門系統(tǒng)的處理與裝配 藥物的配制與分裝充填拋射劑（三）氣霧劑的制備藥物的

6、配制、分類 按處方組成及要求的氣霧劑的類型進(jìn)行配制: 溶液型氣霧劑應(yīng)制成澄清藥液（助溶劑，潛溶劑） 混懸型氣霧劑應(yīng)將藥物微粉化并保持干燥狀態(tài) （含水量0.03%） 乳劑型氣霧劑應(yīng)制成穩(wěn)定的乳劑壓灌法 先將配好的藥液(一般為藥物的乙醇溶液或水溶液)在室溫下灌入容器內(nèi),再將閥門裝上并軋緊,然后通過壓裝機(jī)壓入定量的拋射劑(最好先將容器內(nèi)空氣抽去)。 拋射劑的填充優(yōu)點(diǎn)： 設(shè)備簡(jiǎn)單，不需要低溫操作，拋射劑損耗少缺點(diǎn)： 生產(chǎn)速度慢，需要一定壓力且灌裝過程中壓力變化較大。冷灌法 藥液冷卻至-20左右拋射劑冷卻至沸點(diǎn)下至少5灌裝速度快，對(duì)閥門無影響，壓力穩(wěn)定但需要制冷設(shè)備和低溫操作，拋射劑損耗多。氣霧劑灌裝機(jī)

7、（四）氣霧劑的裝置 安全、漏氣 每瓶總撳次與 每撳主藥含量 霧滴（粒）分布 噴射速率和總量微生物限度檢查無菌 （燒傷/創(chuàng)傷/潰瘍）（五）氣霧劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)定量氣霧劑正確使用方法 六、 噴霧劑定義：是指藥溶液、乳狀液或混懸液充填于特制 的裝置中，使用時(shí)借助手動(dòng)泵的壓力、高壓氣體、超聲震動(dòng)或其他方法將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)噴出 的制劑。分類：使用方法 ： 單劑量和多劑量 霧化原理 : 噴射和超聲 用途: 吸入和外用 定量與否: 定量和非定量 分散系統(tǒng) : 溶液型、乳液型和混懸型霧滴較大，多用于舌下、鼻黏膜和皮膚給藥。（一）概述普通噴霧裝置智能型噴霧裝置超聲霧化器Respimat噴霧器 Halolite（

8、二）噴霧裝置超聲Respimat普通定義：一種或一種以上的藥物粉末，裝填于特殊 的給藥裝置，以干粉形式將藥物噴霧于給藥部位，發(fā)揮全身或局部作用的給藥系統(tǒng)。分類：吸入粉霧劑、非吸入粉霧劑和外用氣霧劑。七、 粉霧劑（一）概述藥物：藥物微粉化是關(guān)鍵。附加劑：乳糖，木糖醇等。（二）吸入粉霧劑的組成與裝置 粒徑大小 外觀形態(tài) 荷電性 吸濕性粉末的吸入效果取決于： 粉霧劑的霧化過程吸入時(shí)粉末分離、分散乳糖PLGA 凍結(jié)乾燥粉末制粒法吸入用崩壊分散吸入肺內(nèi)沈著NP再構(gòu)築PLGA NP載體法藥物膠囊 彈簧桿 扇葉推進(jìn)器口吸器 不銹鋼彈簧節(jié)膠囊型粉末霧化器 泡囊型和貯庫(kù)型給藥裝置DiskhalerTurbuha

9、ler 第二節(jié) 直腸黏膜給藥直腸黏膜由上皮、黏膜固有層 和黏膜肌層組成。上皮有大量淋巴結(jié)；固有層有 小血管；肌層有大血管但吸收面積小，液體少，不是 吸收主要部位。一、直腸的生理結(jié)構(gòu)和藥物吸收途徑 上直腸靜脈 肝門靜脈 體循環(huán) 直腸中、下靜脈 下腔靜脈 體循環(huán) 插入肛門的距離會(huì)影響藥物的生物利用度 距肛門口約2cm處較好 直腸粘膜的血液循環(huán)栓劑的吸收（一）生理因素糞便對(duì)藥物擴(kuò)散的影響控制栓劑塞入的深度pH值為7.3，無緩沖能力腸液分泌少，但在腹瀉等病理?xiàng)l件下液體量發(fā)生變化（二）藥物理化性質(zhì) 藥物的脂溶性與解離度：pKa4.3或8.5 藥物的溶解度與粒度：（三）基質(zhì)和附加劑理化性質(zhì) 基質(zhì)的影響：藥

10、物性質(zhì)與基質(zhì)性質(zhì)相反 吸收促進(jìn)劑的使用二、影響直腸黏膜吸收的因素三、 栓劑定義栓劑（suppository）：系指藥物與適宜基質(zhì)制成具有一定形狀供人體腔道給藥的固體狀外用制劑。在常溫下為固體，塞入人體腔道后，在體溫下能迅速軟化、熔融或溶解于分泌液。釋放藥物而產(chǎn)生局部或全身作用。 （一） 概述分類：1、按腔道分： 肛門栓：圓椎、圓柱、魚雷形 陰道栓：球形、卵形、扁鴨嘴形 尿道栓：筆形，一端削尖 鼻用栓和耳用栓等2、按劑型分：普通栓、中空栓、雙層栓等栓 劑 形 狀栓 劑 實(shí)物圖栓劑給藥的特點(diǎn) 藥物不受胃腸pH或酶的破壞而失去活性； 對(duì)胃粘膜有刺激性的藥物可用直腸給藥，可免受刺激 藥物直腸吸收，不象

11、口服藥物受肝臟首過作用破壞 直腸吸收比口服干擾因素少 對(duì)不能或者不愿吞服片、丸及膠囊的病人，尤其是嬰 兒和兒童可用此法給藥； 對(duì)伴有嘔吐的患者的治療為一有效途徑。 缺點(diǎn)：使用不如口服方便； 栓劑生產(chǎn)成本比片劑、膠囊劑高； 生產(chǎn)效率低。 擴(kuò)散釋放吸收藥物從基質(zhì)中釋放出來通過血管、淋巴管進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身作用或局部作用栓劑作用的特點(diǎn)藥物擴(kuò)散、溶解入直腸分泌液硬度適宜，體溫下能熔化、溶解或軟化無毒、無刺激性，性質(zhì)穩(wěn)定具有潤(rùn)濕和乳化的性質(zhì)，水值較高不因晶型轉(zhuǎn)化而影響栓劑成型基質(zhì)熔點(diǎn)和凝固點(diǎn)不要間距太大冷卻時(shí)能充分收縮，易脫模釋藥速度符合治療要求：釋藥慢/局部作用 釋藥快/全身作用要求： （二） 栓劑的

12、基質(zhì) 油脂性基質(zhì) 水溶性基質(zhì) 基質(zhì)類型1、油脂性基質(zhì)(1)可可豆脂(cocoa butter) 可可樹的種仁,經(jīng)烘烤,壓榨而得的固體脂肪，白色或淡黃色、脆性蠟狀固體。有、 四種晶型，其中以型最穩(wěn)定，熔點(diǎn)為34。為避免生成不穩(wěn)定型，通常應(yīng)緩緩加熱升溫，溫度不超過34，待熔化至23時(shí)，停止加熱，讓余熱使其完全熔化，這樣可減少轉(zhuǎn)型 的可能性。為可可豆脂的較理想代用品。性質(zhì)穩(wěn)定，成形性良好，熔點(diǎn)適宜，不易酸敗。目國(guó)內(nèi)投產(chǎn)的產(chǎn)品：半合成椰油酯、半合成山蒼子油酯、半合成棕櫚油酯等。(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯 2、水溶性基質(zhì)甘油、明膠、水一定比例混合，蒸去大部分水分，放冷凝固制得。有較好的彈性，不易折

13、斷，且在體溫下不融化，但能軟化并緩慢溶于分泌液中，釋藥緩慢持久。本品多用于陰道栓劑基質(zhì)。凡與蛋白質(zhì)能產(chǎn)生配伍變化的藥物，均不能用甘油明膠作基質(zhì)。(1)甘油明膠易溶于水，但體溫下不熔化，能緩緩溶于體液中而釋放藥物，為難溶性藥物的常用基質(zhì)。本品吸濕性較強(qiáng)，對(duì)粘膜有一定的刺激性，加入約20%的水，則可減輕刺激性。 PEG基質(zhì)不宜與銀鹽、鞣酸、奎寧、水楊酸、乙酰水楊酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺類配伍。(2)聚乙二醇(PEG) (3)泊洛沙姆(4)聚氧乙烯硬脂酸酯類 泊洛沙姆能促進(jìn)藥物吸收并起到緩釋 與延效的作用。 可溶于水、乙醇、丙酮，不溶于液體石蠟(5)聚山梨酯 61 O/W 水中自行乳化(1) 表面活性劑：增加親水性、促滲透、促乳化 (2) 抗氧化劑：主藥易氧化(3) 硬度調(diào)節(jié)劑：硬化劑、增稠劑 (4) 吸收促進(jìn)劑：全身治療用栓劑（三） 栓劑的附加劑擠壓成型法（冷壓法）末制成型法（熱熔法）：常用 栓模洗凈、擦干潤(rùn)滑模具 基質(zhì)熔融藥物溶解或混懸 注模起模干燥或整理包裝成品（四） 栓劑的制備栓劑的生產(chǎn)設(shè)備栓劑的生產(chǎn)設(shè)備化膠 注模 栓劑的制備示例成型拆模 栓劑的制備示例成品栓劑的制備