膽堿受體激動藥及膽堿酯酶抑制劑

1、膽堿受體激動藥及膽堿酯酶抑制劑直接作用（受體）膽堿受體激動藥間接作用抗AchE藥 M、N激動藥 Ach M 激動藥 毛果蕓香堿 N 激動藥 煙堿 易逆性 新斯的明 難逆性 有機磷酸酯乙酰膽堿(acetylcholine, Ach) 化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解 在體內(nèi)可被AchE迅速水解作用選擇性差，無藥用價值, 僅作為藥理學(xué)研究的工具藥。血管擴張：小劑量 ，使全身血管擴張，包括肺血管和冠狀血管心抑制： 較大劑量，使心率 傳導(dǎo) 心肌收縮力 心房不應(yīng)期 藥理作用1、M樣作用平滑肌: （+）支氣管 支氣管痙攣 （+）胃腸道 胃腸蠕動 （+）泌尿道 膀胱排空 眼： （+）瞳孔括約肌 瞳孔縮小 （+）睫

2、狀肌 調(diào)節(jié)痙攣 腺體：分泌增加M樣作用2. N樣作用 劑量較大 全部交感、副交感、運動神經(jīng)興奮 腎上腺髓質(zhì) 分泌腎上腺素 胃腸道平滑?。?），膀胱逼尿?。?） 腺體 骨骼?。?） 肌肉收縮 心血管（+） BP表現(xiàn) M受體激動藥 毛果蕓香堿（匹魯卡品） 選擇性激動mAchR，產(chǎn)生M樣作用，對眼、腺體作用最明顯。（一）作用與應(yīng)用毛果蕓香堿選擇性激動M受體，對眼和腺體的作用強1.縮瞳 激動瞳孔括約肌M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小輻射?。ㄈゼ啄I上腺素能神經(jīng)支配）環(huán)狀?。憠A能神經(jīng)支配）一、毛果蕓香堿 （一）作用與應(yīng)用2.降低眼壓 瞳孔括約肌收縮，虹膜向中心拉緊而根部變薄，虹膜前房角擴大，房水回流通

3、暢，眼內(nèi)壓下降。用于治療青光眼、降低眼壓緩解癥狀。可與其他藥物合用治療一、毛果蕓香堿 （一）作用與應(yīng)用3.調(diào)節(jié)痙攣 激動睫狀肌M受體，使睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，睫狀小帶松弛，晶狀體由于自身彈性而變凸、屈光度增加，從而遠距離的物體不能成像在視網(wǎng)膜上，導(dǎo)致近視狀態(tài)，稱為調(diào)節(jié)痙攣一、毛果蕓香堿 鞏膜虹膜懸韌帶睫狀肌M膽堿受體激動藥M膽堿受體阻斷藥M膽堿受體激動藥和阻斷藥對眼的作用臨床應(yīng)用 閉角型效果好，開角型也可用 2.虹膜炎 與擴瞳藥交替應(yīng)用，防止虹膜與晶狀體粘連3.解救阿托品中毒眼內(nèi)壓、頭痛、視力減退、失明阿托品（二）不良反應(yīng)1.滴眼液濃度過高可引起眼痛；滴眼吸收入血后可引起全身不良反應(yīng)：流涎

4、、多汗、惡心、嘔吐、視力模糊、頭痛、支氣管痙攣和呼吸困難等2.用藥后會出現(xiàn)視物模糊（近視）及瞳孔縮小引起暗適應(yīng)困難，應(yīng)避免進行精細操作工作或從事照明不好的危險職業(yè)3.滴眼時用手指壓迫內(nèi)眥12分鐘，避免藥液經(jīng)鼻淚管流入鼻腔而吸收中毒一、毛果蕓香堿 1.滴眼液通常滴入下方結(jié)膜囊內(nèi)，每次只需滴一滴眼藥即可。滴藥后按壓淚囊部可以減少藥物從淚道的排泄作用，增加眼部吸收和減少全身不良反應(yīng)2.滴藥時不可距眼太近，以離眼瞼23cm的距離最為適宜，勿使滴管口碰及眼瞼或睫毛，以免污染3.般先滴右眼后左眼，如左眼病較輕先左后右，以免交叉感染。如數(shù)種藥品同用須稍有間歇4.如滴眼劑與眼膏劑同時用，應(yīng)先滴藥水后涂眼膏二、

5、滴眼劑使用注意事項 煙堿為N膽堿受體激動劑的代表藥。 煙堿尼古丁，由煙草中提取作用： N樣作用，具毒理學(xué)意義。 又稱抗膽堿酯酶藥，通過抑制膽堿酯酶, 使ACh水解減少, 產(chǎn)生M樣作用和N樣作用。一、易逆性膽堿酯酶抑制劑二、難逆性膽堿酯酶抑制劑新斯的明毒扁豆堿有機磷酸酯類 膽堿酯酶抑制藥新斯的明藥動學(xué)1. 本品具有季胺基團，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。2. 口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后510min起作用，維持24h。 藥理作用 與AChE的結(jié)合，抑制AChE活性，使Ach水解減少，突觸間隙中A

6、Ch積聚，表現(xiàn)出M樣和N樣作用。1 對骨骼肌興奮作用強大： (1)抑制 AChE的活性，使Ach水解減少； (2)對骨骼肌運動終板上的N2受體有直接興奮作用 (3)促進運動神經(jīng)末梢釋放ACh 。2 對平滑肌的作用：對胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強 ，對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱 。自身免疫性疾病。骨骼肌出現(xiàn)進行性肌無力，眼瞼下垂，肢體無力，咀嚼和吞咽困難，嚴重者可致呼吸困難。血清中存在抗ACh受體的抗體，影響結(jié)合，誘導(dǎo)受體解體，數(shù)目減少。臨床應(yīng)用用于非去極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿。禁用于去極化型骨骼肌松弛藥如琥珀膽堿過量的解毒。1、重癥肌無力： （首選藥）2、手術(shù)后腹氣脹和尿

7、潴留 、肌松藥過量中毒：、陣發(fā)性室上性心動過速： 過量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、心動過速、肌肉顫動和“膽堿能危象”等，其中M樣作用可用阿托品對抗。不良反應(yīng) 禁用于機械性腸梗阻、尿路梗阻和支氣管哮喘息者。 反復(fù)大量使用新斯的明，使骨骼肌興奮過度轉(zhuǎn)入抑制，反使肌無力癥狀加劇毒扁豆堿系叔胺類藥物, 易通過血腦屏障, 選擇性作用差, 毒性大。故主要用于青光眼和中藥麻醉的催醒劑。毒扁豆堿對眼睛作用比毛果蕓香堿強而持久。水溶液不穩(wěn)定, 見光易氧化成紅色, 療效減弱, 刺激性增大。毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別毛果蕓香堿毒扁豆堿作用：作用機理用途起效作用維持刺激性 濃度性質(zhì)不良反應(yīng)降低眼內(nèi)壓(+)瞳孔括

8、約肌MR直接作用青光眼30-40min4-8 h 弱12%穩(wěn)定調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓(-) AChE間接作用青光眼5 min1-2天強0.05%不穩(wěn)定，易分解，避光保存調(diào)節(jié)痙攣難逆性抗膽堿酯酶藥 有機磷酸酯類與AchE 結(jié)合更牢固使AchE 失去水解Ach的能力，導(dǎo)致Ach大量堆積，引起一系列中毒癥狀 有機磷酸酯類分子中磷原子與膽堿酯酶絲氨酸的羥基以共價鍵牢固結(jié)合，生成難以水解的磷?；憠A酯酶 磷酰化AchE 隨時間的推移，可生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化AchE， 即“老化”1.中毒機制2.中毒途徑和體內(nèi)過程 胃腸道 非職業(yè)性 呼吸道 皮膚、粘膜3.急性中毒 輕：以M癥狀為主根據(jù)中毒癥狀分 中：M、

9、N癥狀 重：除M、N癥狀，CNS癥狀職業(yè)性（1）M樣癥狀 眼：瞳孔縮小 腺體：流涎、大汗淋漓，嚴重口吐白沫。 平滑肌：呼吸道痙攣 呼吸困難 胃腸道（+） 腹痛、腹瀉 膀胱逼尿?。?） 尿失禁 （2）N樣癥狀 所有交感、副交感神經(jīng)節(jié)的N1受體、運動終板的N2受體均被激動 心血管興奮，BPM樣作用肌肉震顫（3）中樞癥狀 可使腦內(nèi)Ach含量影響中樞神經(jīng) 表現(xiàn)先興奮（煩躁不安、譫語、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循環(huán)衰竭 作用 中毒表現(xiàn)虹膜括約肌、睫狀肌收縮瞳孔縮小、視物不清腺體分泌增加流淚、大汗、肺羅音呼吸道平滑肌收縮胸悶、呼吸困難胃腸道平滑肌收縮惡心、嘔吐、腹瀉膀胱括約肌松弛小便失禁心臟抑制心率慢、心

10、動過緩血管擴張BP下降激動骨骼肌N2受體肌肉震顫激動N1受體心率快，BP升高中樞膽堿受體先激動后抑制煩躁不安、昏迷、BP輕度中毒中度中毒重度中毒M、N樣 癥狀M樣癥狀M、N樣 癥狀CNS癥狀4.急性中毒的解救原則（1）切斷毒源 清洗皮膚、 洗胃、導(dǎo)瀉 （2）解毒藥 M癥狀：須及早足量反復(fù)注射阿托品，對抗M癥狀，消除呼吸道阻塞癥狀，消除部分中樞癥狀，不能對抗N樣癥狀（不能消除肌顫）。單獨用阿托品可用于輕度中毒。 N癥狀/CNS癥狀：阿托品需與膽堿酯酶復(fù)活藥合用膽堿酯酶復(fù)活藥 使已被有機磷酸酯類抑制的AchE 恢復(fù)活性的藥物。 常用的有氯解磷定和碘解磷定。1.解毒機制（1）PAM-Cl +磷酰化AchE AchE + 磷?；疨AM-Cl （2） PAM-Cl +有