膽汁淤積性肝病的發(fā)生機制及治療進展

1、膽汁淤積性肝病的發(fā)生機制及治療進展概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)病癥的治療膽汁淤積定義原因：膽汁分泌或排泄障礙臨床：黃疸、瘙癢、尿色深、糞色變淺和黃斑瘤實驗室：膽紅素、升高，和 升高提示有肝細胞損傷膽道影像學(xué):有助于提示有否膽道梗阻或未閉組織學(xué)：匯管區(qū)內(nèi)可觀察到膽汁，肝細胞可見淤 膽，發(fā)生肝外梗阻時小葉內(nèi)膽管和肝 組織內(nèi)可見膽汁呈“膽汁湖或“膽汁 塊樣分布毛細膽管毛細膽管毛細膽管肝血竇管和膽管細胞正常膽道的解剖學(xué) & . 2021；12：203膽汁分泌的解剖學(xué)根底肝細胞膽管細胞毛細膽管管細膽管葉間小膽管間隔膽管區(qū)域膽管節(jié)段膽管右肝管左肝管總肝管膽囊人體膽汁分泌膽汁肝細胞膽管450 / 天150

2、/ 天膽汁的主要成分 膽汁的主要成分 膽汁酸代謝構(gòu)造分為游離膽汁酸：膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸結(jié)合膽汁酸：甘氨膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸 ?；悄懰岷团；蛆Z脫氧膽酸來源分為初級膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸和?；撬峤Y(jié) 合產(chǎn)物肝細胞合成次級膽汁酸：脫氧膽酸、石膽酸腸菌作用功能促進脂類的消化和吸收抑制膽汁中膽固醇析出衰老紅細胞破壞血紅蛋白200250“旁路性膽紅素非衰老紅細胞來源15-30 非酯型膽紅素與血漿白 蛋白結(jié)合肝竇與白蛋白別離小膽管總膽管腸道原膽元小局部尿膽原約020%體循環(huán)尿膽素糞膽素Z蛋白Y蛋白高爾基氏體微粒體內(nèi)多種酶毛細膽管酯化膽紅素腎臟尿膽元尿膽元光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常膽紅素代謝肝

3、細胞概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)病癥的治療膽汁的形成、代謝和轉(zhuǎn)運 & 12 (2021) 126 & 12 (2021) 126Impairment ofBile Secretion Obstruction of Bile FlowBileAcids BileAcids ApoptosisNecrosis - inborn:PFIC 1- 3,cystic fibrosis- inborn: PFIC 3, cystic fibrosis- acquired:Inflammation,toxins, drugs,hormones- acquired:PBC, PSC , 2002; 6:525

4、膽汁淤積的發(fā)病機理 & 12 (2021) 1263 22 PFIC 2BRIC 2CysticfibrosisPFIC 3Dubin Johnson S遺傳缺陷引起的膽汁淤積 & 12 (2021) 126 & 12 (2021) 126 2EstradiolEstradiol , 2000; 118:422 ., 2002; 123:1649.藥物引起的膽汁淤積 2 2 . 2001; 33: 633, , Down-regulationof transportersby TNF-a, IL-1b膽汁淤積的發(fā)病機理膽汁淤積的發(fā)病機理膽汁淤積病變的部位 肝細胞膽管膽汁酸病原微生物藥物激素,

5、, 原發(fā)性膽汁性肝硬化囊性纖維化原發(fā)性硬化性膽管炎膽結(jié)石腫瘤概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)病癥的治療肝移植后膽汁淤積的原因感染缺血再灌注損傷供肝過小藥物性同種移植物排異肝內(nèi)膽管狹窄膽汁淤積性肝病復(fù)發(fā)肝動脈血栓形成或感染復(fù)發(fā) 2003;9:1005-1018.肝移植后膽汁淤積早期和晚期 & . 12 (2021) 111129 & . 12 (2021) 111129 & . 12 (2021) 111129 & . 12 (2021) 111129原發(fā)性膽汁性肝硬化總膽管小膽管的破壞原發(fā)性硬化性膽管炎 () 膽管閉塞性纖維化概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)病癥的治療診斷和鑒別診斷：病史和臨床病癥病史

6、年齡性別 飲食和營養(yǎng)職業(yè)與環(huán)境 家族史用藥史 輸血及手術(shù)史臨床病癥發(fā)熱與寒戰(zhàn)消化道病癥 腹痛皮膚瘙癢 診斷和鑒別診斷：體征體格檢查 - 黃疸：持續(xù)時間、深度 - 肝臟 - 膽囊腫大 - 脾腫大灰色或白色糞便 尿液顏色皮膚黃色瘤 淋巴結(jié)腫大 腹水腹壁靜脈曲張、蜘蛛痣、男子乳房發(fā)育診斷和鑒別診斷：輔助檢查血清學(xué)檢查血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素血清轉(zhuǎn)氨酶、膽固醇凝血酶原時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)血清肝炎病毒標(biāo)志物免疫球蛋白和自身抗體影像學(xué)檢查B超、和)肝活檢病理檢查內(nèi)窺鏡)腹腔鏡檢查剖腹探查其他：銅蘭蛋白、血清鐵和鐵蛋白等檢查超聲檢查膽管擴張膽管不擴張、根據(jù)臨床資料？膽管疾?。扛蝺?nèi)淤膽肝活檢膽汁淤積的診斷步

7、驟結(jié)石胰腺或壺腹部腫瘤概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)病癥的治療治療策略病因治療根底治療藥物治療繼發(fā)病癥的治療肝內(nèi)膽汁淤積藥物治療的靶點 G, T. 12 (2021) 5380病因治療停頓使用引起膽汁淤積的藥物戒酒治療自身免疫性肝病病毒性肝炎感染所致者抗病毒治療細菌感染者抗菌治療針對病因進展手術(shù)治療，包括內(nèi)鏡介入治療和外科手術(shù)治療如肝移植等根底治療注意補充脂肪 限制膽固醇的攝入 補充足夠的熱量 注意蛋白質(zhì)的補充藥物治療熊去氧膽酸S腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制劑中藥熊去氧膽酸()一種親水、非細胞毒性膽汁酸它是熊膽汁成分之一化學(xué)構(gòu)造為3，7二羥5膽烷酸正常情況下，在人體膽汁中的含量非常低，約13%我國人

8、民在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病熊去氧膽酸()1936年首先描述了的構(gòu)造，接著合成并在日本與維生素作為保肝藥上市1981年，等首先成功地應(yīng)用使膽石癥伴慢性肝炎患者的膽結(jié)石得以溶解后來發(fā)現(xiàn)對膽汁淤積性肝臟疾病，如和有療效慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效 Stimulation of biliary secretionProtection of Cholangiocytes UDCA UDCA UDCA ()治療膽汁淤積性肝病機制 , 2004; 8:67.Inhibition of apoptosis()(73)(73)10203040 ., N

9、J , 1991012能改善患者的膽汁分泌 延緩早期原發(fā)性膽汁性肝硬化組織學(xué)的進展 1治療開場2撫慰劑(45)(39)組織學(xué)分期 ., J 2000;32:561治療完畢1210864200 ., 2000 95% .53例50例能夠抑制早期患者的肝臟纖維化進程 (103)無嚴重肝纖維化或肝硬化 ., 2005;128:30010080604005101520時間 年存活率% 對早期 () 原發(fā)性膽汁性肝硬化的作用n = 162對照組的存活率 (匹配的年齡,性別,隨訪時間)用 未行肝移植患者的存活率估計存活率 (積分) 能刺激 患者的膽汁分泌() ., J 1995 051015 硫氨基酸衍生

10、物，肝細胞轉(zhuǎn)甲基中起重要作用 膜磷脂甲基化可恢復(fù)肝細胞膜構(gòu)造流動性和 酶活性 促進膽酸轉(zhuǎn)運，具有解毒和細胞保護作用 肝病時內(nèi)源性合成減少，導(dǎo)致谷胱甘肽減少 或耗竭 補充外源性對肝內(nèi)膽汁淤積有防治作用腺苷蛋氨酸()腺苷蛋氨酸的代謝蛋氨酸腺苷蛋氨酸 轉(zhuǎn)硫化通路高胱氨酸胱硫醚半胱氨酸腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黃酸硫酸鹽 轉(zhuǎn)甲基反響腺苷絲氨酸腺苷蛋氨酸 合成酶半胱氨酸 合成酶磷酸3高劑量可減輕妊娠肝內(nèi)膽汁淤積18例患者隨機單盲分成三組治療20天 I：200 . ：800 . ： 治療10和20天后，高劑量組轉(zhuǎn)氨酶、結(jié)合膽紅素和總膽汁酸較治療前明顯降低，其他兩組未見治療完畢后高劑量組相關(guān)指標(biāo)較其他兩組低瘙癢

11、病癥0-4級改善僅見于高劑量組結(jié)論：高劑量可減輕妊娠肝內(nèi)膽汁淤積 M， . 1984;4:274-8激素：常用劑量為強的松1030,以后逐漸減量?；虻厝姿?10，參加葡萄糖液中靜脈點滴，3-5天后遞減硫唑嘌呤：常用劑量為50-100皮質(zhì)激素和免疫抑制劑中 藥 茵梔黃注射液等有一定退黃作用 復(fù)方丹參注射液、川芎注射液等通過改善肝臟微 循環(huán)起輔助退黃作用概述發(fā)病機制病因診斷治療繼發(fā)病癥的治療繼發(fā)病癥瘙癢疲勞骨質(zhì)疏松癥脂溶性維生素缺乏瘙癢的治療 瘙癢是膽汁淤積患者一個非常痛苦的病癥，嚴重時可導(dǎo)致患者失眠，精神抑郁，甚至自殺瘙癢的發(fā)生原因仍未說明，其程度與血清或皮膚膽汁酸水平上下無明確相關(guān)近來認為內(nèi)

12、源性鴉片系統(tǒng)、羥色胺、膽汁酸和組織胺與其發(fā)生有關(guān) a 1: 2: 3: 4: , 瘙癢的治療消膽胺抗組胺藥肝藥酶誘導(dǎo)劑阿片制劑拮抗劑5受體拮抗劑抗抑郁藥一種陰離子交換樹脂，可阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，從而降低血清膽汁酸水平，有一定的療效消膽胺的結(jié)合能力是非特異性的，許多藥物也能與消膽胺結(jié)合，因此服用消膽胺后至少間隔2-4h才能服用其他藥物消膽胺有異味，可引起消化道病癥，如便秘、腹脹，因而耐受性較差盡管從理論上來講消膽胺對治療瘙癢有效，但在臨床實際應(yīng)用中不多消膽胺和消膽胺治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積有效性和平安性I) J, . 2005;129:894-901瘙癢評分治療天數(shù)消膽胺7342, , . 200

13、5; 129: 894 在妊娠肝內(nèi)膽汁淤積的作用 N, . J 2004;111:17-21隨機對照比較和治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I) N, . J 2004;111:17-21隨機對照比較和治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I) N, . J 2004;111:17-21隨機對照比較和治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I)抗組胺藥苯海拉明和非那根緩解瘙癢作用可能與鎮(zhèn)靜有關(guān)，可作為夜間瘙癢患者的輔助用藥肝藥酶誘導(dǎo)劑確切機制尚未說明，可能是通過誘導(dǎo)肝細胞內(nèi)酶發(fā)揮作用利福平每日300-450或10，可在天內(nèi)使瘙癢緩解，6周內(nèi)使50%患者的瘙癢消失。使用利福平后患者尿色變紅，還可出現(xiàn)中毒性腎損害、肝毒性，偶有溶血發(fā)生。也有認

14、為利福平有鴉片受體拮抗劑作用苯巴比妥(60)可增加膽汁酸非依賴性膽汁流，誘導(dǎo)細胞色素P450，增加膽汁酸羥化，對瘙癢有改善作用阿片受體拮抗劑內(nèi)源性阿片物質(zhì)與瘙癢的發(fā)病機制有關(guān)，阿片受體拮抗劑如納美芬、納絡(luò)酮和納曲酮對緩解瘙癢和疲勞有效。一對照臨床研究顯示，用0.4納絡(luò)酮持續(xù)靜脈滴注0.2可明顯有效地緩解慢性膽汁淤積性肝病的瘙癢。納曲酮和納美芬口服生物利用度高，對阿片受體拮抗作用強，長期應(yīng)用對膽汁淤積的瘙癢也有較好療效，并具有良好的耐受性，但對膽汁淤積本身無作用。5-羥色胺拮抗劑中樞5-羥色胺5可能參與誘發(fā)膽汁淤積瘙癢昂丹司瓊為選擇性53受體拮抗劑昂丹司瓊 48靜推，3060分鐘后瘙癢顯著減輕，

15、持續(xù)時間達26小時口服8 ，一周后起效 ( )O . 2005;21:1041-5 (.) ( 0) ( 15) O . 2005;21:1041-5抗抑郁藥5-羥色胺再攝取劑舍曲林 a 米氮平 ， . 2007;45:66674.膽汁淤積性瘙癢的常用藥物及其原理、劑量和可能的不良反響 N. 12 (2021) 219234肝移植手術(shù)經(jīng)上述治療無效的頑固性瘙癢患者，如因嚴重影響患者生活質(zhì)量，可考慮進展肝移植手術(shù)疲 勞原因和發(fā)病機制：尚不明確腦垂體-下丘腦軸的變化，減少促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的儲存和釋放腎上腺素能神經(jīng)的改變細胞因子的異常釋放特別是白細胞介素-1下丘腦一氧化氮形成的減少外周肌肉功

16、能紊亂疲勞的評估等利用疲勞評估儀測量疲勞，并記錄疲勞嚴重性評分( , )這套方法包括疲勞檢測的定性和定量方面疲勞嚴重性評分 , 原本用來評估慢性疲勞綜合征對生活質(zhì)量的影響，這個工具包括一張調(diào)查表，上有疲勞對日常生活的40個方面影響的評分這些因素廣泛地涵蓋了心理、認知和生理活動的短期和長期的可重復(fù)性指出其在評估疲勞時的可靠性疲勞的治療治療前需排除貧血甲減腎和腎上腺功能不全抑郁可能的治療：有待證實抗氧化劑選擇性53受體拮抗劑：昂丹司瓊阿片受體拮抗劑中樞神經(jīng)興奮藥：莫達非尼莫達非尼 2005;143:546開放研究莫達非尼治療的白天昏睡和疲倦21例患者用 睡眠評分評估白天昏睡、用40量表評估疲倦病癥 莫達非尼開場劑量100 治療2月后再進展睡眠評分和40評估 結(jié)果睡眠評清楚顯改善：153 . 86P0.0005疲倦嚴重度40疲倦評分：466 3412P 0.0001) , 2007;25:471-6骨質(zhì)疏松癥的治療慢性膽汁淤積疾病如、可加重骨質(zhì)疏松癥，某些膽汁淤積病變?nèi)缫浦参锟顾拗鞣错?，患者需要激素治療，從而?dǎo)致骨質(zhì)疏松癥緩慢加重這些患者應(yīng)從乳制品或鈣劑中補充鈣，1500，可同時補充維