肺部真菌病診斷和治療

1、肺部真菌病診斷和治療真菌定義 單細胞或多細胞構成的一種真核細胞型微生物；組成：細胞壁、細胞膜、細胞核、核膜、核仁、 染色體。 靠寄生或腐生生存； 有性或無性繁殖； 真菌分類真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌隱球菌毛孢子菌念珠菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌鐮刀菌結(jié)合菌曲霉發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉黑曲霉構槽曲霉土曲霉真 菌 病指伴宿主因素和免疫功能受損的深部真菌感染，在臨床上較為常見。淺部深部皮膚、粘膜指甲、毛發(fā)皮下組織：孢子絲菌病、著色真菌病、足菌腫等原發(fā)性：免疫功能正常，有或無臨床癥狀的深部真菌感染繼發(fā)性：易混淆的概念肺真菌?。赫婢鸬姆?/p>

2、部疾病，主要指肺和支氣管真菌性炎癥或其他相關病變（寄生、過敏或毒素中毒），也可累及胸膜或縱隔。真菌性肺炎（或支氣管炎）：指真菌感染而引起肺（或支氣管）以炎癥為主的疾病。易混淆的概念侵襲性肺真菌?。赫婢苯忧址福ǚ羌纳?、過敏或毒素中毒）肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導致的臨床疾病。播散性肺真菌?。褐盖忠u性肺真菌病擴散和累及肺外器官，或發(fā)生真菌血癥。侵襲性肺真菌感染（IPFI）IPFI是不包括真菌寄生和過敏性所致的支氣管肺部真菌感染引起IPFI常見真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。 中華醫(yī)學雜志 2003；83（5）病例來源：北京協(xié)和醫(yī)院感染科病房真菌

3、感染總例數(shù)149人，其中134例SFI我國真菌感染發(fā)病情況變化趨勢各種念珠菌感染所占的比例念珠菌感染為主白念珠菌為主，呈下降趨勢 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隱球菌感染比例上升同一個體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染產(chǎn)生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢。真菌致病菌種的變遷特點IPFI診 斷臨床表現(xiàn)不典型，為基礎疾病或藥物治療掩蓋或混淆合格標本獲取不易繼發(fā)性感染常呈雙重或復合菌感染，難以定主次實驗室檢查手段有限結(jié)果的評判困難，難以確定病原性診 斷 困 難侵襲性肺部真菌感染的診斷宿主因素臨床特征微生物學組織病理 診斷IPFI要充分結(jié)合宿主

4、因素，除外其他病原體所致的肺部感染和類似臨床表現(xiàn)的肺部疾?。环譃榇_診、臨床診斷及擬診三個級別+宿主因素外周血中性粒細胞減少：中性粒細胞計數(shù)0.5109/L,且持續(xù) 10 d；體溫38或36，并伴有以下情況之一：之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（10d）；之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；有侵襲性真菌感染病史；患有艾滋??；存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；持續(xù)應用全身類固醇激素3周以上；有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內(nèi)留置導管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。臨床特征主要特征：侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征：早期出現(xiàn)胸膜下密度增

5、高的結(jié)節(jié)實變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96 h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。胸部CT表現(xiàn)的演變Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9侵入性肺曲霉?。↖PA）的特征暈輪征實變新月征D 10 - 20D 5 - 10D 0 - 5侵襲型肺曲菌病演變早期胸膜下結(jié)節(jié)，伴有暈征，數(shù)天后壞死出現(xiàn)空氣半月征侵襲型肺曲菌病M，40歲，AIDS病史，細支氣

6、管受累：樹芽征，治療前后對比PCP典型病例三個月前八月3日八月6日八月20日， 用磺胺10天及17、25天女性，31歲，因面部紅斑6年，反復雙下肢水腫10月，咳嗽、氣促5天，發(fā)熱1天入院 密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底肺念珠菌病 Candida albicans infection in a 28-year-old man with acute myeloid leukemia and hematopoietic stem cell transplant.Franquet T et al. Radiology 2005;236:332-337肺隱球菌感染M，18歲，體檢發(fā)現(xiàn)

7、肺部病變，既往體健。WBC、ESR、CRP、HIV、血管炎三項、G試驗陰性。肺穿活檢證實。肺毛霉病：實變伴中心壞死或空洞形成Rev Iberoam Micol 2002; 19: 52-56European Journal of Radiology 51 (2004) 130138毛霉菌肺膿腫治療后復查F，40歲，咳嗽、發(fā)熱1月，有多種自免疾病，服用激素，WBC、ESR、CRP升高，兩性霉素B治療后好轉(zhuǎn)。 符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據(jù)氣管吸引物或合格痰鏡檢見菌絲，且培養(yǎng)2次同樣真菌BALF鏡檢見菌絲，培養(yǎng)出同樣真菌。BALF或合格痰鏡檢發(fā)現(xiàn)新生隱球菌。血、胸水等無菌體液鏡檢、細胞

8、學和培養(yǎng)檢出真菌微生物學檢查（1）符合以下條件之一，可考慮為微生物學診斷依據(jù)乳膠凝集法隱球菌莢膜多糖抗原陽性血清1,3-D葡聚糖抗原檢測（G試驗）陽性血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）連續(xù)2次陽性。微生物學檢查（2）霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學法檢出菌絲或球形體，并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性。酵母菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學法檢出酵母菌和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺組織標本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。組織病理學（確診）診斷IPFI的三個級別 臨床診斷IPFI確診IP

9、FI擬診IPFI確 診宿主因素臨床特征+組織侵入證據(jù)+真菌學+至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征和下列1項組織病理學或微生物學依據(jù)1. 霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學法檢出菌絲或球形體，并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺 組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性。2. 酵母菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學法檢出酵母菌和（或）假菌絲。肺組織 標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。3. 肺組織標本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。宿主因素臨 床 診 斷臨床特征+真菌學+ 至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征 和1項微生物學檢查依據(jù)（無

10、組織學依據(jù)）擬 診宿主因素臨床特征+真菌學或至少符合1項宿主因素，1項主要或2項次要臨床特征注：原發(fā)性者可無宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）診斷IPFI的三個級別 侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物 抗真菌藥作用機制米卡芬凈卡泊芬凈阻斷細胞1,3-D-葡聚糖的合成兩性霉素B與細胞膜上的麥角醇結(jié)合、破壞細胞膜通透性 伏立、伊曲、酮、 氟康唑阻斷細胞色素P450的催化下生成14-去甲基羊毛醇阻斷麥角醇的合成 5-FC阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麥角醇RNA合成蛋白質(zhì)合成細胞壁細胞膜兩性霉素B抗菌譜廣：念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、酵母菌、皮炎 芽生菌、球

11、孢子菌屬等有效； 部分土曲霉天然耐藥； 皮膚和毛發(fā)癬菌通常耐藥。 作用強， 耐藥相對較低，是侵襲性真菌感染的標準治療藥物藥代動力學特點幾乎不被腸道吸收，肌內(nèi)注射吸收不規(guī)則，靜脈給藥較為理想。藥物分布：藥物組織濃度最高者為腎，其余依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺、腦和骨在胸水、腹水和滑膜液中藥物濃度為同期血藥濃度的1/2。38兩性霉素B-不良反應腎臟 低鉀血癥惡性高熱、寒戰(zhàn)頭痛等胃腸道肝臟血液系統(tǒng)心血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)過敏性休克、皮疹等變態(tài)反應偶有發(fā)生注射部位可發(fā)生血栓性靜脈炎，外用可有局部刺激39兩性霉素B用藥須知當血尿素氮和肌酐值升高具有臨床意義時，要考慮停藥或減少劑量。當

12、一個療程的總劑量大于5g時可引起永久性的腎功能損害。肝腎功能不全患者肝功能不全患者慎用，嚴重肝病患者禁用腎功能不全時的劑量調(diào)整：兩性霉素B用藥須知5%GS溶解，避光輸注，輸注時間6-8h避免與其他腎毒性藥物合用與洋地黃類藥物合用時警惕洋地黃毒性反應,用藥前給予小劑量（2至5mg）腎上腺皮質(zhì)激素以減輕反應靜脈滴注時可在液體加入肝素或間隔1至2日給藥一次，以減少局部血栓性靜脈炎的發(fā)生；同時應避免藥液外漏導致局部刺激。 兩性霉素B劑型改進兩性霉素B脂質(zhì)體L-AmB兩性霉素B脂質(zhì)復合物ABLC兩性霉素B膠體分散體ABCD適應癥：（1）IFI的經(jīng)驗及確診治療。（2）無法耐受兩性霉素的患者。（3）腎功能嚴

13、重損害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者。三唑類藥物三唑類藥物抗菌活性比較三唑類藥物藥代動力學比較棘白菌素類棘白菌素類指南推薦棘白菌素類抗菌譜對念珠菌、曲霉菌表現(xiàn)出良好抗菌活性，對新型隱球菌無效，對接合菌無效。棘白菌素類藥物不良反應相對安全，不良反應較輕微1、靜脈炎 最常見不良反應（10%）2、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 可見頭暈、頭痛（10%）3、代謝/內(nèi)分泌 可見低鉀、低鈣、低鎂4、呼吸系統(tǒng) 有罕見肺水腫、肺栓塞的報道5、胃腸道6、肝臟7、皮疹等棘白菌素類用藥須知腦脊液和尿液中沒有藥物卡泊芬凈與環(huán)孢素合用時，卡泊芬凈藥物濃度升高，曲線下面積增加約35%卡泊芬凈與他克莫司合用時，卡泊芬凈血藥濃度下降26%與

14、卡馬西平、地塞米松、奈非那韋、苯妥英、利福平合用時，增加卡泊芬凈維持劑量至70mg/d5-氟胞嘧啶抗菌譜 對念珠菌、球擬酵母菌、隱球菌及地絲菌具有較高的抗菌活性，對部分曲菌、著色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。對其它真菌和細菌作用較差。阻斷核酸合成，低濃度抑菌，高濃度殺菌。單用易耐藥，通常與其他藥物聯(lián)合使用。與兩性霉素B具有協(xié)同作用。5-氟胞嘧啶不良反應骨髓抑制 白細胞或血小板減少肝損害 AST、ALT升高腎損害胃腸道反應 惡心、嘔吐等中樞神經(jīng)系統(tǒng) 可見一過性神經(jīng)、精神異常聯(lián)合用藥優(yōu)點：1、機制和靶位不同藥物，可能有協(xié)同相加效應。2、抗真菌譜不同藥物聯(lián)合，產(chǎn)生更廣的抗菌譜。3、減少

15、產(chǎn)生繼發(fā)耐藥的機制。4、減少毒性較大藥物劑量，降低藥物不良反應發(fā) 生率。 臨床處理程序與策略IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI:多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI:多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見圖1。 IPFI的臨床處理程序臨床診斷治療擬診治療靶向預防一般預防確診治療IPFI防治策略 常見的IPFI支氣管-肺念珠菌病侵襲性肺曲霉病肺

16、隱球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎支氣管-肺念珠菌病非白念增多，在免疫低下者中尤明顯。非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反應而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。重癥聯(lián)合用藥：氟康唑+兩性霉素B，卡泊芬凈+氟康唑 ，兩性霉素B+5-氟胞嘧啶。 常見念珠菌體外敏感性評估 S=敏感 S-DD=劑量依賴敏感 I=中介 R=耐藥念珠菌高危因素相應臨床表現(xiàn)痰培養(yǎng)白念血培養(yǎng)白念可以確診念珠菌肺炎并念珠菌血癥 使用廣譜抗生素 使用中心靜脈導管疑診血流感染表現(xiàn) 不典型的臨床表現(xiàn)往往是念珠菌感染的典型表現(xiàn)2008美國感染性疾病學會： 侵襲性肺曲霉病的治療建議熱病桑福德

17、抗微生物治療指南（38版）隱球菌病-免疫健全者無癥狀，僅有呼吸道定植：不需治療（AII）存在肺部隱球菌病，同時存在播散的風險、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或血清隱球菌抗原陽性：腰穿檢查！（AI）僅有肺部隱球菌?。撼跏挤颠?00mg/d，臨床改善后減量至200mg/d，總療程6月（AII）；或伊曲康唑400mg/d*6月（BII）肺部大塊型病變或?qū)λ幬镏委熌退帲菏中g切除（CIII）隱球菌病-免疫缺陷/健全者播散性或CNS病變兩性霉素B 0.7-1.0mg/(kgd)聯(lián)合氟胞嘧啶100mg/(kgd)治療2周，其后予氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治療8-10周（A），維持治療612月顱內(nèi)壓增高患者，若CT或磁共振成像（MRI）未發(fā)現(xiàn)明確的腦實質(zhì)占位，建議行腦脊液引流（A），亦可行反復腰椎穿刺、腰椎引流、腦室腹腔分流、臨時性側(cè)腦室造瘺及