抗精神失常藥物課件

1、抗精神失常藥物2016,09,27Section III Antipsychotics Psychotherapeutic drugs 抗精神失常藥作用簡(jiǎn)介：阻斷腦內(nèi)多巴胺受體，治療神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進(jìn)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙。Alternative names：Antipsychotics；Anti-psychiatric disorders drugs;Psychotherapeutic drugs；Neuroleptics.Classification-1抗精神病藥Antischizophrenic drugsAntipsychotic drugs1. 吩噻嗪類抗精神病藥1、結(jié)構(gòu)及作用2、構(gòu)效關(guān)系3

2、、體內(nèi)代謝4、穩(wěn)定性5、代表藥物： 鹽酸氯丙嗪Phenothiazines1.吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)及作用 由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥異丙嗪 Promethazine 吩噻嗪類藥物藥名R1R2作用強(qiáng)度氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H OH2-位含硫取代基主要用于止吐。2.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系(2) 烷基側(cè)鏈的改變母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個(gè)碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長(zhǎng)或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，

3、其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng)2.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系 吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類 與多巴胺受體之間以A、B、C三點(diǎn)相互適應(yīng) 立體專屬性：B區(qū) C區(qū) A區(qū) B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需R取代產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體,一般左旋體作用右旋體與多巴胺受體結(jié)合： C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個(gè)苯環(huán)幾乎互相垂直其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán)，活性下降2位取代基通過(guò)誘導(dǎo)效應(yīng)影響環(huán)系的電子密度2位取代基引起分子不對(duì)稱性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，因?yàn)榇藰?gòu)象可與多

4、巴胺部分重疊 A區(qū)側(cè)鏈堿性基團(tuán)與受體一窄槽相適應(yīng)3. 吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝紅色為活性代謝物5.吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離子有催化作用鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì),可致病人光化毒反應(yīng)【TD】 鹽酸氯丙嗪Chlorpromazine Hydrochloride 【別名】 冬眠靈【化學(xué)名稱】2-氯- N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽【英文名稱】 2-Chloro-N,N-dimethyl-10H- phenothiazine-10-propanamine hydrochloride【用途】抗精神病藥。用于治療精神分裂癥、躁狂癥等，也用于鎮(zhèn)吐、低

5、溫麻醉、人工冬眠等。Properties1)白色或類似白色結(jié)晶性粉末，味極苦，極易溶于水。2)含二甲氨基具堿性，可與酸成鹽。其鹽酸鹽水溶液顯酸性。3)穩(wěn)定性較差，含吩噻嗪環(huán)，易被氧化變色。在空氣及日光中放置漸變?yōu)榧t色，重金屬離子有催化作用，故在注射液中加入抗氧劑(對(duì)氫醌、Na2S2O4 、NaHSO3或VC等)其氧化產(chǎn)物，可產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。4) 顯色反應(yīng)：與氧化劑例如硝酸或三氯化鐵試液反應(yīng)，即顯紅 色。光化毒反應(yīng)：鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化變質(zhì)反應(yīng)，使注射液pH值降低，口服或注射給藥，在日光強(qiáng)烈照射下，鹽酸氯丙嗪在病人體內(nèi)若發(fā)生該反應(yīng)，則稱為。Retro-synthesis analy

6、sisChlorpromazine hydrochlorideRaw materials of chlorpromazine hydrochloride 1-chloro-3-dimethyl amino propane 2-chlorophenothiazine: a) 1,3-dichlorobenzene, b) aniline.Synthesis Route 4.MetabolismN-Side chain dealkylationS-OxydationOxydation7-Hydroxylation2.Thiaxanthenes: Thioxanthenes 吩噻嗪環(huán)上-N-換成-C

7、-，并通過(guò)雙鍵=與側(cè)鏈相連。噻噸 = 硫雜蒽2. 噻噸類抗精神病藥(1)藥名RX氯普噻噸 ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻噸 ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻噸 FlupenthixolCF3珠氯噻醇 ZuclopenthixolCl Thioxanthenes【TD】氯普噻噸【別名】泰爾登，Taractan【化學(xué)名稱】【英文名稱】【Usage】阻斷多巴胺受體，用于精神分裂癥和神經(jīng)官能癥,亦具止吐作用;作用比氯丙嗪強(qiáng)，毒性也較小，具有明顯的抗抑郁和抗焦慮作用.結(jié)構(gòu)具有環(huán)外雙鍵，藥用 Z (cis) 異構(gòu)體，叔胺結(jié)構(gòu)。Chlorprothixene2. 噻噸

8、類抗精神病藥(2)順?lè)磶缀萎悩?gòu)體：側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為 Z 型(cis-isomer)，反之為E 型(trans-isomer)活性一般: 順式 反式ThioxanthenesNote： for the Double bond ，Cis trans3. 丁酰苯類抗精神病藥(1)藥名R1R2氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌多 TrifluperidolOHButyrophenones3. 丁酰苯類抗精神病藥(2)藥名R1R2苯哌利多 BenperidolH替米哌隆 TimiperoneH匹泮哌隆 PipamperoneCONH2Butyro

9、phenones3.丁酰苯類抗精神病藥(3)Butyrophenones3. 丁酰苯類抗精神病藥(4)Butyrophenones【TD】氟哌啶醇(Haloperidol)【Chemical Name】 4-4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基-1-(4-氟苯基)-1-丁酮【English Name】 4-4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl-1-(4- fluorophenyl)-1-butanonePropertiesWhite crystal or powder, mp 147-149.Soluble in chloroform, sl

10、ightly soluble in ethanol, sparsely soluble in ethyl ether, not soluble in water. Retro-synthesis analysisRaw material analysis1) 氟苯;2) 4-氯丁酰氯； 3) 1-氯-4-異丙烯基苯.【Synthesis Route】TM:氟哌啶醇【Metabolism】ReductionN-dealkylationOxydationOxydationN-dealkylation丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系4.二苯丁基哌啶類長(zhǎng)效抗精神病藥(1)Diphenylbutylpiperid

11、ines4.二苯丁基哌啶類長(zhǎng)效抗精神病藥(2)5. 苯酰胺類抗精神病藥(1)選擇性多巴胺D2受體拮抗劑 BenzamidesCommon features: 具有與氯丙嗪相似的抗精神病效能.能止吐并抑制胃液分泌具有鎮(zhèn)痛作用This type of drug was discovered in 70,during the structure modification of procaine. 5. 苯酰胺類抗精神病藥(2)選擇性多巴胺D2受體拮抗劑Common feature: Benzamides【TD】舒必利【化學(xué)名稱】 N-甲基-(1-乙基-2-吡咯烷基)-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-

12、苯甲酰胺【English name】 N-(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl-2-methoxy-5-(Aminosulfonyl)-benzamide【用途】 選擇性阻斷多巴胺D2受體，用于治療精神分裂癥及焦慮神經(jīng)管能癥，亦可用于止吐。SulpirideProperties1、白色結(jié)晶性粉末，味苦，幾乎不溶于水， 微溶于乙醇，易溶于氫氧化鈉。2、具旋光性，S(-)具光學(xué)活性，目前藥用消旋體。3、具水解性。Retro-synthesis of SulpirideSynthesis Materials of Sulpiride1) N-乙基-2-胺甲基吡咯烷2) Sal

13、icylic acid3) (CH3)2SO44) HOSO2ClN-Ethyl-2-aminomethyl pyrolaneSynthesis Route of Sulpiride6.二苯并氮雜類和二苯并氧氮類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines藥名XR1R2R3氯氮平 ClozapineNHHClCH3氯噻平 ClothiapineSClHCH3洛沙平 LoxapineOClHCH3阿莫沙平 AmoxapineOClHH3.2.6 Dibenzodiazepines and Derivatives 二苯二氮類氯噻平 (Clothiapine)氯氮平

14、 (Clozapine)將吩噻嗪擴(kuò)為七元二氮環(huán)治療慢性精神分裂癥，無(wú)錐體外副反應(yīng)，優(yōu)于Chorpromazine7.氫化吲哚酮類抗精神病藥Hydroindolones8. 抗精神病藥進(jìn)展: 降低毒副作用抗抑郁藥 Antidepressant drugs1. 去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑 Norepinephrine-reuptake inhibitors2. 5-羥色胺重?cái)z取抑制劑 Serotonin-reuptake inhibitors3. 單胺氧化酶抑制劑 Monoamine oxidase inhibitors4. 非典型的抗抑郁藥 Atypical antidepressants1. 去

15、甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑1.去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑-1藥名R1R2丙米嗪 ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明 DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明 ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明 TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2三環(huán)類抗抑郁藥丙米嗪體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物: 地昔帕明 Imipramine Desipramine去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑-2Amoxapine：與丙咪嗪療效等同，抗膽堿作用小，與馬普替林聯(lián)合用藥，用于重癥及焦慮性抑郁癥，效果良好。Maprotiline：療效與丙咪嗪，阿米替林等同，抗

16、膽堿副作用小，顯效快。聯(lián)合用藥：阿莫沙平與馬普替林二苯并環(huán)庚二烯類NE重?cái)z抑制劑啟發(fā): 來(lái)自于受硫雜蒽類藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程。改變：將上述二苯并氮雜類母核中的-N-以-C-取代。修飾：并通過(guò)雙鍵與側(cè)鏈相連，形成二苯并環(huán)庚二烯類抗抑郁藥。1.去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑-3多慮平N-脫甲基去甲替林 nortriptyline，商品名：AventylPamelor商品名Vivactil丙米嗪體地昔帕明N-脫甲基【TD】鹽酸阿米替林【化學(xué)名稱】3-10,11-二氫-5H-二苯并a,d環(huán)庚烯-5-亞基-N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽?！綨ame】 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzoa,d cyclo

17、hepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride 【用途】用于各種抑郁癥，優(yōu)于丙米嗪。 Skeleton：cyclohepteneAmitriptyline HydrochlorideRetro-synthesis analysisRaw materials:3-二甲胺基丙基氯化鎂二苯a,b環(huán)庚烯酮(二苯庚酮)Synthesis RouteProperties1、無(wú)色油狀物，其鹽酸為無(wú)色結(jié)晶，味苦，具燒灼感后麻木感，溶于水。2、烯結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性較差，對(duì)日光敏感，易被氧化變黃，故需避光保存。3、具雙苯并稠環(huán)共軛體系并且側(cè)鏈含有脂肪

18、第三胺結(jié)構(gòu)。Metabolism N-去甲基，N-氧化，10,11-羥基化2. 5-羥色胺(HT)重?cái)z取抑制劑 對(duì)NE和DA的攝取無(wú)影響，選擇性較強(qiáng)，副作用小。 2. 5-羥色胺重?cái)z取抑制劑Serotonin-reuptake inhibitors-12. 5-羥色胺重?cái)z取抑制劑Serotonin-reuptake inhibitors-23. 單胺氧化酶抑制劑Monoamine oxidase inhibitorsMAOI這類藥物毒副作用較大，應(yīng)用受限。Phenelzine;Isocarboxazid;TranylcypromineMonoamine oxidase inhibitors-2

19、可逆性單胺氧化酶抑制劑 選擇性 MAO-A 可逆抑制劑降低毒副作用：可逆性抑制MAOAtypical antidepressants4.非典型的抗抑郁藥甘菊精油治療輕中度焦慮癥的有效 抗焦慮藥 Anti-anxiolytic Drugs苯二氮類：Diazepam, Oxazepam, Laolazepam, Triazolam, etc.補(bǔ)充較新的抗焦慮藥： Buspirone三、非苯二氮類藥物 唑吡坦 Zolpidem 丁螺環(huán)酮 Buspirone 唑吡坦選擇性與苯二氮1受體亞型結(jié)合，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠作用，而對(duì)呼吸系統(tǒng)無(wú)抑制作用。極少產(chǎn)生耐藥性、依賴性。 丁螺環(huán)酮屬于氮雜螺環(huán)癸烷雙酮類抗焦慮藥，無(wú)鎮(zhèn)靜催眠作用，無(wú)嗜睡副作用。特別適合于駕駛和高空作業(yè)等人員使用。 咪唑并吡啶丁螺環(huán)酮(Buspirone)【Structure Feature