支氣管擴(kuò)張劑的合理使用53張幻燈片

1、支氣管擴(kuò)張劑的合理使用第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸內(nèi)科 吳昌歸概 述哮喘的主要治療方法包括：緩解癥狀和控制發(fā)作。緩解癥狀的主要措施就是解除支氣管痙攣解痙平喘藥種類多，各有特點(diǎn)合理使用支氣管擴(kuò)張劑，對盡快發(fā)揮療效減輕不良反應(yīng)非常重要討論內(nèi)容支氣管平滑肌的收縮機(jī)制支氣管平滑肌受體分布特點(diǎn)支氣管擴(kuò)張劑的藥理作用、機(jī)制及特點(diǎn) 支氣管平滑肌的收縮機(jī)制信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo)通過化學(xué)信號分子而實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞的調(diào)節(jié)及其作用過程1.化學(xué)信號分子第一信使（配體）2.受體3.細(xì)胞內(nèi)信號分子第二信使4. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)支氣管平滑肌的收縮機(jī)制受體的基本類型（1）生長因子類受體（2）配體閘門離子通道（3）G蛋白偶連受體（4）細(xì)胞核受體支氣管平

2、滑肌的收縮機(jī)制G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)特征一條多肽鏈帶七個越膜疏水區(qū)域 其氨基末端朝向細(xì)胞外，而羧基末端則朝向細(xì)胞內(nèi)基質(zhì) 氨基末端帶有一些糖基化位點(diǎn)而在細(xì)胞基質(zhì)內(nèi)的第三個袢和羧基末端有在蛋白激酶作用下發(fā)生磷酸化的位點(diǎn)支氣管平滑肌的收縮機(jī)制G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)支氣管平滑肌的收縮機(jī)制G蛋白的共同特征是：G蛋白的類型和分子組成 分3類：Gs家族、Gi家族、Gq家族由等3個不同亞單位構(gòu)成異聚體具有結(jié)合GTP或GDP的能力和GTP酶的活性。自身的構(gòu)象改變可進(jìn)一步激活效應(yīng)蛋白，使后者活化。支氣管平滑肌的收縮機(jī)制G蛋白的作用機(jī)制支氣管平滑肌的收縮機(jī)制幾種第二信使支氣管平滑肌的收縮機(jī)制腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 支氣

3、管平滑肌的收縮機(jī)制DAG、IP3、Ca2+-鈣調(diào)蛋白激酶途徑 膜受體與其相應(yīng)的配體分子結(jié)合后，通過膜上的G蛋白活化PLC，催化細(xì)胞膜上的4，5-二磷酸酯酰肌醇（PIP2）分解為兩個重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使：DAG和IP3支氣管平滑肌的收縮機(jī)制DAG活化蛋白激酶C脂溶性的DAG與細(xì)胞膜結(jié)合，活化細(xì)胞膜中的蛋白激酶C(PKC)。激活的蛋白激酶使底物蛋白磷酸化，產(chǎn)生各種生物學(xué)變化，包括基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。支氣管平滑肌的收縮機(jī)制IP3動員細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放 IP3從細(xì)胞膜擴(kuò)散到細(xì)胞質(zhì)，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合，動員內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2轉(zhuǎn)移到細(xì)胞漿中，提高游離Ca2濃度。 支氣管平滑肌的收縮機(jī)制胞漿中鈣離子的作用

4、已釋放的Ca2+ 通過鈣誘導(dǎo)性鈣釋放機(jī)制, 進(jìn)一步促進(jìn)Ca2+ 釋放。此外, 激動劑亦可通過膜上鈣通道, 增加Ca2+ 內(nèi)流。從而引起Ca2+ i 上升。Ca2+ 與鈣調(diào)蛋白結(jié)合后, 激活MLCK, 使肌球蛋白輕鏈上絲氨酸219 磷酸化, 肌球蛋白A TP酶活性增加, 肌絲滑行, 平滑肌收縮。當(dāng)細(xì)胞內(nèi) Ca2 + i 下降、MLCK 失去活性后, 肌球蛋白輕鏈磷酸酶（MLCP）激活，使磷酸化的MLC脫磷酸化,肌球蛋白與肌動蛋白相互脫離,平滑肌松弛 支氣管平滑肌的收縮機(jī)制氣道平滑肌受體分布特點(diǎn)-腎上腺素能受體 目前認(rèn)為它至少分為三個亞型，2主要分布在肺臟。不僅存在于氣道平滑肌細(xì)胞膜上，也存在于其

5、它肺組織細(xì)胞如粘膜上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、II型肺泡上皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞等細(xì)胞膜。在平滑肌細(xì)胞上的分布密度隨著氣道分級而逐漸增高，是擴(kuò)張支氣管的主要受體。此外，它還分布于迷走神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元漿膜上，上調(diào)其乙酰膽堿的釋放 氣道平滑肌受體分布特點(diǎn)2-受體經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑氣道平滑肌受體分布特點(diǎn)cAMP非依賴途徑有激活鈣活化鉀離子通道，使平滑肌細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，細(xì)胞膜電位呈超激化狀態(tài)，從而舒張平滑肌。氣道平滑肌受體分布特點(diǎn)M受體有5個亞型即M1-M5，其中僅M1-M3受體分布在人和大多數(shù)動物的肺內(nèi)。氣道平滑肌受體分布特點(diǎn)氣道平滑肌細(xì)胞表面MR特點(diǎn)在氣道平滑肌細(xì)胞表面M2：M3大約是4：1。M3受體激活導(dǎo)致

6、平滑肌收縮，而M2受體則主要是通過減少細(xì)胞內(nèi)cAMP的積累以抵銷2受體激動劑和其它以cAMP為第二信使的支氣管舒張劑的生物效應(yīng)。還有研究認(rèn)為，M2受體可能使鈣激活鉀離子通失活，逆轉(zhuǎn)2受體激動劑介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞膜超激化過程，從而抵抗其支氣管舒張效應(yīng)。M2受體也有可能通過與Gi蛋白耦聯(lián)開放非選擇性陽離子通道，允許Ca2+內(nèi)流增多，誘發(fā)收縮反應(yīng)。但其對支氣管平滑肌的直接收縮作用較弱。氣道平滑肌受體分布特點(diǎn)MR的作用機(jī)制M1、M3受體均與Gq-蛋白耦聯(lián)，而M2受體與Gi-蛋白耦聯(lián)，通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)功能氣道平滑肌受體分布特點(diǎn)M受體與2受體之間也存在相互作用氣道平滑肌受體分布特點(diǎn)腺苷受體分為4

7、個亞型，即A1R、A2aR、A2bR、A3R。肺內(nèi)均有分布，它們也均為具有7個跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)的G-蛋白耦聯(lián)受體超家族。A1R和A3R與Gi蛋白耦聯(lián)，使胞內(nèi)cAMP減少，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、釋放炎癥介質(zhì)和前炎性細(xì)胞因子及支氣管收縮。A2R則與Gs-蛋白耦聯(lián)，使腺苷酸環(huán)化酶活化，胞內(nèi)cAMP增多，發(fā)揮上述相反的生物學(xué)效應(yīng)。氣道平滑肌受體分布特點(diǎn)在正常生理情況下，腺苷通過受體所導(dǎo)致的激活作用與抑制作用處于動態(tài)平衡，但在哮喘病理生理狀態(tài)下，腺苷產(chǎn)生增多，并以刺激損傷作用為主，導(dǎo)致氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道痙攣。腺苷受體氣道平滑肌受體分布特點(diǎn)腺苷引起哮喘氣道痙攣的機(jī)制為：1、直接作用于氣道平滑肌上的AR；2、通

8、過作用于肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞上的AR，使之釋放組織胺，引起氣道平滑肌收縮；3、腺苷通過刺激肺內(nèi)膽堿能神經(jīng)釋放乙酰膽堿，導(dǎo)致氣道收縮。腺苷受體氣道平滑肌受體分布特點(diǎn)支氣管擴(kuò)張劑的藥理作用、機(jī)制及特點(diǎn)2 受體激動劑作用機(jī)制受體-鳥核苷酸結(jié)合蛋白( Gs) ，腺苷酸環(huán)化酶(AC) 活化。AC催化ATP 形成環(huán)磷酸腺苷(cAMP)。細(xì)胞內(nèi)的cAMP 濃度增高, 能活化依賴cAMP的蛋白激酶A ( PKA) 。PKA 可磷酸化許多細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白,并抑制鈣池釋放鈣，降低Ca2+i,從而使支氣管平滑肌松弛。 支氣管擴(kuò)張劑2 受體激動劑2 受體激動劑作用機(jī)制還能通過：穩(wěn)定肥大細(xì)胞胞膜，抑制該細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)；

9、興奮氣道內(nèi)副交感神經(jīng)突觸上的2 受體，從而抑制膽堿能神經(jīng)介質(zhì)的傳遞；增加黏液纖毛系統(tǒng)的排痰能力等發(fā)揮哮喘治療作用。但至今尚未完全闡明。 支氣管擴(kuò)張劑2 受體激動劑短效藥物（SABAs）一般特性：親水性很強(qiáng), 可直接作用于受體膜外活性部位, 始動作用很快, 但維持活性狀態(tài)時間有限, 療效最多維持4 6 小時。擴(kuò)張支氣管的作用強(qiáng)度約為異丙腎上腺素的1020倍，而對心血管的副作用僅為后者的1/10。常用藥品：沙丁胺醇（Salbutamol）、特布他林 （Terbuatalin）、丙卡特羅（procaterol,美喘清）。支氣管擴(kuò)張劑2 受體激動劑短效藥物（SABAs)給藥途徑：口服、肌肉、靜脈、吸入

10、，吸入最為常用。吸入方法： 1、定量氣霧裝置（MDI）+儲霧罐可提高吸入效果。 2、干粉吸入，需要特殊裝置如diskhaler、turbuhalet、spirohaler等，吸入方法較易掌握，但需要一定的吸入氣流（40L/min）。 3、還可通過射流霧化裝置進(jìn)行霧化吸入，病人只需平靜呼吸吸入藥物即可，方法簡便，療效確切，常用于重癥患者或難以很好配合的患者。 掌握正確的吸入方法非常重要，否則藥效將會大打折扣。支氣管擴(kuò)張劑2 受體激動劑短效藥物（SABAs）沙丁胺醇：具有強(qiáng)的水溶性。吸入后5起作用，1015達(dá)最高峰，維持4-5h.100-200g/次，3-4次/日?？诜?-4mg/次，3次/日。口

11、服后15起效，1-3h呈最大療效，維持4-6h。0.4mg+5%GS 20ml,iv. 或+5%GS 100ml, ivgtt.由于此法并不比吸入更好，而且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，因此已少用。特布他林：水溶性，作用較沙丁胺醇稍弱。吸入后5-15起效，0.5-1h達(dá)高峰，維持4h。250-500 g/次，3-4次/日?？诜?0起效，2-4h達(dá)高峰，維持4-7h。2.5-5.0mg/次，3次/日。0.25mg（兒童5 g/kg)皮下注射，可迅速緩解癥狀，不良反應(yīng)較腎上腺素少。丙卡特羅：水溶性，作用強(qiáng)度和持續(xù)時間均優(yōu)于沙丁胺醇。不僅可抑制速發(fā)型氣道痙攣，而且還抑制遲發(fā)型氣道高反應(yīng)性，具有鎮(zhèn)咳作用和抗過

12、敏作用。口服25-50 g/次,2次/日。但沒有吸入劑型。支氣管擴(kuò)張劑2 受體激動劑前體藥物（班布特羅）口服大約20%被吸收。吸收后被緩慢代謝成有活性的特布他林。鹽酸班布特羅和中間代謝物對肺組織顯示有親和力，在肺組織內(nèi)也進(jìn)行鹽酸班布特羅特布他林的代謝。 因此在肺內(nèi)活性藥物可以達(dá)到較高濃度?？诜舅幒?，約7小時可以達(dá)到活性代謝物特布他林的最大血漿濃度，半衰期為17小時左右。每天晚上給1次（10-20mg)可維持24h的平喘效果。鹽酸班布特羅及它的代謝物，主要由腎臟排出。 應(yīng)注意。 支氣管擴(kuò)張劑2 受體激動劑長效藥物(LABAs)藥物的親脂性決定其作用時間的長短，水溶性則決定其起效的快慢。強(qiáng)親脂性

13、藥物如沙美特羅到達(dá)氣道表面的藥物迅速進(jìn)入細(xì)胞膜脂質(zhì)層,然后緩慢地側(cè)向擴(kuò)散至受體結(jié)合位點(diǎn)，表現(xiàn)出內(nèi)在的長效性，但起效緩慢 。 因此，GINA不推薦作為緩解癥狀藥物。福莫特羅具有一定的水溶性和親脂性，故其作用時間短于弱于沙美特羅，但起效迅速類似于短效2 受體激動劑，可作為緩解用藥。LABAs具有抗炎作用，預(yù)激活皮質(zhì)激素受體，并促進(jìn)皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物的核定位過程。 因此聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。目前主要與皮質(zhì)激素聯(lián)合用于哮喘的控制治療。支氣管擴(kuò)張劑2 受體激動劑不良反應(yīng)及應(yīng)用注意SABAs劑量偏大時可出現(xiàn)心悸、心律失常、手指震顫、頭痛及興奮等。長期使用SABAs時容易出現(xiàn)耐藥。SABAs無抗炎作用，

14、長期運(yùn)用會因緩解癥狀而忽視氣道炎的治療，這是很危險的。 LABAs的抗炎作用還存在爭論，也不主張單獨(dú)使用，常與ICS聯(lián)合。孕婦與普通病人一樣的方法使用能增加心肌氧耗、提高血壓，增加心律失常和低血鉀的發(fā)生率，因此老年患者尤其有心血管并發(fā)癥者，應(yīng)充分注意，盡可能應(yīng)選擇吸入制劑而非口服劑型。支氣管擴(kuò)張劑2 受體激動劑藥物的作用及機(jī)制抗膽堿能類藥物很早就應(yīng)用于哮喘患者的治療(哮喘治療煙)。但傳統(tǒng)的抗膽堿能藥物,因其對M受體作用缺乏選擇性,在阻斷平滑肌上的M3 受體的同時還阻斷了M2 受體。此外，因其易于吸收可能降低尿流速率和增加眼內(nèi)壓，因此限制了它的廣泛應(yīng)用，尤其在老年患者中的應(yīng)用。其作為支氣管擴(kuò)張劑

15、的地位被吸入擬交感藥物特別是2 腎上腺素受體激動劑所取代。但近年新型抗膽堿能藥物的開發(fā)又喚起了人們對此類藥品的關(guān)注。支氣管擴(kuò)張劑抗膽堿能類藥物藥物的作用及機(jī)制新一代抗膽堿能藥物為可托品的水溶性衍生物,口服不吸收且保留其局部抗膽堿能效果，常采用吸入給藥。對支氣管平滑肌M1和M3受體有較高的選擇性, 雖也能接合M2受體，但很快解離，對其負(fù)反饋抑制乙酰膽堿釋放的功能影響不大。由于其吸入治療起效較慢，因此沒GINA未能將其列入一線用藥。對于那些遺傳因素決定的對2 受體激動劑有不良反應(yīng)的哮喘患者，或?qū)为?dú)應(yīng)用短效2 受體激動劑反應(yīng)欠佳者聯(lián)合使用該類藥物可能會取得一定效果。 支氣管擴(kuò)張劑抗膽堿能類藥物常用

16、藥物 溴化異丙托品溴化異丙托品( Ipratropium bromide) :為阿托品的異丙基衍生物,主要阻斷M3 膽堿受體,抑制膽堿能神經(jīng)對支氣管平滑肌的控制,產(chǎn)生支氣管舒張作用。但對M1 、M2 和M3 受體無選擇性作用。本品口服不易吸收,一般采用氣霧吸入,5 分鐘起效,30min60min 達(dá)高峰,維持4h6h ,氣霧吸入每次40g80g ,每日4 次。溴化異丙托品與沙丁胺醇的復(fù)合制劑可必特(Combivent) ,每次2 噴,每日3 次。支氣管擴(kuò)張劑抗膽堿能類藥物常用藥物 溴化氧托品 溴化氧托品(Oxitropium bromide) :為東莨菪堿衍生物,對M1 、M2 和M3 受體無

17、選擇性作用。具有較強(qiáng)的支氣管平滑肌松弛作用,本品100g 的作用與40g 溴化異丙托品相當(dāng),但作用時間維持更長,可達(dá)8h。本品口服不易吸收,一般采用霧化吸入,每次100g ,每日3 次。支氣管擴(kuò)張劑抗膽堿能類藥物常用藥物 替沃托品替沃托品(Tiotropium) :為一種新型長效抗膽堿能藥物,屬于選擇性M3 受體拮抗劑。與溴化異丙托品相比,其支氣管舒張作用更強(qiáng),維持時間更長。1 次吸入后作用可維持15h。氣霧吸入每次10g20g ,每日2 次。 支氣管擴(kuò)張劑抗膽堿能類藥物不良反應(yīng)和應(yīng)用注意少數(shù)患者出現(xiàn)口干、咽部刺激感、惡心和咳嗽。如使用不當(dāng),氣霧劑進(jìn)入眼內(nèi)可引起輕度可逆性眼調(diào)節(jié)障礙。對阿托品類

18、藥物過敏者應(yīng)避免使用,青光眼和前列腺肥大患者宜慎用。該類藥物在孕婦中的使用是安全的。由于老年患者常合并前列腺增生，青光眼發(fā)病率也增加，因此要引起充分注意。支氣管擴(kuò)張劑抗膽堿能類藥物藥物的作用及機(jī)制通過多個環(huán)節(jié)的作用而產(chǎn)生支氣管舒張： (1) 抑制PDE，增高細(xì)胞內(nèi)cAMP 濃度,使支氣管平滑肌松弛。 (2) 刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放。 (3) 阻斷腺苷受體發(fā)揮拮抗腺苷的作用。 但茶堿的一些不良反應(yīng)如刺激中樞神經(jīng)、心律失常和利尿效應(yīng)則與其腺苷拮抗作用有關(guān)。 (4) 抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2 + 的釋放和Ca2 + 在平滑肌細(xì)胞內(nèi)的重新分布,可能與氣道平滑肌舒張有關(guān),但相關(guān)的證據(jù)較少。(5) 還有抑制肥大

19、細(xì)胞釋放介質(zhì)、增強(qiáng)受體激動劑活性等作用(6) 增加可介導(dǎo)電導(dǎo)鉀通道開放。支氣管擴(kuò)張劑茶堿類藥物茶堿的藥代動力學(xué)吸收：口服后血藥濃度達(dá)峰時間為60min120min ,注射后1h 血漿和組織間的濃度則達(dá)到平衡。其生物利用度為75 %80 %。半衰期：個體差異很大,平均為4h12h ,充血性心衰患者半衰期明顯延長(最長可達(dá)23h) 。代謝：絕大部分經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化與清除,僅10 %15 %以原形排出。影響茶堿清除率的因素： (1) 使清除率增高的因素:年齡1 歲16 歲;吸煙;低碳水化合物、高蛋白飲食,誘導(dǎo)酶藥物(苯妥英鈉、利福平、異煙肼、苯巴比妥、卡馬西平、七烯類抗真菌藥) 。 (2) 使清除率降

20、低的因素:肝硬化,COPD ,低氧血癥,高碳酸血癥,心、腎功能不全,病毒感染,老年或新生兒,肥胖,高碳水化合物、低蛋白飲食,抑制酶藥物(大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、喹諾酮類藥物、甲氰咪胍、心得安,口服避孕藥。支氣管擴(kuò)張劑茶堿類藥物常用藥物 茶堿與不同鹽或堿基的結(jié)合物氨茶堿(Aminophylline)為茶堿與乙二胺形成的復(fù)鹽藥物,其水溶性比茶堿高20 倍。可口服或靜脈給藥。一般口服100mg200mg ,每日3 次;靜脈滴注一般選擇0.25g ,以5 %葡萄糖注射液250ml 稀釋后靜脈滴注,每日1 次2 次。 負(fù)荷量5.6mg/kg ，給藥30min 以上,維持劑量0.5mg/(kgh) 。老年人的維

21、持劑量應(yīng)為0.3mg/( kg h) , 充血性心衰、肺心病者為0.2mg/(kgh) 。 長期使用口服茶堿制劑的患者,可以不再使用負(fù)荷量給藥以避免發(fā)生毒性反應(yīng)。 支氣管擴(kuò)張劑茶堿類藥物( 2) 膽茶堿( Cholinetheophylline) 為茶堿與膽堿形成的復(fù)鹽制劑。本品對胃腸道刺激較小,口服后迅速起效,3h 達(dá)到最大作用,一般每次0,2g ,每日3 次。支氣管擴(kuò)張劑茶堿類藥物常用藥物 茶堿與不同鹽或堿基的結(jié)合物常用藥物 茶堿N 7 位以不同基團(tuán)取代的衍生物這類藥物的水溶性增加,除多索茶堿外，其它半衰期縮短,作用強(qiáng)度不如茶堿,一般僅用于對茶堿或氨茶堿不能耐受的患者。(1) 二羥丙茶堿(

22、Diprophylline)：一般每次口服0.2g ,每日2 次3 次。(2) 羥丙茶堿(Proxyphylline) ：口服每次0.1g0.3g ,每日2 次3 次;肌注或靜脈注射,每次0.2g ,靜脈注射時用葡萄糖注射液稀釋。(3) 多索茶堿(Doxofylline) :為茶堿的N 7 位連接1 ,3 二氧環(huán)戊基2 甲基的衍生物。其支氣管擴(kuò)張作用為氨茶堿的10 倍15 倍,作用時間較長,同時具有鎮(zhèn)咳作用,又無腺苷拮抗作用,因而沒有茶堿的中樞和胃腸道不良反應(yīng),亦無藥物依賴性,一般口服每次400mg ,每日2 次。支氣管擴(kuò)張劑茶堿類藥物常用藥物 恩丙茶堿以3 丙基取代茶堿的3 甲基而新開發(fā)的黃嘌呤衍生物；其支氣管擴(kuò)張作用為茶堿的5 倍；無腺苷受體抑制、利尿以及中樞興奮等作用,較茶堿安全,但半衰期較茶堿短,為達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需頻繁給藥。一般口服3.5mg/kg/每次