支氣管擴張劑的合理使用53張幻燈片

1、支氣管擴張劑的合理使用第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸內(nèi)科 吳昌歸概 述哮喘的主要治療方法包括：緩解癥狀和控制發(fā)作。緩解癥狀的主要措施就是解除支氣管痙攣解痙平喘藥種類多，各有特點合理使用支氣管擴張劑，對盡快發(fā)揮療效減輕不良反應(yīng)非常重要討論內(nèi)容支氣管平滑肌的收縮機制支氣管平滑肌受體分布特點支氣管擴張劑的藥理作用、機制及特點 支氣管平滑肌的收縮機制信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo)通過化學(xué)信號分子而實現(xiàn)對細胞的調(diào)節(jié)及其作用過程1.化學(xué)信號分子第一信使（配體）2.受體3.細胞內(nèi)信號分子第二信使4. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)支氣管平滑肌的收縮機制受體的基本類型（1）生長因子類受體（2）配體閘門離子通道（3）G蛋白偶連受體（4）細胞核受體支氣管平

2、滑肌的收縮機制G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)特征一條多肽鏈帶七個越膜疏水區(qū)域 其氨基末端朝向細胞外，而羧基末端則朝向細胞內(nèi)基質(zhì) 氨基末端帶有一些糖基化位點而在細胞基質(zhì)內(nèi)的第三個袢和羧基末端有在蛋白激酶作用下發(fā)生磷酸化的位點支氣管平滑肌的收縮機制G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)支氣管平滑肌的收縮機制G蛋白的共同特征是：G蛋白的類型和分子組成 分3類：Gs家族、Gi家族、Gq家族由等3個不同亞單位構(gòu)成異聚體具有結(jié)合GTP或GDP的能力和GTP酶的活性。自身的構(gòu)象改變可進一步激活效應(yīng)蛋白，使后者活化。支氣管平滑肌的收縮機制G蛋白的作用機制支氣管平滑肌的收縮機制幾種第二信使支氣管平滑肌的收縮機制腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 支氣

3、管平滑肌的收縮機制DAG、IP3、Ca2+-鈣調(diào)蛋白激酶途徑 膜受體與其相應(yīng)的配體分子結(jié)合后，通過膜上的G蛋白活化PLC，催化細胞膜上的4，5-二磷酸酯酰肌醇（PIP2）分解為兩個重要的細胞內(nèi)第二信使：DAG和IP3支氣管平滑肌的收縮機制DAG活化蛋白激酶C脂溶性的DAG與細胞膜結(jié)合，活化細胞膜中的蛋白激酶C(PKC)。激活的蛋白激酶使底物蛋白磷酸化，產(chǎn)生各種生物學(xué)變化，包括基因表達的調(diào)節(jié)。支氣管平滑肌的收縮機制IP3動員細胞內(nèi)Ca2+釋放 IP3從細胞膜擴散到細胞質(zhì)，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合，動員內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2轉(zhuǎn)移到細胞漿中，提高游離Ca2濃度。 支氣管平滑肌的收縮機制胞漿中鈣離子的作用

4、已釋放的Ca2+ 通過鈣誘導(dǎo)性鈣釋放機制, 進一步促進Ca2+ 釋放。此外, 激動劑亦可通過膜上鈣通道, 增加Ca2+ 內(nèi)流。從而引起Ca2+ i 上升。Ca2+ 與鈣調(diào)蛋白結(jié)合后, 激活MLCK, 使肌球蛋白輕鏈上絲氨酸219 磷酸化, 肌球蛋白A TP酶活性增加, 肌絲滑行, 平滑肌收縮。當(dāng)細胞內(nèi) Ca2 + i 下降、MLCK 失去活性后, 肌球蛋白輕鏈磷酸酶（MLCP）激活，使磷酸化的MLC脫磷酸化,肌球蛋白與肌動蛋白相互脫離,平滑肌松弛 支氣管平滑肌的收縮機制氣道平滑肌受體分布特點-腎上腺素能受體 目前認為它至少分為三個亞型，2主要分布在肺臟。不僅存在于氣道平滑肌細胞膜上，也存在于其

5、它肺組織細胞如粘膜上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞、II型肺泡上皮細胞和肥大細胞等細胞膜。在平滑肌細胞上的分布密度隨著氣道分級而逐漸增高，是擴張支氣管的主要受體。此外，它還分布于迷走神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元漿膜上，上調(diào)其乙酰膽堿的釋放 氣道平滑肌受體分布特點2-受體經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑氣道平滑肌受體分布特點cAMP非依賴途徑有激活鈣活化鉀離子通道，使平滑肌細胞內(nèi)鉀離子外流，細胞膜電位呈超激化狀態(tài)，從而舒張平滑肌。氣道平滑肌受體分布特點M受體有5個亞型即M1-M5，其中僅M1-M3受體分布在人和大多數(shù)動物的肺內(nèi)。氣道平滑肌受體分布特點氣道平滑肌細胞表面MR特點在氣道平滑肌細胞表面M2：M3大約是4：1。M3受體激活導(dǎo)致

6、平滑肌收縮，而M2受體則主要是通過減少細胞內(nèi)cAMP的積累以抵銷2受體激動劑和其它以cAMP為第二信使的支氣管舒張劑的生物效應(yīng)。還有研究認為，M2受體可能使鈣激活鉀離子通失活，逆轉(zhuǎn)2受體激動劑介導(dǎo)的平滑肌細胞膜超激化過程，從而抵抗其支氣管舒張效應(yīng)。M2受體也有可能通過與Gi蛋白耦聯(lián)開放非選擇性陽離子通道，允許Ca2+內(nèi)流增多，誘發(fā)收縮反應(yīng)。但其對支氣管平滑肌的直接收縮作用較弱。氣道平滑肌受體分布特點MR的作用機制M1、M3受體均與Gq-蛋白耦聯(lián)，而M2受體與Gi-蛋白耦聯(lián)，通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)功能氣道平滑肌受體分布特點M受體與2受體之間也存在相互作用氣道平滑肌受體分布特點腺苷受體分為4

7、個亞型，即A1R、A2aR、A2bR、A3R。肺內(nèi)均有分布，它們也均為具有7個跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)的G-蛋白耦聯(lián)受體超家族。A1R和A3R與Gi蛋白耦聯(lián)，使胞內(nèi)cAMP減少，導(dǎo)致細胞增殖、釋放炎癥介質(zhì)和前炎性細胞因子及支氣管收縮。A2R則與Gs-蛋白耦聯(lián)，使腺苷酸環(huán)化酶活化，胞內(nèi)cAMP增多，發(fā)揮上述相反的生物學(xué)效應(yīng)。氣道平滑肌受體分布特點在正常生理情況下，腺苷通過受體所導(dǎo)致的激活作用與抑制作用處于動態(tài)平衡，但在哮喘病理生理狀態(tài)下，腺苷產(chǎn)生增多，并以刺激損傷作用為主，導(dǎo)致氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道痙攣。腺苷受體氣道平滑肌受體分布特點腺苷引起哮喘氣道痙攣的機制為：1、直接作用于氣道平滑肌上的AR；2、通

8、過作用于肥大細胞和嗜堿性細胞上的AR，使之釋放組織胺，引起氣道平滑肌收縮；3、腺苷通過刺激肺內(nèi)膽堿能神經(jīng)釋放乙酰膽堿，導(dǎo)致氣道收縮。腺苷受體氣道平滑肌受體分布特點支氣管擴張劑的藥理作用、機制及特點2 受體激動劑作用機制受體-鳥核苷酸結(jié)合蛋白( Gs) ，腺苷酸環(huán)化酶(AC) 活化。AC催化ATP 形成環(huán)磷酸腺苷(cAMP)。細胞內(nèi)的cAMP 濃度增高, 能活化依賴cAMP的蛋白激酶A ( PKA) 。PKA 可磷酸化許多細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白,并抑制鈣池釋放鈣，降低Ca2+i,從而使支氣管平滑肌松弛。 支氣管擴張劑2 受體激動劑2 受體激動劑作用機制還能通過：穩(wěn)定肥大細胞胞膜，抑制該細胞釋放炎性介質(zhì)；

9、興奮氣道內(nèi)副交感神經(jīng)突觸上的2 受體，從而抑制膽堿能神經(jīng)介質(zhì)的傳遞；增加黏液纖毛系統(tǒng)的排痰能力等發(fā)揮哮喘治療作用。但至今尚未完全闡明。 支氣管擴張劑2 受體激動劑短效藥物（SABAs）一般特性：親水性很強, 可直接作用于受體膜外活性部位, 始動作用很快, 但維持活性狀態(tài)時間有限, 療效最多維持4 6 小時。擴張支氣管的作用強度約為異丙腎上腺素的1020倍，而對心血管的副作用僅為后者的1/10。常用藥品：沙丁胺醇（Salbutamol）、特布他林 （Terbuatalin）、丙卡特羅（procaterol,美喘清）。支氣管擴張劑2 受體激動劑短效藥物（SABAs)給藥途徑：口服、肌肉、靜脈、吸入

10、，吸入最為常用。吸入方法： 1、定量氣霧裝置（MDI）+儲霧罐可提高吸入效果。 2、干粉吸入，需要特殊裝置如diskhaler、turbuhalet、spirohaler等，吸入方法較易掌握，但需要一定的吸入氣流（40L/min）。 3、還可通過射流霧化裝置進行霧化吸入，病人只需平靜呼吸吸入藥物即可，方法簡便，療效確切，常用于重癥患者或難以很好配合的患者。 掌握正確的吸入方法非常重要，否則藥效將會大打折扣。支氣管擴張劑2 受體激動劑短效藥物（SABAs）沙丁胺醇：具有強的水溶性。吸入后5起作用，1015達最高峰，維持4-5h.100-200g/次，3-4次/日。口服2-4mg/次，3次/日。口

11、服后15起效，1-3h呈最大療效，維持4-6h。0.4mg+5%GS 20ml,iv. 或+5%GS 100ml, ivgtt.由于此法并不比吸入更好，而且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，因此已少用。特布他林：水溶性，作用較沙丁胺醇稍弱。吸入后5-15起效，0.5-1h達高峰，維持4h。250-500 g/次，3-4次/日?？诜?0起效，2-4h達高峰，維持4-7h。2.5-5.0mg/次，3次/日。0.25mg（兒童5 g/kg)皮下注射，可迅速緩解癥狀，不良反應(yīng)較腎上腺素少。丙卡特羅：水溶性，作用強度和持續(xù)時間均優(yōu)于沙丁胺醇。不僅可抑制速發(fā)型氣道痙攣，而且還抑制遲發(fā)型氣道高反應(yīng)性，具有鎮(zhèn)咳作用和抗過

12、敏作用。口服25-50 g/次,2次/日。但沒有吸入劑型。支氣管擴張劑2 受體激動劑前體藥物（班布特羅）口服大約20%被吸收。吸收后被緩慢代謝成有活性的特布他林。鹽酸班布特羅和中間代謝物對肺組織顯示有親和力，在肺組織內(nèi)也進行鹽酸班布特羅特布他林的代謝。 因此在肺內(nèi)活性藥物可以達到較高濃度?？诜舅幒螅s7小時可以達到活性代謝物特布他林的最大血漿濃度，半衰期為17小時左右。每天晚上給1次（10-20mg)可維持24h的平喘效果。鹽酸班布特羅及它的代謝物，主要由腎臟排出。 應(yīng)注意。 支氣管擴張劑2 受體激動劑長效藥物(LABAs)藥物的親脂性決定其作用時間的長短，水溶性則決定其起效的快慢。強親脂性

13、藥物如沙美特羅到達氣道表面的藥物迅速進入細胞膜脂質(zhì)層,然后緩慢地側(cè)向擴散至受體結(jié)合位點，表現(xiàn)出內(nèi)在的長效性，但起效緩慢 。 因此，GINA不推薦作為緩解癥狀藥物。福莫特羅具有一定的水溶性和親脂性，故其作用時間短于弱于沙美特羅，但起效迅速類似于短效2 受體激動劑，可作為緩解用藥。LABAs具有抗炎作用，預(yù)激活皮質(zhì)激素受體，并促進皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物的核定位過程。 因此聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。目前主要與皮質(zhì)激素聯(lián)合用于哮喘的控制治療。支氣管擴張劑2 受體激動劑不良反應(yīng)及應(yīng)用注意SABAs劑量偏大時可出現(xiàn)心悸、心律失常、手指震顫、頭痛及興奮等。長期使用SABAs時容易出現(xiàn)耐藥。SABAs無抗炎作用，

14、長期運用會因緩解癥狀而忽視氣道炎的治療，這是很危險的。 LABAs的抗炎作用還存在爭論，也不主張單獨使用，常與ICS聯(lián)合。孕婦與普通病人一樣的方法使用能增加心肌氧耗、提高血壓，增加心律失常和低血鉀的發(fā)生率，因此老年患者尤其有心血管并發(fā)癥者，應(yīng)充分注意，盡可能應(yīng)選擇吸入制劑而非口服劑型。支氣管擴張劑2 受體激動劑藥物的作用及機制抗膽堿能類藥物很早就應(yīng)用于哮喘患者的治療(哮喘治療煙)。但傳統(tǒng)的抗膽堿能藥物,因其對M受體作用缺乏選擇性,在阻斷平滑肌上的M3 受體的同時還阻斷了M2 受體。此外，因其易于吸收可能降低尿流速率和增加眼內(nèi)壓，因此限制了它的廣泛應(yīng)用，尤其在老年患者中的應(yīng)用。其作為支氣管擴張劑

15、的地位被吸入擬交感藥物特別是2 腎上腺素受體激動劑所取代。但近年新型抗膽堿能藥物的開發(fā)又喚起了人們對此類藥品的關(guān)注。支氣管擴張劑抗膽堿能類藥物藥物的作用及機制新一代抗膽堿能藥物為可托品的水溶性衍生物,口服不吸收且保留其局部抗膽堿能效果，常采用吸入給藥。對支氣管平滑肌M1和M3受體有較高的選擇性, 雖也能接合M2受體，但很快解離，對其負反饋抑制乙酰膽堿釋放的功能影響不大。由于其吸入治療起效較慢，因此沒GINA未能將其列入一線用藥。對于那些遺傳因素決定的對2 受體激動劑有不良反應(yīng)的哮喘患者，或?qū)为殤?yīng)用短效2 受體激動劑反應(yīng)欠佳者聯(lián)合使用該類藥物可能會取得一定效果。 支氣管擴張劑抗膽堿能類藥物常用

16、藥物 溴化異丙托品溴化異丙托品( Ipratropium bromide) :為阿托品的異丙基衍生物,主要阻斷M3 膽堿受體,抑制膽堿能神經(jīng)對支氣管平滑肌的控制,產(chǎn)生支氣管舒張作用。但對M1 、M2 和M3 受體無選擇性作用。本品口服不易吸收,一般采用氣霧吸入,5 分鐘起效,30min60min 達高峰,維持4h6h ,氣霧吸入每次40g80g ,每日4 次。溴化異丙托品與沙丁胺醇的復(fù)合制劑可必特(Combivent) ,每次2 噴,每日3 次。支氣管擴張劑抗膽堿能類藥物常用藥物 溴化氧托品 溴化氧托品(Oxitropium bromide) :為東莨菪堿衍生物,對M1 、M2 和M3 受體無

17、選擇性作用。具有較強的支氣管平滑肌松弛作用,本品100g 的作用與40g 溴化異丙托品相當(dāng),但作用時間維持更長,可達8h。本品口服不易吸收,一般采用霧化吸入,每次100g ,每日3 次。支氣管擴張劑抗膽堿能類藥物常用藥物 替沃托品替沃托品(Tiotropium) :為一種新型長效抗膽堿能藥物,屬于選擇性M3 受體拮抗劑。與溴化異丙托品相比,其支氣管舒張作用更強,維持時間更長。1 次吸入后作用可維持15h。氣霧吸入每次10g20g ,每日2 次。 支氣管擴張劑抗膽堿能類藥物不良反應(yīng)和應(yīng)用注意少數(shù)患者出現(xiàn)口干、咽部刺激感、惡心和咳嗽。如使用不當(dāng),氣霧劑進入眼內(nèi)可引起輕度可逆性眼調(diào)節(jié)障礙。對阿托品類

18、藥物過敏者應(yīng)避免使用,青光眼和前列腺肥大患者宜慎用。該類藥物在孕婦中的使用是安全的。由于老年患者常合并前列腺增生，青光眼發(fā)病率也增加，因此要引起充分注意。支氣管擴張劑抗膽堿能類藥物藥物的作用及機制通過多個環(huán)節(jié)的作用而產(chǎn)生支氣管舒張： (1) 抑制PDE，增高細胞內(nèi)cAMP 濃度,使支氣管平滑肌松弛。 (2) 刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放。 (3) 阻斷腺苷受體發(fā)揮拮抗腺苷的作用。 但茶堿的一些不良反應(yīng)如刺激中樞神經(jīng)、心律失常和利尿效應(yīng)則與其腺苷拮抗作用有關(guān)。 (4) 抑制細胞內(nèi)Ca2 + 的釋放和Ca2 + 在平滑肌細胞內(nèi)的重新分布,可能與氣道平滑肌舒張有關(guān),但相關(guān)的證據(jù)較少。(5) 還有抑制肥大

19、細胞釋放介質(zhì)、增強受體激動劑活性等作用(6) 增加可介導(dǎo)電導(dǎo)鉀通道開放。支氣管擴張劑茶堿類藥物茶堿的藥代動力學(xué)吸收：口服后血藥濃度達峰時間為60min120min ,注射后1h 血漿和組織間的濃度則達到平衡。其生物利用度為75 %80 %。半衰期：個體差異很大,平均為4h12h ,充血性心衰患者半衰期明顯延長(最長可達23h) 。代謝：絕大部分經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化與清除,僅10 %15 %以原形排出。影響茶堿清除率的因素： (1) 使清除率增高的因素:年齡1 歲16 歲;吸煙;低碳水化合物、高蛋白飲食,誘導(dǎo)酶藥物(苯妥英鈉、利福平、異煙肼、苯巴比妥、卡馬西平、七烯類抗真菌藥) 。 (2) 使清除率降

20、低的因素:肝硬化,COPD ,低氧血癥,高碳酸血癥,心、腎功能不全,病毒感染,老年或新生兒,肥胖,高碳水化合物、低蛋白飲食,抑制酶藥物(大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、喹諾酮類藥物、甲氰咪胍、心得安,口服避孕藥。支氣管擴張劑茶堿類藥物常用藥物 茶堿與不同鹽或堿基的結(jié)合物氨茶堿(Aminophylline)為茶堿與乙二胺形成的復(fù)鹽藥物,其水溶性比茶堿高20 倍?？煽诜蜢o脈給藥。一般口服100mg200mg ,每日3 次;靜脈滴注一般選擇0.25g ,以5 %葡萄糖注射液250ml 稀釋后靜脈滴注,每日1 次2 次。 負荷量5.6mg/kg ，給藥30min 以上,維持劑量0.5mg/(kgh) 。老年人的維

21、持劑量應(yīng)為0.3mg/( kg h) , 充血性心衰、肺心病者為0.2mg/(kgh) 。 長期使用口服茶堿制劑的患者,可以不再使用負荷量給藥以避免發(fā)生毒性反應(yīng)。 支氣管擴張劑茶堿類藥物( 2) 膽茶堿( Cholinetheophylline) 為茶堿與膽堿形成的復(fù)鹽制劑。本品對胃腸道刺激較小,口服后迅速起效,3h 達到最大作用,一般每次0,2g ,每日3 次。支氣管擴張劑茶堿類藥物常用藥物 茶堿與不同鹽或堿基的結(jié)合物常用藥物 茶堿N 7 位以不同基團取代的衍生物這類藥物的水溶性增加,除多索茶堿外，其它半衰期縮短,作用強度不如茶堿,一般僅用于對茶堿或氨茶堿不能耐受的患者。(1) 二羥丙茶堿(

22、Diprophylline)：一般每次口服0.2g ,每日2 次3 次。(2) 羥丙茶堿(Proxyphylline) ：口服每次0.1g0.3g ,每日2 次3 次;肌注或靜脈注射,每次0.2g ,靜脈注射時用葡萄糖注射液稀釋。(3) 多索茶堿(Doxofylline) :為茶堿的N 7 位連接1 ,3 二氧環(huán)戊基2 甲基的衍生物。其支氣管擴張作用為氨茶堿的10 倍15 倍,作用時間較長,同時具有鎮(zhèn)咳作用,又無腺苷拮抗作用,因而沒有茶堿的中樞和胃腸道不良反應(yīng),亦無藥物依賴性,一般口服每次400mg ,每日2 次。支氣管擴張劑茶堿類藥物常用藥物 恩丙茶堿以3 丙基取代茶堿的3 甲基而新開發(fā)的黃嘌呤衍生物；其支氣管擴張作用為茶堿的5 倍；無腺苷受體抑制、利尿以及中樞興奮等作用,較茶堿安全,但半衰期較茶堿短,為達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需頻繁給藥。一般口服3.5mg/kg/每次