卵巢癌基礎(chǔ)知識及靶向治療進展解讀(108張幻燈片)課件

1、卵巢癌基礎(chǔ)知識及靶向治療進展解讀目錄01流行病學(xué)02分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢癌的治療05卵巢癌靶向研究進展解讀卵巢癌是惡性程度最高的婦科腫瘤發(fā)病率第三的婦科惡性腫瘤，死亡率居婦科惡性腫瘤之首中國卵巢癌的流行病學(xué)數(shù)據(jù)2015年，中國的卵巢癌新發(fā)病例為5.21萬人，死亡病例高達(dá)2.25萬人。美國卵巢癌流行病學(xué)數(shù)據(jù)National Cancer Institute: SEER stat fact sheets: Ovarian cancer. /statfacts/html/ovary.html卵巢癌是惡性程度最高的婦科腫瘤*Surveillance, Epidemiology, and

2、 End Results program of the National Cancer Institute女性一生罹患卵巢癌的危險是1.5%79% 初診為晚期（III-IV期）目前治療 90% 復(fù)發(fā)中位生存期 4-5 年晚期患者 5年生存率 30%發(fā)病機制及危險因素發(fā)病機制仍不明確-二元論模型首次妊娠與生育的年齡：晚婚晚育(35歲)、不育患卵巢癌危險相對較高；早孕早育(25歲)，可減少其發(fā)生；內(nèi)分泌因素：妊娠期不排卵及長期服用避孕藥、多產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)可降低發(fā)病率-促性腺激素，雌激素；微生物感染：盆腔炎性疾病和子宮內(nèi)膜炎可增加卵巢癌風(fēng)險；遺傳學(xué)改變：有家族病史、乳腺癌個人史或 BRCA 基因改變，

3、都可增加上皮性卵巢癌發(fā)生風(fēng)險， 且絕大部分遺傳性卵巢癌存在BRCA12 突變；其他危險因素：環(huán)境、飲食、服用外源性非避孕性雌激素等。高危因素：子宮內(nèi)膜癌史、乳腺癌史、不育、絕經(jīng)后目錄01流行病學(xué)02分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢癌的治療05卵巢癌靶向研究進展解讀生理結(jié)構(gòu)與解剖結(jié)構(gòu)卵巢近觀結(jié)構(gòu)組織學(xué)分類1973年WHO統(tǒng)一分類，SCULLY1992年補充分類類型繁多，最常見三種病理類型卵巢上皮癌65%（國內(nèi)），80%-90%（國外）多發(fā)絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期漿液性：良性、交界性、惡性。 黏液性：良性、交界性、惡性。 子宮內(nèi)膜樣：良性、交界性、惡性。透明細(xì)胞腫瘤：良性、交界性、惡性。移行細(xì)胞腫瘤：

4、Brenner瘤、交界性、惡性及移行細(xì)胞癌；混合性：良性、交界性、惡性。未分化癌未分類上皮腫瘤鱗狀細(xì)胞癌卵巢生殖細(xì)胞腫瘤20%（國內(nèi)）多發(fā)青少年 無性細(xì)胞瘤內(nèi)胚竇瘤胚胎癌絨毛膜上皮癌畸胎瘤（良性、未成熟畸胎瘤）多胚瘤混合性生殖細(xì)胞腫瘤卵巢性索間質(zhì)腫瘤10%任何年齡 顆粒細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞瘤支持細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞瘤兩性母細(xì)胞瘤環(huán)管狀性索瘤脂質(zhì)細(xì)胞瘤未分類腫瘤其他5%臨床特點卵巢上皮癌40-60歲好發(fā)，漿液性囊腺癌占卵巢惡性腫瘤的40%，1/2-1/3為雙側(cè)，囊內(nèi)多見乳頭，易腹腔種植，預(yù)后差。黏液性囊腺癌占卵巢惡性腫瘤的3-10%，腫瘤常較大，破裂后在腹腔形成假黏液瘤，預(yù)后較好。內(nèi)膜樣癌占卵巢惡性腫瘤的2

5、0%，半數(shù)為雙側(cè)，20%伴子宮內(nèi)膜癌，預(yù)后較好。透明細(xì)胞癌好發(fā)于40-70歲，約25-50%合并子宮內(nèi)膜異位癥。臨床特點卵巢生殖細(xì)胞瘤多發(fā)生于青少年，常為單側(cè)，實性，占卵巢惡性腫瘤的3-5%。無性細(xì)胞瘤可合并兩性畸形及染色體異常，第二性征發(fā)育差，有時血清LDH、HCG升高，對放化療敏感，預(yù)后好，五年生存率可達(dá)90%。內(nèi)胚竇瘤惡性程度極高，生長迅速，AFP升高，對化療敏感。未成熟畸胎瘤呈囊實性，可向良性逆轉(zhuǎn)，預(yù)后與病理分級有關(guān)，對化療敏感。臨床特點卵巢性索間質(zhì)腫瘤顆粒細(xì)胞瘤占卵巢惡性腫瘤的5-10%、90%為單側(cè)，好發(fā)于生殖年齡或絕經(jīng)后，為高雌激素功能性腫瘤。青春期前可出現(xiàn)性早熟、乳房腫脹、陰道

6、流血，偶合并子宮內(nèi)膜癌。分子分型分期FIGO（國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟 ，1987,分期)分期 描述 發(fā)生率 存活率I局限于卵巢 20% 73%II 局限于盆腔 5% 45%III 累及腹腔或淋巴結(jié) 58% 21%IV 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 17% 2cm，或伴有腹膜后或腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期-期期：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，胸水存在時需找到惡性細(xì)胞； 肝轉(zhuǎn)移需累及肝實質(zhì) 注意：Ic及c，如細(xì)胞學(xué)陽性，應(yīng)注明是腹水還是腹腔沖洗液；如包膜破裂，應(yīng)注明是自然破裂或手術(shù)操作時破裂目錄01流行病學(xué)02病理分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢癌的治療05卵巢癌靶向研究進展解讀篩查腫瘤標(biāo)志物和超聲價值尚未闡明CA125能檢測50% I期、60%

7、II期上皮癌患者，合并陰道超聲或進行CA125隨訪，可提高CA125特異性，均有假陽性診斷卵巢癌早期癥狀不明顯，有賴于定期普查。1病史早期可月經(jīng)失調(diào)及輕度胃腸癥狀。隨腫瘤增大和轉(zhuǎn)移，可捫及腫塊，出現(xiàn)腹脹、腹水、盆腔壓迫癥狀或不同程度的腸梗阻等。卵巢惡性生殖細(xì)胞瘤因生長迅速，常伴壞死，多有腹痛、發(fā)熱，或因腫瘤扭轉(zhuǎn)出現(xiàn)急腹癥。2全身檢查 可發(fā)現(xiàn)腹部腫塊，腹水征陽性。3婦科檢查 40歲以上婦女有消化道癥狀而原因不明者，應(yīng)行婦科檢查。最重要體征盆腔有實性或囊實性腫塊4輔助檢查影像學(xué)檢查 B超、盆腹腔CT、MRI等，了解盆腔包塊的大小、部位、性質(zhì)（囊實性、良惡性）、累及范圍及有無腹水。細(xì)胞學(xué)檢查通過腹腔

8、穿刺取腹水查癌細(xì)胞。70%80%的上皮癌腹水中可發(fā)現(xiàn)腺癌或惡性腫瘤細(xì)胞，應(yīng)和胃腸道原發(fā)腫瘤鑒別。診斷5、細(xì)針穿刺活檢若腹水少或不明顯，從陰道后穹隆或B超引導(dǎo)下從腹部進行腫瘤細(xì)針穿刺活檢，可獲初步組織學(xué)資料6、腹腔鏡或剖腹探查能在直視下觀察盆腔的病變性質(zhì)、范圍，并作活檢，是最后診斷和分期依據(jù)。7、腫瘤轉(zhuǎn)移種植性轉(zhuǎn)移：腫瘤穿透包膜，廣泛種植于盆腹腔表面，是其主要途徑直接浸潤：侵犯鄰近組織或器官淋巴道轉(zhuǎn)移：亦是主要途徑，包括盆腹腔和體表淋巴結(jié)。早期轉(zhuǎn)移率10%20%，晚期40%60%血行播散：可轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨等診斷-腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）在卵巢上皮性癌尤其是粘液腺癌中可升高甲胎蛋白（AFP）

9、是否升高取決于是否有內(nèi)胚竇瘤成分，對內(nèi)胚竇瘤有特異性價值，敏感性幾乎100%。但應(yīng)排除肝癌、肝炎、妊娠等。CA125 卵巢上皮性癌的標(biāo)志物，80%以上的上皮癌升高（35u/ml），敏感性及特異性分別為89.1%及94.4%監(jiān)測預(yù)后比診斷價值更大正常半衰期4.8d，半衰期越長，惡化或進展機會越大開始治療后3月內(nèi)CA125不降至正常，或下降80%，預(yù)后差。術(shù)后或化療后弱（+）持續(xù)或出現(xiàn)，常提示微小病灶存在或復(fù)發(fā)診斷-腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測CA125時，注意1、腹部手術(shù)對腹膜刺激，可能使CA125短暫升高，持續(xù)2周2、腹腔32P治療，可升高持續(xù)4月以上，12月內(nèi)恢復(fù)3、多次腫瘤放射免疫顯像，假陽性4、大量放

10、腹水CA125不是卵巢癌特異性標(biāo)志1、其他惡性腫瘤也可升高2、月經(jīng)期、早期妊娠、宮內(nèi)膜異位癥、結(jié)核也可升高，卵巢良性囊腫2030%陽性， 65u/ml少B-HCG 絨癌和伴絨癌成分的生殖細(xì)胞腫瘤升高。LDH 生殖細(xì)胞腫瘤，尤其對無性細(xì)胞瘤的升高。預(yù)后重要預(yù)后因素：組織學(xué)類型和分期其他預(yù)后因子：初次手術(shù)后殘存腫瘤范圍、腹水量、患者年齡、一般狀態(tài)透明細(xì)胞癌預(yù)后較差目錄01流行病學(xué)02病理分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢癌的治療05卵巢癌靶向研究進展解讀卵巢癌的治療卵巢癌的治療卵巢癌的治療卵巢癌的治療卵巢癌的治療-治療原則（主要采用手術(shù)和化療）一、卵巢上皮癌的治療原則I期 以外科手術(shù)切除為主，盆

11、腹腔探查分期，切除全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、闌尾，并行腹膜后淋巴結(jié)清掃。 年輕患者要求保留生育功能，僅行單側(cè)附件切除者應(yīng)具備下列條件：1、腫瘤限于I期，和周圍組織無粘連2、對側(cè)卵巢正常3、腫瘤分化好4、腫瘤類型屬非透明細(xì)胞癌卵巢癌的治療早期低?；颊撸盒g(shù)后不推薦輔化IA、 IB且腫瘤分化好（grade 1級）、非透明細(xì)胞癌術(shù)后不治療， IA、 IB grade 2級可隨訪或泰素/卡鉑36周期。早期高?；颊撸焊呶期（Ic期（ grade 1 3級）、腫瘤分化差、透明細(xì)胞癌或術(shù)前有囊腫破裂者等），術(shù)后應(yīng)輔助化療，一般36個周期的卡鉑和泰素化療，虛弱患者可卡鉑或泰素單藥、短期化療卵巢癌的治療-早期卵巢

12、上皮癌輔助治療建議低危因素 高危因素高分化 低分化非透明細(xì)胞 透明細(xì)胞完整包膜 包膜有腫塊表面無贅生物 表面贅生物無腹水 有腹水腹膜細(xì)胞學(xué)陰性 腹水有惡性細(xì)胞無破裂或術(shù)中破裂 術(shù)前破裂無深度粘連 深度粘連雙倍體腫瘤 非整倍體腫瘤 卵巢癌的治療-早期上皮性卵巢癌預(yù)后因素II、III期 行剖腹探查和最大限度的腫瘤減滅術(shù)，使單個腫瘤體積減小至2cm以下。在廣泛性切除的基礎(chǔ)上（包括全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、闌尾、以及受累腹膜和受累臟器切除和腹膜后淋巴結(jié)清掃），殘余的小型病變就有可能用化療或放療根除。III期療效不滿意，新輔助化療增加手術(shù)完全切除率，有望提高遠(yuǎn)期生存率。腫瘤負(fù)荷小的可IP，部分III期局限

13、、較小病灶可全腹放療IV期 以化療為主，可輔以手術(shù)II IV期患者泰素/卡鉑6周期卵巢癌的治療共識鉑類聯(lián)合化療優(yōu)于非鉑類聯(lián)合化療；順鉑和卡鉑之間療效無差別；鉑類聯(lián)合化療優(yōu)于單藥鉑類化療；在紫杉醇應(yīng)用于臨床之前含蒽環(huán)類藥物的CAP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑）方案較CP（環(huán)磷酰胺+順鉑）方案的生存率要高出5左右，但阿霉素同時增加了毒副作用，臨床仍多選擇CP方案。紫杉醇應(yīng)用后，紫杉醇和鉑類聯(lián)合化療的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺+順鉑，改善了生存質(zhì)量，中位生存期延長了12個月以上，推薦為一線化療卵巢癌的治療-卵巢上皮癌的一線治療1、泰素 175 mg/m2 3小時靜滴，卡鉑 AUC 5-6，每3周重復(fù),共68個周期

14、2、不能耐受，可卡鉑 AUC 5-6單藥化療3、對泰素過敏，可用替代藥物，健擇、 Topotecan、或脂質(zhì)體阿霉素等4、不能耐受靜脈化療者，可口服化療藥，如VP-16卵巢癌的治療-晚期卵巢癌推薦化療美國西南腫瘤組織（SWOG）222例紫杉醇和鉑類化療后達(dá)CR，隨機分兩組：3月單藥紫杉醇和12月單藥紫杉醇化療，中位無進展生存期分別為21個月、28個月，P=0.035，總生存期無差別化療后緩解的晚期患者，鞏固或維持治療是否獲益？有試驗證明，高劑量紫杉醇（250mg/m2）與標(biāo)準(zhǔn)劑量紫杉醇（175mg/m2），每3周重復(fù)，高劑量療效并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量，而毒性增大高劑量紫杉醇與標(biāo)準(zhǔn)劑量紫杉醇療效比較O

15、zols報道，792例III期卵巢癌減瘤術(shù)后化療，一組卡鉑聯(lián)合紫杉醇，一組順鉑聯(lián)合紫杉醇，療效相當(dāng)，前者毒性較低卡鉑與順鉑療效比較SCOTROC研究: 結(jié) 論* IC-IV期, n=1077 *分別聯(lián)合卡鉑，每3周一個周期，共6個周期，隨診23個月就療效而言，兩試驗方案沒有明顯差異總毒性反應(yīng)，泰素方案顯然優(yōu)于多西紫杉醇方案泰素神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)尚需要進一步證實泰素伯爾定方案仍是治療的金標(biāo)準(zhǔn)多西紫杉醇與紫杉醇療效比較IP 化療: 建議現(xiàn)有證據(jù)表明IP化療可以提高DFS和OSIP化療毒性反應(yīng)增多決定采用IP化療應(yīng)考慮:注意患者的選擇權(quán)衡受益和IP化療毒性反應(yīng)腹腔化療腹腔化療較靜脈化療有下列優(yōu)勢：、局

16、部藥物濃度高、藥物在腹腔內(nèi)代謝緩慢、全身毒副作用小腹腔化療-優(yōu)勢1、用于腹腔小的殘存腫瘤（小于2cm）2、癌性腹水或腹腔沖洗液病檢陽性3、IV期姑息性切除術(shù)后4、沒有或只有非常有限的腹膜粘連DDP 100mg或100mg/m2加NS2000ml,IP,水化利尿、止吐，23周一次CBP 400600mg+5%GS2000ml,IP,3周一次腹腔化療-適應(yīng)癥約10%的早期卵巢癌和大多數(shù)晚期癌，治療后未控或復(fù)發(fā)一線化療：初次手術(shù)后的化療二線化療：一線化療中腫瘤未控或復(fù)發(fā)的二次化療復(fù)發(fā)患者的治療 卵巢癌的復(fù)發(fā)分為 4種情況1、復(fù)發(fā)卵巢癌（對鉑類藥物敏感者），初期以鉑類藥物的化療有明確反應(yīng)，停用化療 6

17、 個月病灶復(fù)發(fā)。2、耐藥卵巢癌（對鉑類藥物耐藥者），初期治療有反應(yīng)，完成初期化療后 6個月內(nèi)復(fù)發(fā)者為對鉑類耐藥。3、頑固性卵巢癌，初期化療時腫瘤有完全或明顯的反應(yīng)，但仍有殘存病灶，包括二探術(shù)中發(fā)現(xiàn)顯微鏡下的陽性病灶。這類患者通常是經(jīng)過第一次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，帶著殘余病灶化療，殘余病灶對化療對抗，歸于遺傳。4、難治性卵巢癌，約20%，效果最差復(fù)發(fā)患者的治療無治療間歇期（TFI）在624月時第二次順鉑反應(yīng)率30%，24月，第二次順鉑反應(yīng)率60%非鉑類有效化療藥：托撲替康、脂質(zhì)體阿霉素、紫杉烷類和吉西他濱。 TFI 6月，上述藥有效率6.5%20%， 6月，有效率20%40%選擇與順鉑無交叉耐藥的紫

18、杉醇、托撲替康、異環(huán)磷酰胺、六甲嘧胺等。復(fù)發(fā)患者的治療-化療治療時機 多數(shù)同意，當(dāng)臨床或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤或患者有腫瘤復(fù)發(fā)的癥狀時應(yīng)診斷為復(fù)發(fā)。此時給予挽救治療是合理的。從CA125開始上升到臨床或影像證實腫瘤復(fù)發(fā)中位時間26個月，少數(shù)人可達(dá)12年。 CA125開始上升無癥狀，從未化療患者可檢查，外科探查或化療。曾化療過，有爭議。1、口服三苯氧胺 2、隨訪至癥狀出現(xiàn) 3、化療 4、臨床試驗復(fù)發(fā)患者的治療紫杉醇（Paclitaxel）為卵巢癌化療的一線藥物，復(fù)發(fā)癌的治療中也可選用。如果改變給藥的方案可能增加復(fù)發(fā)癌患者的有效反應(yīng)。卵巢癌對紫杉醇與鉑類藥物獲得耐藥的機理不同，對鉑類耐藥的患者對紫杉醇不一

19、定耐藥。常用劑量每3周一次的175mg/m2輸3h卵巢癌二線化療藥物泰素聯(lián)合鉑類化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌在總生存率和無病生存率方面顯著優(yōu)于鉑類方案泰素聯(lián)合方案在化療療效上也優(yōu)于鉑類方案(66%vs54%)，盡管尚未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異卵巢癌二線化療藥物奧沙利鉑（Oxaliplatin） 與順鉑和卡鉑的抗腫瘤機理不同，在單藥或聯(lián)合應(yīng)用于卵巢癌的化療時與順鉑和卡鉑無交叉耐藥。 在不同的化療方案中，其推薦劑量為85135mg/m2，2小時靜脈滴注，每 3 周重復(fù)給藥，客觀有效率為 15%30%。無明顯的聽力、腎臟和血液學(xué)毒性，主要副作用為累積神經(jīng)毒性，停藥數(shù)月后可恢復(fù)。卵巢癌二線化療藥物 多西紫杉醇(Doce

20、taxel) 多西紫杉醇應(yīng)用對鉑類耐藥的卵巢癌患者有效，客觀有效率為 20%35%常用劑量為100mg/m2，每 3周 一次。主要毒性反應(yīng)為粒細(xì)胞減少和液體聚集性毛細(xì)血管滲漏綜合征，與累積劑量和療程有關(guān)。 多西紫杉醇的優(yōu)勢可每 3周或每 4周中于 1小時內(nèi)輸入，更方便；初步資料顯示，一些對紫杉醇耐藥患者可對隨后的多西紫杉醇治療有反應(yīng)。卵巢癌二線化療藥物 拓?fù)涮婵担═opotecan） FDA批準(zhǔn)為卵巢癌二線治療藥物，作用原理為抑制 DNA 的修復(fù)。據(jù)報道拓?fù)涮婵蹬c紫杉醇有大致相同的臨床有效反應(yīng)率、無疾病進展期和總體生存率。在既往紫杉醇和鉑類藥物治療失敗的病例中，觀察到的客觀反應(yīng)率為 13.7%

21、；而在對鉑類敏感的復(fù)發(fā)癌中為19%卵巢癌二線化療藥物 標(biāo)準(zhǔn)的拓?fù)涮婵捣桨笧?1.5mg/m2/天，連續(xù) 5天。這常產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓抑制，其他反應(yīng)較輕。血液毒性通常在第一個療程最嚴(yán)重，需粒細(xì)胞刺激因子來處理，但未見有累積毒性。卵巢癌二線化療藥物 阿霉素脂質(zhì)體(Doxorubicin) 該藥是一種阿霉素包裹于聚乙二醇脂質(zhì)體中的制劑，包裹后其藥代動力發(fā)生了改變，循環(huán)時間延長，且分布容積縮小。脂質(zhì)體最終可通過有異常滲透能力的血管到血管外，而此種血管與腫瘤有關(guān)。從理論上講，阿霉素脂質(zhì)體可以輸送高濃度的阿霉素至腫瘤組織。卵巢癌二線化療藥物 阿霉素脂質(zhì)體的劑量限制性毒性為手足綜合征，包括痛性紅癍，脫皮及偶發(fā)水

22、泡?？裳娱L治療期間至 4 周和（或）減少使用劑量來處理。阿霉素脂質(zhì)體較自由阿霉素引起的心肌損害明顯減少。 在卵巢癌的二線治療中，每 3 周為一療程的最大耐受劑量為 50mg/m2。其單藥的有效率為 25.7%，無疾病進展的中位間歇期為 5.7個月。卵巢癌二線化療藥物 吉西他濱（Gencitabine）在卵巢癌的二線化療中，其有效率為15%20%，一般常用周療方案，劑量為8001100 mg/m2 30分鐘內(nèi)輸入，連續(xù)3 周，停用 1周后重復(fù)。吉西他濱的臨床耐受性好，主要副作用有粒細(xì)胞和血小板減少、疲勞、肌痛、皮疹和發(fā)熱。卵巢癌二線化療藥物異環(huán)磷酰胺（ Ifosfamide） 常用劑量為 1.5

23、2g/m2， 1小時靜脈滴注，連用 35天 二線化療的客觀反應(yīng)率為 10%20%。有人提出因在卵巢癌的一線治療中，已較少應(yīng)用環(huán)磷酰胺，這可能使異環(huán)磷酰胺在二線應(yīng)用中療效愈佳，但臨床尚未證實。在卵巢癌二線化療中，應(yīng)慎重考慮異環(huán)磷酰胺的嚴(yán)重毒性作用，包括粒細(xì)胞減少，腎功能不全，出血性膀胱炎及可逆性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能不全等。在腎功能不全和低血漿蛋白的老年患者中（復(fù)發(fā)卵巢癌患者中常見），這些毒性作用的危險性將大大增加。卵巢癌二線化療藥物 口服足葉乙甙（Oral etoposide） 口服足葉乙甙的治療方案最初是由治療肺癌發(fā)展而來，方案為劑量 50mg/m2連續(xù) 3 天靜脈輸入，其對卵巢癌的效果有限。如

24、果采用 21 天低劑量口服足葉乙甙方案50mg/m2/ 天，在卵巢癌二線治療中應(yīng)用的客觀反應(yīng)率為 25%。主要的毒性作用為骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)包括惡心和嘔吐，還有引起骨髓發(fā)育不良和白血病的危險，這與累積劑量和治療時間有關(guān)。卵巢癌二線化療藥物 六甲密胺（Altretamine） 該藥已在卵巢癌的一線和二線治療中使用多年。此藥在明確定為對鉑類難治或耐藥的患者中，其有效率大致在 10%左右，但在聯(lián)合化療方案中有效率可高達(dá) 50%。 六甲密胺是方便的口服制劑，但惡心嘔吐的發(fā) 生率很高，且每月需服 14 天，這常是患者不能堅持治療的原因。卵巢癌二線化療藥物 異長春花鹼（ Vinorelbine） 此藥應(yīng)

25、用于卵巢癌的治療已多年，常用方案為20mg/m2/天，連續(xù)3 天，每 3 周重復(fù)。在二線治療觀察到的有效率為 15%30%。主要毒性為粒細(xì)胞減少和貧血，此藥可加重因使用鉑類藥物或紫杉醇治療而引起的周圍神經(jīng)毒性。卵巢癌二線化療藥物 三苯氧胺（Tamoxifen） 為最常用的非甾體抗雌激素類藥物，臨床上主要用于絕經(jīng)后乳腺癌患者的輔助治療，在雌激素受體陽性的患者中可提高治愈率約 15%。但在卵巢癌化療中，其確切療效尚未能確定。一般認(rèn)為當(dāng)與鉑類或紫杉醇類藥物合用時可增強療效、減輕毒性。常用劑量為 80mg/天，口服 30 天后改用 40 mg/天至療程結(jié)束。卵巢癌二線化療藥物早期研究顯示：貝伐單抗顯示

26、本身具有療效；但胃腸道穿孔發(fā)生率高(4-11.3%);期望與化療在一線聯(lián)合有更好療效。卵巢癌二線化療藥物二、卵巢惡性生殖細(xì)胞瘤的治療原則療效明顯改善，成為繼絨癌之后第二種可用化療根治的婦科惡性腫瘤I、II期 手術(shù)明確診斷及分期，切除原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶。因多發(fā)于青少年，保留生育功能受關(guān)注。對側(cè)卵巢及子宮未受侵可單側(cè)附件切除，保留生育功能。術(shù)后除IA期分化I級的未成熟畸胎瘤外，均需術(shù)后化療，隨訪III、IV期 腫瘤減滅術(shù)，術(shù)后化療6療程卵巢癌的治療1、BEP方案為標(biāo)準(zhǔn)一線方案：DDP 20mg/m2靜注，第15天VP-16 70mg/m2靜滴，第15天BLM 15mg/m2靜滴，第13天34周一療程，I

27、期術(shù)后34療程，II期以上46個以上療程，或腫標(biāo)轉(zhuǎn)陰后，再用23療程卵巢癌的治療-卵巢惡性生殖細(xì)胞瘤化療2、 IEP方案或TIP（泰素/異環(huán)磷酰胺/順鉑）二線IFO 1.2g/m2/d靜滴13或5天VP-16 75mg /m2/d靜滴15天 DDP 20mg /m2/d靜滴15天，4周為1療程主要用于對鉑類敏感的生殖細(xì)胞瘤（一線化療達(dá)CR，以后復(fù)發(fā)者），約50%達(dá)無瘤狀態(tài)卵巢癌的治療-卵巢惡性生殖細(xì)胞瘤化療3、耐藥難治性惡性生殖細(xì)胞瘤Toxal 、Gencitabine 有效率約20%。有采用Toxal+IFO或 Toxal +VP-16或Toxal+IFO+VP-16均有效的報道DDP/VP

28、-16 TIP VIP VeIP VAC卵巢癌的治療-卵巢惡性生殖細(xì)胞瘤化療最常見惡性生殖細(xì)胞瘤，手術(shù)（可保留生育功能），放化療敏感（因影響生育，放療不作為一線）BEP、VBP（長春堿、博來霉素和順鉑）VAC（長春新堿、放線菌素和環(huán)磷酰胺）復(fù)發(fā)：若BEP已用，POMB-ACE 可用預(yù)后： IA期5年生存率大于95%，晚期大于90%卵巢癌的治療-無性細(xì)胞瘤手術(shù)，術(shù)后盡快化療化療： IA期1級預(yù)后好，不需要輔助治療，有腹水均應(yīng)化療。 BEP、 VAC最常用放療：用于化療后局部病灶持續(xù)存在預(yù)后：所有期別單純未成熟畸胎瘤5年生存率7080%， I期9095%卵巢癌的治療-未成熟畸胎瘤手術(shù)：探查，單純附

29、件切除和冰凍切片，額外子宮、對側(cè)附件切除不能改善預(yù)后化療：所有患者， BEP和POMB-ACE首選，I期和切除完全者3周期，化療前肉眼轉(zhuǎn)移者腫標(biāo)轉(zhuǎn)陰后再做2周期監(jiān)測： AFP卵巢癌的治療-內(nèi)胚竇瘤性索間質(zhì)腫瘤低惡，預(yù)后好手術(shù)，術(shù)后BEP方案為首選卵巢癌的治療-性索間質(zhì)腫瘤適應(yīng)癥1、放療敏感腫瘤，如無性細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤等術(shù)后治療2、局部腫瘤，或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的姑息治療，如盆腔、鎖骨上和腹股溝腫瘤的局部放療卵巢癌的放療24月一次持續(xù)2年，每6月一次持續(xù)3年，然后每年一次病史、查體，包括盆腔檢查相關(guān)腫標(biāo)（ CA125、 AFP、 B-HCG、 LDH），腹B超，胸片，必要時胸/腹/盆腔 CT或PET卵巢

30、癌的隨訪目錄01流行病學(xué)02病理分型及臨床分期03篩查及診斷04卵巢癌的治療05卵巢癌靶向研究進展解讀復(fù)發(fā)性卵巢癌的診療流程復(fù)發(fā)性卵巢癌的診療流程卵巢癌治療熱門靶點藥物名稱原研公司最高開發(fā)狀態(tài)適應(yīng)癥OlaparibAZ上市（FDA，2014）BRCA 突變卵巢癌患者RucaparibCLVS上市（FDA,2016）BRCA 突變卵巢癌患者Bevacizumab羅氏上市（FDA，2014）二線聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌CediranibAZ上市（EMA，2014）二線聯(lián)合化療復(fù)發(fā)性卵巢癌PazopanibGSKEMA上市申請，撤回一線單藥維持治療卵巢癌NintedanibBIIII期完成復(fù)發(fā)性卵巢

31、癌Trebananib安進III期完成復(fù)發(fā)性卵巢癌Sorafenib拜耳II期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌Sunitinib輝瑞II期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌Trastuzumab羅氏II期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌LapatinibGSKII期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌卵巢癌的靶向治療藥物的最新研發(fā)狀態(tài)Olaparib 為聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等） 抑制劑，PARP酶與腫瘤細(xì)胞的自動調(diào)節(jié)有關(guān)，如DNA 轉(zhuǎn)運、細(xì)胞周期調(diào)控及DNA 修復(fù)，DNA復(fù)制。2014年底FDA批準(zhǔn)上市，用于治療經(jīng)3種及以上化療失敗的乳腺癌，及BRCA突變

32、的晚期卵巢癌患者。PARP酶的作用機制Lancet Oncology 2015,16:87-97.Olaparib聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型鉑敏感卵巢癌一項隨機對照、開放、多中心的2期臨床研究總?cè)虢M人數(shù)：162主要終點：PFS奧拉帕尼+紫杉醇+卡鉑(81人)(200 mg bid）紫杉醇+卡鉑（81人）R既往接受過大于3周期的鉑類化療進展的晚期卵巢癌患者，PFS時間6個月奧拉帕尼維持（400mg Bid）次要研究終點：OS、ORR、CA-125Olaparib聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型鉑敏感卵巢癌研究設(shè)計Lancet Oncology 2015,16:87-97.全部患者的PFS結(jié)果試驗組別PFSP值奧拉帕尼

33、聯(lián)合化療組（n=81）12.2（95% CI 9.7-15.0）P=0.0012化療組（n=81）9.6 （95% CI 9.1-9.7）主要研究結(jié)果-全部患者的PFS試驗組別PFSP值奧拉帕尼聯(lián)合化療組（n=20）NR （95% CI 9.6-NR）P=0.0015化療組（n=21）9.7 （95% CI 7.3-10.0）主要研究結(jié)果-BRCA突變患者（41例）的PFSBRCA突變患者的PFS結(jié)果研究結(jié)論與單純紫杉醇+卡鉑聯(lián)合化療相比，Olaparib聯(lián)合紫杉醇+卡鉑化療后以O(shè)laparib維持治療顯著延長晚期卵巢癌患者PFS這種優(yōu)勢在存在BRCA突變的卵巢癌患者更加明顯。Olaparib

34、單藥維持治療的最新進展Lancet Oncology 2016一項隨機對照、雙盲、多中心的2期臨床研究總?cè)虢M人數(shù)：265主要終點：PFS奧拉帕尼400mg bid維持治療(n=136）安慰劑維持治療（n=129）R既往接受過大于2周期的鉑類化療進展的晚期卵巢癌患者，PFS時間6個月，患者對前期化療的療效評價為CR或PR本篇文章報告的主要結(jié)果為OSLancet Oncology 2016Olaparib單藥維持治療研究設(shè)計試驗組別OSP值奧拉帕尼組（n=136）29.8（95% CI 26.9-35.7）P=0.025安慰劑組（n=129）27.8（95% CI 24.9-33.7）主要研究結(jié)果

35、：所有患者OSLancet Oncology 2016Lancet Oncology 2016主要研究結(jié)果：BRCA突變患者的生存獲益更加顯著Lancet Oncol. 2017 Jan;18(1):75-87Rucaparib 期研究-ARIEL2 Part1Lancet Oncol. 2017 Jan;18(1):75-87Rucaparib 期研究-ARIEL2 Part1一項國際多中心、開放、二階段的期臨床研究LOH(loss of heterozygosity)Lancet Oncol. 2017 Jan;18(1):75-87Rucaparib ARIEL2 Part1-BRCA突

36、變、LOH高患者PFS顯著獲益試驗組別PFSP值BRCA突變組（n=40）12.8BRCA野生型，LOH高組（n=82）5.7BRCA野生型，LOH低組（n=70）5.2（95% CI 0.16-0.44）P0.0001與突變組相比侵襲&轉(zhuǎn)移促進腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制持續(xù)血管生成血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機制，抗血管生成是目前卵巢癌治療的最熱門靶點多中心、隨機、開放標(biāo)簽、對照III期臨床研究組織學(xué)確診的上皮卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者完成4個周期及以上含鉑化療后6個月內(nèi)出現(xiàn)進展18歲以上，ECOG2肝、腎、骨髓功能正常

37、N=361R單藥化療組（n=182)1:1單藥化療+ 貝伐珠單抗（n=179)主要終點：PFS次要終點：ORR、OS、安全性、耐受性、生活質(zhì)量隨機分組前為每位患者選擇了首選化療方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(PLD)或拓?fù)涮婵礏evacizumabIII期研究-AURELIA研究 J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.含貝伐組的中位PFS較不含貝伐組可延長3.3個月（P0.001）Bevacizumab AURELIA研究：PFS顯著延長3.3個月 J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.含貝伐組的中位

38、OS較不含貝伐組可延長3.3個月（無統(tǒng)計學(xué)意義）J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.Bevacizumab AURELIA研究：OS未獲得顯著延長評價標(biāo)準(zhǔn)化療組化療+貝伐組P值RECIST11.8%27.3%P=0.001GCIG CA-12511.6%31.8%P0.001J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.Bevacizumab AURELIA研究：ORR得到顯著提高FDA據(jù)此研究批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、PEG化多柔比星脂質(zhì)體或拓?fù)涮婵涤糜谥委熴K耐藥的、復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌研究結(jié)論：貝

39、伐單抗聯(lián)合化療能顯著提高卵巢癌的PFS及ORR，對OS無顯著影響.Bevacizumab AURELIA研究結(jié)論2016年4月21日 Lancet 在線發(fā)表Cediranib 在復(fù)發(fā)鉑敏感卵巢癌的III期臨床研究Lancet 2016,387:1066-74.共有來自63個中心的456例患者入組，所有患者都是化療和手術(shù)后首次復(fù)發(fā)主要終點是無進展生存期次要終點包括總生存期、毒性反應(yīng)和生活質(zhì)量。國際多中心、隨機、雙盲、三組對照Cediranib III期研究-ICON6研究Lancet 2016,387:1066-74.試驗組別PFSP值對照組（n=118）8.7（95% CI 7.7-9.4）同步用藥組（n=174）9.9（95% CI 9.4-10.5）維持用藥組（n=164）11.0（95% CI 10.4-11.7）P0.0001與對照組相比Lancet 2016,387:1066-74.Cediranib ICON6研究-主要終點：PFS顯著獲益試驗組別OSP值對照組（n=118）21.0（95% CI 17.7-27.6）維持用藥組（n=164）26.3（95% CI 23.8-30.0）P=0.11Lancet 2016,387:1066-74.Cediranib ICON6研究-次要終點：OS無顯著差異安全性：維持組中更為常見的副反應(yīng)為高血壓、腹瀉、甲狀腺功能