支氣管哮喘發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀

1、支氣管哮喘發(fā)病機制的研究近況【關鍵詞】支氣管哮喘隨著產(chǎn)業(yè)化的普及開展，支氣管哮喘漸漸成為大多數(shù)產(chǎn)業(yè)化國度的重要疾病1。近20年來，支氣管哮喘的發(fā)病率和病死率連續(xù)增長，環(huán)球支氣管哮喘患者人數(shù)已逾3億。中國支氣管哮喘患者的病死率凌駕30/10萬，位居環(huán)球第一。支氣管哮喘brnhialastha，簡稱哮喘是由多種細胞如嗜酸性粒細胞、胖大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等和細胞組分ellulareleents到場的氣道慢性炎癥性疾患2，其發(fā)病機制尚未完全分析。哮喘的本質(zhì)是一種失常反響性氣道炎癥，氣道的根本病理改變?yōu)榕执蠹毎?、肺巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞與中性粒細胞浸潤。氣道黏膜下構造水

2、腫，微血管通透性增長，支氣管內(nèi)排泄物貯留，支氣管平滑肌痙攣，纖維上皮剝離，基底膜暴露，杯狀細胞增殖及支氣管排泄物增長等病理改變，其重要病理特性是以嗜酸性粒細胞ES為主的氣道變應性炎癥3。其重要血清學特性是總IgE水安然平靜特異性IgE程度增高。比年來對哮喘發(fā)病機制的研究不竭深化，種種研究及試驗效果不盡雷同，乃至是抵牾的。現(xiàn)就幫助性T細胞1helperTell1，Th1/Th2和D4+D25+調(diào)治性T細胞D4+D25+Tr在哮喘發(fā)病機制方面的研究近況作一概述。1Th1/Th2平衡理論1.1Th1和Th2的分化比年來支氣管哮喘免疫學研究以為哮喘的免疫學發(fā)病機制為Thl/Th2之間的比例失衡，此中重

3、要是Th2細胞數(shù)量增多和成效亢進使哮喘患者體內(nèi)IgE合成過多4。D4+T淋巴細胞根據(jù)其外貌標識表記標幟差異而分為Th1和Th2兩個亞群，正常環(huán)境下，Th0細胞根據(jù)必然的比例別離向Th1和Th2標的目的分化，二者處于相對平衡，從而維持機體正常的免疫狀態(tài)。盛行病學和大量的臨床不雅察已經(jīng)證明血清IgE程度與哮喘的嚴峻程度相干，并創(chuàng)造IgE與氣道對變應原allergen反響的始動及炎癥維持也相干5。為了始動IgE的合成，吸入的變應原必須與漫衍于氣道防地上的樹突狀細胞dendritiell,D相遇，產(chǎn)生結(jié)合，然后D遷徙至引流淋逢迎draininglyphnde，并在此提呈抗原給T或B細胞6。D是免疫體系

4、中緊張的抗原提呈細胞antigen-presentingell，AP，作為免疫反響的始動者和調(diào)控者發(fā)揮作用。D重要存在兩種成效差異的D亞群，I型D其重要作用是通過排泄白介素12IL-12促使Th0向Th1標的目的分化7，Th1細胞排泄IL-2、滋擾素IFN-、IL-12、IL-18等細胞因子，重要介導細胞疫，啟動巨噬細胞和細胞毒T淋巴細胞殺滅病毒和其他細胞內(nèi)微生物；型D重要作用是促使Th0向Th2標的目的分化，Th2細胞排泄IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、粒-巨噬細胞集落刺激因子G-SF等細胞因子，重要介導體液免疫，促進變應性炎癥包羅過敏性哮喘的產(chǎn)生和生長，并可以或許刺激B細胞產(chǎn)生

5、IgE及其他抗體。有研究8提出，差異D亞群在體內(nèi)可誘導差異的T細胞免疫反響，并且縱然已經(jīng)成效分化的D，在差異微環(huán)境影響下，其成效也可產(chǎn)生改變或彼此轉(zhuǎn)換。1.2Th1和Th2在哮喘中的作用機制Th2細胞產(chǎn)生的IL-4刺激B細胞產(chǎn)生IgE,IL-4是B細胞激活IgE的唯一必須介導因子，在IgE的產(chǎn)生中起關鍵作用。IL-4在IL-5、IL-6、IL-13等細胞因子的協(xié)同下，促進B淋巴細胞低親和力受體FR-IRNA的轉(zhuǎn)錄及表達，從而導致IgE增高。IL-4還使D23表達增高，促進IgE合成。IL-4還加強B細胞對T細胞的抗原提成作用，促進IL-4介導體液免疫應答。IgE的增高與IL-4增高呈正相干，體

6、內(nèi)IL-4增多或IFN-的淘汰，使IL-4/IFN-比例失衡，引起哮喘患者體內(nèi)IgE合成過多9。Th2型細胞因子是氣道高反響時ES積蓄的重要緣故原由。大量研究表白，IL-5是嗜酸細胞炎癥的關鍵調(diào)控因子。IL-5具有免疫活性，可以或許誘導、促進ES活化、增殖和分化；使ES脫顆粒開釋具有細胞毒性的卵白顆粒嗜酸性粒細胞陽離子卵白EP；促使ES存活力顯著增長，并呈計量依靠情勢；和其他細胞因子一起促使ES產(chǎn)生過氧化物陰離子；加強過敏原和a2+誘導的ES開釋炎性介質(zhì)、血小板活化因子和白三烯4；作用于處置懲罰過的ES，對刺激物敏感性增長，開釋組胺增長?？傊?，Th1/Th2免疫失衡是哮喘產(chǎn)生的緊張機制，因此加

7、強Th1反響、按捺Th2反響，調(diào)治Th1/Th2平衡為如今防治哮喘研究熱門，包羅加強Th1型細胞因子表達、停滯T細胞活化、逆轉(zhuǎn)免疫偏極化等多種方面。2D4+D25+Tr2.1D4+D25+Tr的泉源與成效如今研究創(chuàng)造，除Th1和Th2細胞外，還存在一個成效和細胞因子產(chǎn)生方面既差異于Th1也差異于Th2的T細胞亞型，稱為調(diào)治性T細regulatryTell，Tr。它大概在操縱支氣管哮喘和過敏性疾病的發(fā)病中起緊張作用。根據(jù)調(diào)治性T細胞外貌標識表記標幟、產(chǎn)生細胞因子和作用機制的差異，可分為D4+D25+調(diào)治性T細胞D4+D25+Tr、Tr1、Th3、天然殺傷T細胞NKT等。D4+D25+Tr由Sak

8、aguhi即是1995年初次報道后即引起普及存眷。D4+D25+Tr泉源于胸腺，是一種D4+T細胞的亞型，發(fā)育成熟后的D4+D25+Tr轉(zhuǎn)移到外周。D4+D25+Tr占外周血D4+T細胞的5%10%，具有按捺其他自身免疫應答的成效，在局部抗原遞呈后，D4+D25+Tr活化即可發(fā)揮對自身免疫反響的調(diào)治作用。D4+D25+Tr具有免疫低反響性和免疫按捺性兩大成效，在維持自身免疫耐受中起緊張作用。2.2D4+D25+Tr作用機制D4+D25+Tr通過細胞-細胞打仗發(fā)揮按捺作用10。D4+D25+Tr連續(xù)表達IL-2受體IL-2R鏈D25、細胞毒性T淋巴細胞相干抗原4TLA-4、糖皮質(zhì)激素誘導的腫瘤壞

9、死因子受體GTTR、叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子Fxp3。TLA-4是T細胞外貌緊張膜分子，用抗TLA-4單抗可阻斷D4+D25+Tr的按捺作用，但TLA-4缺陷小鼠的D4+D25+Tr也有顯著的按捺作用，因此對其發(fā)揮的作用還不克不及告竣同等。研究表白，給小鼠體內(nèi)注射GTTR單克隆抗體將導致其產(chǎn)生器官特異性自身免疫疾病，說明GTTR分子在D4+D25+Tr維持自身免疫耐受歷程中至關緊張。Fxp3調(diào)控D4+D25+Tr的分化發(fā)育，用攜帶FxP3的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體向初始D4+細胞導人Fxp3，那么可實現(xiàn)后者向D4+D25+Tr轉(zhuǎn)化，說明Fxp3大概是D4+D25+Tr發(fā)育和成效維持的緊張調(diào)治基因11。其免疫

10、調(diào)治作用還通過排泄IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-等按捺性細胞因子來實現(xiàn)的12。IL-10作為一種負反響機制對Th1和Th2細胞的活化、增殖有明顯的按捺作用，停滯Th2細胞誘導的氣道炎癥和高反響性，從而對哮喘的發(fā)病起著顯著的按捺作用，IL-10是維持Th1/Th2細胞平衡的關鍵細胞因子之一，而抗原特異性T淋巴細胞排泄的TGF-亦能減輕Th2細胞誘導的哮喘息道炎癥和睦道高反響性。同時IL-10、TGF-和TLA-4信號均能促進Tr細胞的極化。2.3D4+D25+Tr在哮喘中的作用Grindebake等13研究創(chuàng)造，在白樺樹著花季候，對白樺樹花粉過敏者的D4+D25+Tr對Th2型細胞因子的按捺作

11、用是削弱的，而對Th1型細胞因子的按捺作用穩(wěn)定。說明哮喘等過敏性疾病患D4+D25+Tr是有缺陷的。另有研究表白哮喘患者發(fā)病的緊張緣故原由是Fxp3基因表達低落、D4+D25+Tr數(shù)量淘汰和分化發(fā)育停滯及TGF-排泄不敷，該實行創(chuàng)造哮喘急性爆發(fā)期、緩解期外周血D4+D25+Tr和Fxp3-RNA顯著低落，在體外經(jīng)植物血凝素PHA刺激造就后，D4+D25+Tr在哮喘緩解期中有所升高，但急性期無增長，F(xiàn)xp3-RNA在急性期和緩解期均無增長，提示哮喘患者D4+D25-細胞受刺激后轉(zhuǎn)化成D4+D25+Tr存在停滯，F(xiàn)xP3基因表達成效低下大概是其緣故原由之一14。同時TGF-和IFN-程度低落，急性爆發(fā)期IL-10升高，提示哮喘患者大概存在Th2細胞成效亢進。別的一些早期研究創(chuàng)造哮喘患者外周血中D4+D25+Tr數(shù)量是增長的，近期Shi等試驗效果也創(chuàng)造過敏性哮喘患者急性爆發(fā)期中的D4+D25+Tr數(shù)量顯著增長，哮喘穩(wěn)按期，非哮喘過敏及正凡人群并不增長。打仗過敏原后，D4+D25+Tr數(shù)量是增長照舊淘汰，各家報道不一，還需進一步研究，但較同等的以為哮喘等過敏性疾病患者D4+D25+Tr存在缺陷。3竣事語哮喘患者體內(nèi)Th1/Th2失衡只是外貌征象，其深層緣故原由