口腔醫(yī)療器械生物相容性臨床前評(píng)價(jià)課件

1、口腔器械生物相容性臨床前評(píng)價(jià)北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔材料研究室韓建民主要內(nèi)容醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的基本知識(shí)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)程序口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)口腔醫(yī)療器械在生物學(xué)評(píng)價(jià)中的分類口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)項(xiàng)目的選擇口腔醫(yī)療器械專用試驗(yàn)簡(jiǎn)單介紹 一、口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)基本知識(shí) 醫(yī)療器械( Medical device) 同ISO 10993-1中的定義。即是指單獨(dú)或者組合使用于人體的儀器、設(shè)備、器具、材料或者其他物品，包括所需要的軟件；其用于人體體表及體內(nèi)的作用不是用藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝的手段獲得，但是可能有這些手段參與并起一定的輔助作用；其使用旨在達(dá)到下列預(yù)期目的： （一）對(duì)疾病

2、的預(yù)防、診斷、治療、監(jiān)護(hù)、緩解； （二）對(duì)損傷或者殘疾的診斷、治療、監(jiān)護(hù)、緩解、補(bǔ)償； （三）對(duì)解剖或者生理過程的研究、替代、調(diào)節(jié)； （四）妊娠控制。 醫(yī)療器械定義中包含了牙科材料和器械。牙科材料（口腔材料） 專為在牙科治療活動(dòng)中及/或與其相關(guān)的操作過程中的專業(yè)人員預(yù)備及/或使用的物質(zhì)或物質(zhì)的組合。中國(guó)人的口腔疾病患病率為97% 注：中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)=口腔材料-口腔科學(xué)臨床藥物-內(nèi)科學(xué)口腔疾病的治療高度依賴材料1）量大面廣口腔材料的特點(diǎn)齲齒充填美學(xué)修復(fù)正畸矯治種植修復(fù)2）涉及材料種類繁多復(fù)合材料金 屬金 屬陶 瓷3）口腔材料使用環(huán)境異常復(fù)雜 細(xì)菌、酶種類繁多； PH值、溫度變化范圍較大； 最

3、大咀嚼力達(dá)500 700N，每年咀嚼約250,000次。 生物相容性 Biocompatibility 生物材料在特定應(yīng)用中，引起適當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng)和產(chǎn)生有效作用的能力。 即生物相容性是指材料不產(chǎn)生對(duì)機(jī)體有害的作用（全身及局部），并且機(jī)體環(huán)境對(duì)材料也無不良影響（如對(duì)材料的破壞）。器械能被生物體接受，則為生物相容。 生物相容性表征材料的生物學(xué)性能，決定于材料和活體系統(tǒng)間的相互作用（宿主反應(yīng)、材料反應(yīng)）。與材料的用途有關(guān)。 生物學(xué)評(píng)價(jià) 主要是針對(duì)直接或間接與人體接觸或在體內(nèi)使用的醫(yī)療器械，提供一套生物學(xué)評(píng)價(jià)程序，通過微生物試驗(yàn)（體外試驗(yàn)）和（動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)）評(píng)價(jià)醫(yī)療器械對(duì)細(xì)胞和動(dòng)物體的有害作用，并通過以

4、上試驗(yàn)綜合評(píng)價(jià)推測(cè)在臨床使用時(shí)是否安全。 二、口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)程序 口腔醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)基本過程器械所選用材料的評(píng)價(jià)整體器械的生物學(xué)考慮確定器械的接觸類型、時(shí)間試驗(yàn)項(xiàng)目選擇生物試驗(yàn)最終評(píng)價(jià)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)流程圖 開始器械與人體是否直接或間接接觸材料表征不適合進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)材料是否與市場(chǎng)上器械所用材料相同器械是否有相同特性?生產(chǎn)人體接觸滅菌是否有足夠的證明和/或有可提供的試驗(yàn)數(shù)據(jù)最終評(píng)價(jià)符合YY/T 系列標(biāo)準(zhǔn)及GB/T系列 標(biāo)準(zhǔn)要求 生物學(xué)評(píng)價(jià)器械定性接觸性質(zhì)接觸時(shí)間生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選擇，表1、2試驗(yàn)和/或原理闡述/證明否否否否是是是是是 三、口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織第

5、106技術(shù)委員會(huì) （ISO/TC 106）ISO 7405-2019YY0268-2019YY0268-2019我國(guó)口腔材料、器械和設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)（SAC/TC 99）ISO/TR 7405: 1984（E） “ Biological evaluation of dental material” Technical Report.ISO 7405: 2019(E) “Dentistry - Preclinical evaluation of biocompatibility of medical devices used in dentistry - Test methods for d

6、ental materials.”ISO 7405: 2019 “Dentistry - Evaluation of biocompatibility of medical devices used in dentistry”YY 0268: 2019 “口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1單元: 口腔材料生物學(xué)性能評(píng)價(jià)導(dǎo)則”YY/T 0268: 2019 “口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1單元: 口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià)與試驗(yàn)”YY/T0268: 2019 “ 牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)?！笨谇黄餍瞪飳W(xué)評(píng)價(jià)發(fā)展的歷史口腔材料生物性能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 第一部分 YY/T 0268: 2019 牙科學(xué)

7、 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第 1 單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的指南性文件，包括評(píng)價(jià)的原則、試驗(yàn)項(xiàng)目的選擇、試樣制備要求等。 第二部分 口腔醫(yī)療器械具體生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法 本標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與GB/T 16886-ISO 10993醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)和/或相關(guān)的生物試驗(yàn)方法醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合使用。 根據(jù)產(chǎn)品的用途選擇標(biāo)準(zhǔn)：口腔器械原則上參照YY系列標(biāo)準(zhǔn)，但有時(shí)需要結(jié)合使用GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)題 目YY/T 0127.1口腔材料生物試驗(yàn)方法 溶血試驗(yàn)YY/T 0127.2口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元:試驗(yàn)方法 急性全身毒性試驗(yàn): 靜脈途徑Y(jié)Y/T 0127.3口腔材

8、料生物學(xué)評(píng)價(jià) 第3部分：根管內(nèi)應(yīng)用試驗(yàn)YY/T 0127.4口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 骨埋植試驗(yàn)YY/T 0127.5口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià) 第5部分：吸入毒性試驗(yàn)YY/T 0127.6口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元：口腔材料生物試驗(yàn)方法 顯性致死試驗(yàn)YY/T 0127.7口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元: 口腔材料生物試驗(yàn)方法 牙髓牙本質(zhì)試驗(yàn)YY/T 0127.8口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元：口腔材料生物試驗(yàn)方法 皮下植入試驗(yàn)YY/T 0127.9口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 細(xì)胞毒性試驗(yàn)：瓊脂擴(kuò)散法/濾膜擴(kuò)散法YY/T 0127.10口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元：口腔

9、材料生物試驗(yàn)方法 鼠傷寒沙門氏桿菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）YY/T 0129.11口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià) 第11部分：蓋髓試驗(yàn)YY/T 0129.12口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 微核試驗(yàn)YY/T 0127.13口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 口腔黏膜刺激試驗(yàn)YY/T 0129.14口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 急性經(jīng)口全身毒性試驗(yàn)YY/T 0127.15口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 亞急性和亞慢性全身毒性試驗(yàn)：經(jīng)口途徑Y(jié)Y/T 0127.16口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第2單元：試驗(yàn)方法 哺乳動(dòng)物細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)YY/T 0244口腔材

10、料生物試驗(yàn)方法 短期全身毒性試驗(yàn): 經(jīng)口途徑口腔醫(yī)療器械具體生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法 四、口腔醫(yī)療器械在生物學(xué)評(píng)價(jià)中的分類 一、 按接觸性質(zhì)分類1. 非接觸器械 (Noncontact Device)2. 接觸器械 (Contact Devices) 表面接觸器械 (Surface-contacting Devices) 與完整或破損皮膚表面、與完整或破損口腔粘膜表面，以及 與牙齒硬組織外表面接觸的器械。 外部接入器械 (External Communication Devices) 穿過口腔粘膜、牙齒硬組織、牙髓組織或骨，或這些組織的 組合，并與這些組織相接觸且暴露于口腔環(huán)境中的器械。 植入器械

11、(Implant Devices) 部分或完全埋植于軟組織、骨組織、牙髓牙本質(zhì)系統(tǒng)或多個(gè) 組織中的口腔種植體和其他口腔器械?？谇会t(yī)療器械分類接觸時(shí)間分類短期接觸(limited exposure devices) 一次或多次使用或接觸時(shí)間在24h以內(nèi)的器械。B. 長(zhǎng)期接觸(prolonged exposure devices) 一次、多次或長(zhǎng)期使用或接觸在24h以上30日以內(nèi)的器械。C. 持久接觸(permanent contact devices) 一次、多次或長(zhǎng)期使用或接觸超過30日的器械?？谇徊牧戏诸惐砻娼佑|器械外部接入器械植入器械短期接粗（24h）印模材料，咬合蠟，研磨拋光材料等用于預(yù)

12、處理釉質(zhì)及/或牙本質(zhì)的藥劑及試劑：酸蝕劑，窩洞清洗劑，診室用美白劑，直接用蠟等根管沖洗、清潔材料等長(zhǎng)期接觸（30d）組織調(diào)整材，牙周塞治劑，外科輔料等家庭用美白劑牙髓失活劑等持久接觸（30d）脫敏劑，義齒材料，義齒基托、人工牙及義齒支架材料，軟襯材料，窩溝封閉劑，正畸托槽、粘接劑等牙齒充填、墊底材料洞襯劑，冠橋材料，粘固劑口腔種植體、基臺(tái)及骨修復(fù)材料，根管充填材料，直接蓋髓材料，組織粘接劑 五、口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)項(xiàng)目的選擇 生物試驗(yàn)的選擇 依據(jù): a) 器械的預(yù)期用途 ； b) 器械可能接觸的組織 ； c) 器械與組織接觸的時(shí)間、頻次。生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目臨床前評(píng)價(jià)試驗(yàn)分為如下三組： 1.

13、第組試驗(yàn) 細(xì)胞毒性試驗(yàn) 2. 第組試驗(yàn) ISO 10993-GB/T 16886中規(guī)定的試驗(yàn)3. 第組試驗(yàn) 專門適用于口腔醫(yī)療器械的試驗(yàn) 體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)方法包括: 1） 瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)（YY/T 0127.9）; 2） 濾膜擴(kuò)散試驗(yàn)（YY/T 0127.9）; 3） GB/T 16886.5中的直接接觸試驗(yàn)或浸提試驗(yàn)，如MTT試驗(yàn); 4） 牙本質(zhì)屏障試驗(yàn) 5） 牙片模型法 第組 體外細(xì)胞毒性試驗(yàn) 應(yīng)遵循GB/T 16886.5-ISO 10993.5體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)通用指南。適合口腔醫(yī)療器械的詳細(xì)的體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)瓊脂擴(kuò)散法和濾膜擴(kuò)散法見相應(yīng)的醫(yī)藥行業(yè)方法標(biāo)準(zhǔn)。注1: 所列順序并不表明一種方法

14、優(yōu)于另一種方法。注2：并不是每一個(gè)醫(yī)療器械都要考慮進(jìn)行上述全部的細(xì)胞毒性試驗(yàn)。注3：鼓勵(lì)使用牙本質(zhì)屏障試驗(yàn)和牙片模型法，以代替動(dòng)物試驗(yàn)。1） 急性全身毒性經(jīng)口途徑 (YY/T 0244或GB/T 16886.11）2） 急性全身毒性吸入途徑 (YY/T 0127.5或GB/T 16886.11)3）亞急性及亞慢性全身毒性經(jīng)口途徑 (YY/T 0127.15或GB/T 16886.11）4）皮膚刺激及皮內(nèi)反應(yīng) (GB/T 16886.10或YY/T 0127.13-2009口腔黏膜 刺激試驗(yàn)) 5）遲發(fā)型超敏反應(yīng) (GB/T 16886.10) 6）遺傳毒性 (GB/T 16886.3；Ames

15、試驗(yàn)見YY/T 0127.10、微核試驗(yàn)見 YY/T 0129.12-2019、體外染色體畸變?cè)囼?yàn)見YY/T 0129.16-2009) 7）植入后局部反應(yīng) (GB/T 16886.6；皮下植入見YY/T 0127.8; 骨埋植 見YY/T 0127.4)。第組注：按GB/T 16886.6的植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)評(píng)價(jià)涉及接觸礦化組織的材料時(shí)， 建議除觀察常規(guī)的脫鈣組織切片外, 還應(yīng)觀察未脫鈣組織切 片（具體方法參見YY/T 0511-2009）。1） 牙髓牙本質(zhì)應(yīng)用試驗(yàn)（YY/T 0127.7）;2） 蓋髓試驗(yàn)（YY/T 0127.11）;3）根管內(nèi)應(yīng)用試驗(yàn)（YY/T 0127.3）。 第組 專

16、門適用于口腔醫(yī)療器械的試驗(yàn) 這組試驗(yàn)主要評(píng)價(jià)材料模擬臨床應(yīng)用時(shí)對(duì)相應(yīng)的局部組織的毒性。 注：適用時(shí)，也應(yīng)考慮ISO/TS 22911規(guī)定的口腔種植系統(tǒng)應(yīng)用試驗(yàn)。接觸性質(zhì) 接觸時(shí)間A-短期接觸（24h）B-長(zhǎng)期接觸(24h30d)C-持久接觸（30d）第一組第二組第三組細(xì)胞毒性試驗(yàn)YY/T 0127.9細(xì)胞毒性試驗(yàn)GB/T 16886.5 細(xì)胞毒性試驗(yàn)牙本質(zhì)屏障試驗(yàn)參考文獻(xiàn)遲發(fā)型超敏反應(yīng)GB/T 16886.10刺激或皮內(nèi)反應(yīng)GB/T 16886.10急性全身毒性GB/T 16886.11YY/T 0244亞慢性（亞急性）全身毒性GB/T 16886.11，遺傳毒性GB/T 16886.3，YY

17、/T 0127.10植入試驗(yàn)GB/T 16886.6，YY/T 0127.8， YY/T 0127.4牙髓及牙本質(zhì)應(yīng)用試驗(yàn)YY/T 0127.7蓋髓試驗(yàn)YY/T 0127.11根管內(nèi)應(yīng)用試驗(yàn)YY/T 0127.3表面接觸器械A(chǔ)XXXX BXXXX CXXXXX X 外部接入器械A(chǔ)XXXXX XBXXXXX XX XXXCXXXXX XX XXX 植入 器械A(chǔ)XXXX XXBXXXX XX XX XXCXXXX XX XX XX注：X表示應(yīng)考慮使用的試驗(yàn)口腔醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)考慮的試驗(yàn)項(xiàng)目 （YY/T 0268附錄A表A.1）本標(biāo)準(zhǔn)附錄A表A.1中所列的試驗(yàn)項(xiàng)目是生物學(xué)評(píng)價(jià)的框架。并非上表

18、所列所有項(xiàng)目均要進(jìn)行試驗(yàn)，要根據(jù)材料的用途、與材料可能接觸的組織及接觸的時(shí)間按生物學(xué)評(píng)價(jià)的框架中所列項(xiàng)目進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。YY/T 0268附錄A表A.1使用說明 生物試驗(yàn)結(jié)果不能保證器械無潛在的生物危害, 器械在臨床使用期間還應(yīng)進(jìn)行生物學(xué)調(diào)查, 仔細(xì)觀察對(duì)人體所產(chǎn)生不希望有的副反應(yīng)或不良事件。 六、口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)專用試驗(yàn)介紹 口腔器材專用試驗(yàn)方法介紹 細(xì)胞毒性試驗(yàn)：瓊脂擴(kuò)散法/濾膜擴(kuò)散法（YY/T 0127.9）； 牙髓牙本質(zhì)應(yīng)用試驗(yàn)（YY/T 0127.7）； 蓋髓試驗(yàn)（YY/T 0127.11）； 根管內(nèi)應(yīng)用試驗(yàn)（YY/T 0127.3）。 細(xì)胞毒性試驗(yàn)濾膜擴(kuò)散法（YY/T 012

19、7.9）目的：檢測(cè)口腔醫(yī)療器械在通過醋酸纖維素濾膜擴(kuò)散后的非特異性細(xì)胞毒性。樣品制備（濾膜擴(kuò)散試驗(yàn)，瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)）a）固體材料：制成直徑約5mm的圓形試樣。一面光滑以保證與覆蓋的瓊 脂緊密接觸。b）固化類的材料：將剛調(diào)和的材料填入內(nèi)徑5mm，高2mm的環(huán)形模具中。 在記錄中注明模具的材質(zhì)。當(dāng)測(cè)試新鮮調(diào)和狀態(tài)的材料時(shí)，應(yīng)在填入 料之前將環(huán)形模具置于瓊脂層上。如測(cè)試不同固化時(shí)間的材料時(shí)，應(yīng) 使材料充填至與環(huán)形模具邊緣平齊，并在溫度37C2C，相對(duì)濕 度9010的環(huán)境下固化直至試驗(yàn)開始。c）液體材料或材料浸提液：吸取0.01 mL液體于直徑為5 mm的圓形超細(xì)硼 硅玻璃纖維濾紙或其他載體上，置于瓊脂

20、上。 注1：合適的惰性模具材料可以是玻璃或聚四氟乙烯（PTFE）。 注2：適用的濾紙可從預(yù)濾器制備。分級(jí)濾膜染色觀察褪色面積0整個(gè)濾膜染色密度無變化無1染色密度減少區(qū)或未染色區(qū)的直徑小于試樣 (5mm)20mm22未染色區(qū)直徑為 57mm20mm240mm23未染色區(qū)直徑 7mm40mm2細(xì)胞損害評(píng)價(jià)結(jié)果評(píng)價(jià)細(xì)胞損害分級(jí)細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)0無細(xì)胞毒性1輕度細(xì)胞毒性2中度細(xì)胞毒性3重度細(xì)胞毒性被試材料分級(jí)濾膜擴(kuò)散法結(jié)果評(píng)價(jià) 細(xì)胞毒性試驗(yàn)瓊脂擴(kuò)散法目的：檢測(cè)口腔醫(yī)療器械在通過瓊脂或瓊脂糖擴(kuò)散后擴(kuò)散后的非特異性細(xì)胞毒性。褪色指數(shù)描述0試樣周圍和試樣下方未發(fā)現(xiàn)褪色1只在試樣下方有褪色2褪色區(qū)邊緣距試樣邊緣小于0.5cm3褪色區(qū)邊緣距試樣邊緣在0.5cm1.0cm范圍內(nèi)4褪色區(qū)邊緣距試樣邊緣大于1.0cm5整個(gè)培養(yǎng)皿褪色結(jié)果評(píng)價(jià)褪色指數(shù)瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)褪色指數(shù)描述0未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞溶解1小于褪色區(qū)面積20的細(xì)胞溶解2褪