帕金森病早期診斷

1、關(guān)于帕金森病的早期診斷第一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月PD 概 述帕金森病 (PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病之一，65歲人群中患病率約為1.7，80歲后患病率高達(dá)4。我國約有260萬帕金森病患者。發(fā)病機(jī)制不明，涉及老化、遺傳、環(huán)境因素，導(dǎo)致線粒體功能異常與氧化應(yīng)激、炎癥、興奮毒與鈣超載、免疫異常、泛素蛋白酶體異常、蛋白降解異常、凋亡、與自噬等。第二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月帕金森病發(fā)生的危險(xiǎn)因素第三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月單基因型帕金森病帕金森病發(fā)生的危險(xiǎn)因素第四張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月World Parkinsons Disea

2、se Day歐洲帕金森病聯(lián)合會(huì)從1997年開始，將每年的 4月11日被確定為“世界帕金森病日”(World Parkinsons Disease Day)。紀(jì)念英國內(nèi)科醫(yī)生James Parkinson生日。 第五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月PD病理改變大體病理：中腦黑質(zhì)、腦橋藍(lán)斑、迷走神經(jīng)背核處脫色，以黑質(zhì)為著； 第六張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月PD病理改變鏡下：(1) 黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元大量脫失； (2) 殘存胞漿中出現(xiàn)嗜酸性Lewy小體（主要成分為-突觸核蛋白- synuclein、神經(jīng)絲蛋白、泛素、蛋白酶體成分等）。第七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2

3、022年6月PD的病理改變病理改變: 多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性脫失、路易小體形成第八張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月病理過程2003年德國Braak H提出帕金森病病理變化分為6期，而帕金森病典型的運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生在第3期以后Braak H, Del Tredici K, Rb U. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinsons disease.Neurobiol Aging. 2003; 24(2):197-211. Germany第九張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Braak stage第十張，PPT共八十

4、九頁，創(chuàng)作于2022年6月Braak stage第十一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Braak stage: 認(rèn)知障礙第十二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月運(yùn)動(dòng)障礙前期Stage 1：延髓IX、X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核、嗅球、嗅球前核嗅覺障礙；Stage II：橋腦藍(lán)斑及藍(lán)斑下核、網(wǎng)狀核、中縫核自主神經(jīng)功能及睡眠障礙；第十三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月運(yùn)動(dòng)障礙期 Stage III：中腦黑質(zhì)致密部運(yùn)動(dòng)癥狀（四主征）；Stage IV：前腦皮層、顳葉中間皮質(zhì)（穿內(nèi)嗅帶）和舊皮質(zhì)（海馬CA2區(qū)） 運(yùn)動(dòng)癥狀、早期記憶障礙 第十四張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月運(yùn)動(dòng)

5、精神障礙期Stage V：前額新皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，疲勞；Stage VI：新皮質(zhì)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、初級感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)抑郁、視幻覺、癡呆、精神癥狀；延髓 橋腦 中腦 大腦皮層第十五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)（MDS）2015年公布了修訂版的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)。與英國腦庫標(biāo)準(zhǔn)相比，增加了非運(yùn)動(dòng)癥狀在診斷中的作用，并且對診斷的確定性進(jìn)行了分類（確診 PD 和很可能 PD）。 第十六張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月MDS：診斷標(biāo)準(zhǔn)1. 帕金森癥狀（parkinsonism）；2. 支持標(biāo)準(zhǔn)；3. 絕對排除標(biāo)準(zhǔn)；4.警示征（Red flags ）。 首要核心標(biāo)準(zhǔn)是明確帕金森癥狀，定

6、義為：運(yùn)動(dòng)遲緩，并且至少存在靜止性震顫或強(qiáng)直這兩項(xiàng)主征的一項(xiàng)。即：運(yùn)動(dòng)遲緩+（靜止性震顫或（和）強(qiáng)直）。把前版的postural instability （姿勢不穩(wěn)）去掉，由原來的四主征減為三個(gè)。 第十七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 支持性標(biāo)準(zhǔn) （1）多巴胺能藥物有明確療效；（2）左旋多巴引起的異動(dòng)癥（dyskinesia）；（3）肢體的靜止性震顫；（4）兩個(gè)非運(yùn)動(dòng)癥狀： a. 嗅覺減退； b. MIBG心臟SPECT成像顯示心臟去交感神經(jīng)支配。 第十八張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第十九張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于

7、2022年6月靜止性震顫4-6Hz。肌張力障礙性震顫和特發(fā)性震顫的患者經(jīng)常出現(xiàn)動(dòng)作性震顫和姿勢性震顫，而非靜止性震顫。部分患者具有PD和ET雙重震顫特點(diǎn)導(dǎo)致診斷困難。震顫評估應(yīng)該包括上臂舉起以放松的姿勢對患者進(jìn)行檢查，以尋找持續(xù)的姿勢及動(dòng)作中的靜止性震顫。靜止性震顫可能僅在其他“分心任務(wù)”時(shí)，如倒計(jì)數(shù)、步行或?qū)?cè)手指敲擊等情況下出現(xiàn)。震顫也可能在指-鼻試驗(yàn)中出現(xiàn)。常在繪制阿基米德螺旋和書寫句子時(shí)檢查患者的書寫（圖1）。將水從一個(gè)水杯倒至另一個(gè)水杯時(shí)，肌張力障礙性震顫可能特別嚴(yán)重。非PD震顫的重要特點(diǎn)包括明顯的書寫震顫以及動(dòng)作性震顫比靜止性震顫更突出。第二十一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022

8、年6月肌張力障礙性震顫和PD的書寫：肌張力障礙震顫:沒有寫字過小和不對稱性震顫；PD:不對稱性、漸進(jìn)性寫字過小。第二十二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月靜止性震顫 患者坐在椅子上放松，雙手放置于膝蓋或進(jìn)行“分心任務(wù)”，如倒計(jì)數(shù)或以放松的姿勢躺在沙發(fā)上對靜止性震顫進(jìn)行評估。開始運(yùn)動(dòng)時(shí)，PD患者的震顫常停止，但不久可能會(huì)再次出現(xiàn)出現(xiàn)震顫。PD震顫可以影響口唇、下巴和腿部，而頭部和頸部震顫少見。PD是一種非對稱疾病，發(fā)病及整個(gè)病程呈非對稱性是重要的支持性標(biāo)準(zhǔn)。NMS有助于PD早期診斷，包括嗅覺減退或喪失、便秘和快速動(dòng)眼睡眠行為障礙（RBD）。 第二十三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年

9、6月肌張力障礙性震顫肌張力障礙性震顫（DT）：當(dāng)身體的某個(gè)部位受到肌張力障礙影響后出現(xiàn)的姿勢性 / 動(dòng)作性震顫。一般來說為局灶性震顫，振幅不規(guī)則，頻率各異（大部分 7 Hz）。DT主要為局限性、節(jié)段性肌張力障礙，典型的代表性疾病有：痙攣性斜頸、原發(fā)性書寫震顫、痙攣性構(gòu)音障礙與Meige綜合征。 頸部肌張力障礙伴頭部震顫是 DT 的最常見的形式。約 20肌張力障礙患者存在上肢的姿勢性震顫。原發(fā)性書寫震顫（PWT）是一種主要或僅發(fā)生在書寫情況下的震顫。 第二十四張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月肌張力障礙性震顫任務(wù)特異性 DT 。例如一種只有在說話或者嘗試飲水時(shí)才出現(xiàn)的 5Hz 的下頜震顫

10、，或者由于微笑引起的嘴唇震顫，或者在口唇肌張力障礙患者中出現(xiàn)的說話震顫或口舌震顫。這些震顫的病理生理機(jī)制大部分未知，但很可能與導(dǎo)致肌張力障礙本身的基底節(jié)異常有關(guān)。肌張力障礙性震顫的特點(diǎn)包括拇指延伸震顫、陣發(fā)性跳動(dòng)、具有任務(wù)或位置的特殊性?；颊卟痪邆湔嬲倪\(yùn)動(dòng)遲緩和左旋多巴反應(yīng)。肌張力障礙和特發(fā)性震顫患者中，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)掃描（123I-FP-CIT SPECT掃描（DaTSCAN）顯示正常。 治療方面：安坦、氯硝西泮、DBS.第二十五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月單癥狀性靜止性震顫一些患者表現(xiàn)為靜止性震顫，與PD震顫具有相同的臨床特點(diǎn)，但沒有運(yùn)動(dòng)遲緩或無PD的其他特點(diǎn)。如果上述癥狀持續(xù)

11、超過兩年，即可稱為“單癥狀性靜止性震顫”?；颊呔C合功能成像可顯示多巴胺能神經(jīng)損傷，這表明該疾病經(jīng)常是PD的臨床限制類型。這些患者不宜診斷為PD，除非患者出現(xiàn)遲緩。 第二十六張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月特發(fā)性震顫 特發(fā)性震顫（essential tremor，ET)是最常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，主要為手、頭部及身體其他部位的姿位性和運(yùn)動(dòng)性震顫。本病的震顫，在注意力集中、精神緊張、疲勞、饑餓時(shí)加重，多數(shù)病例在飲酒后暫時(shí)消失，次日加重。多有陽性家族史（60% ）。主要影響上肢，也可以影響頭、腿、軀干、發(fā)聲和面部肌肉。表現(xiàn)為姿位性震顫，可同時(shí)含有運(yùn)動(dòng)性、意向性或靜止性震顫成分。震顫可能在指向

12、目的的運(yùn)動(dòng)中加重（意向性）。書寫的字可能變形，但不會(huì)表現(xiàn)為寫字過小。另一個(gè)常影響的部位是顱頸肌肉群，頭部、舌或發(fā)聲肌均可累計(jì)，表現(xiàn)為病人手部嚴(yán)重的姿位性震顫和頭部震顫，包括垂直的“點(diǎn)頭”運(yùn)動(dòng)和水平的“搖頭”運(yùn)動(dòng)。軟腭、舌的震顫會(huì)導(dǎo)致發(fā)聲困難。第二十七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月震顫鑒別靜息性震顫的評估最好是讓患者在安靜、仰臥位、嘴微張的情況下進(jìn)行一種腦力活動(dòng)（如倒數(shù)數(shù)），此時(shí)帕金森病的靜息性震顫會(huì)加重，而特發(fā)性震顫中的所有靜息性組分均會(huì)被抑制。姿勢性震顫可在讓患者伸出雙手或?qū)㈦p手置于頦部下方2030秒出現(xiàn)。患者可能報(bào)告在握重物如書或杯子時(shí)會(huì)出現(xiàn)更明顯的姿勢性震顫。特發(fā)性震顫的姿勢

13、性震顫可在采取一種姿勢或站姿的動(dòng)作中（如伸出雙手時(shí)）開始出現(xiàn)。帕金森病的姿勢性震顫通常會(huì)在完成一種體位（如上臂伸出）后，以潛伏形式重現(xiàn)。運(yùn)動(dòng)性震顫可在床邊進(jìn)行指鼻試驗(yàn)輕易測出，而其真正的嚴(yán)重程度可在如書寫、進(jìn)食或喝水等協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)中被更準(zhǔn)確地引出。任務(wù)執(zhí)行特異性震顫經(jīng)常未被識別，而會(huì)在精細(xì)運(yùn)動(dòng)如書寫、演奏音樂或職業(yè)活動(dòng)中變得明顯。直立性震顫是肢體在保持體位（如保持手的伸展）時(shí)進(jìn)行等長收縮期間出現(xiàn)的，而患者在站立時(shí)比行走時(shí)更為明顯。 第二十八張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月震顫鑒別震顫部位也有助于震顫的鑒別診斷。出現(xiàn)在面部（如唇部和頦部）或單一手指的震顫更可能表明是帕金森病。孤立的頭部震顫

14、可能是由特發(fā)性震顫或頸部肌張力障礙引起。下頜部震顫在特發(fā)性震顫和帕金森病中均可出現(xiàn)。震顫的頻率可被分為低頻（7Hz），并且當(dāng)振幅接近或超過4cm時(shí)被認(rèn)為是嚴(yán)重的震顫。第二十九張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月特發(fā)性震顫疊加在特發(fā)性震顫(ET)病人中，PD的發(fā)病率比正常對照人群高得多，即使在大于60歲的特發(fā)性震顫病人中，PD的危險(xiǎn)度是同年齡組的隨機(jī)人群的24倍。用特發(fā)性震顫疊加(ET PLUS)來表示，如特發(fā)性震顫疊加帕金森病(ET PLUS PD)。第三十張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月運(yùn)動(dòng)遲緩MDS的PD評定量表（MDS-UPDRS）建議，通過檢查重復(fù)動(dòng)作，通常是手指-手指

15、敲擊，旋前，旋后動(dòng)作，腳尖敲擊和腳跟跺腳來發(fā)現(xiàn)帕金森病運(yùn)動(dòng)遲緩。還存在一種特殊類型的運(yùn)動(dòng)遲緩，表現(xiàn)為重復(fù)性移動(dòng)的速度和振幅進(jìn)行性缺失。MDS-UPDRS中規(guī)定，動(dòng)作要評估10次以上。其他因素可影響重復(fù)性動(dòng)作，包括關(guān)節(jié)炎、運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁癥、強(qiáng)迫癥、小腦疾病、肌張力障礙以及認(rèn)知障礙等。第三十一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月PD運(yùn)動(dòng)障礙亞型The groups of motor subtypes of PD include （1）tremor dominant（2）akinetic-rigid dominant（少動(dòng)-強(qiáng)直型）（3）postural instability and gai

16、t disturbances（4）mixed.第三十二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月鑒別診斷：OPCA大腦T1 MR掃描（軸向）顯示多系統(tǒng)萎縮（MSA）患者“十字糖霜面包”征；將“十字征”定為OPCA特征性改變 第三十四張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月鑒別診斷: PSP大腦T1 MR掃描（矢狀）顯示進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）患者“蜂鳥”征：中腦及第三腦室后部萎縮第三十五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月鑒別診斷多巴胺活性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DaT）掃描顯示123I-氟1（FP-CIT）與紋狀體黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)末梢DaT蛋白結(jié)合

17、。（A）正常：在紋狀體FP-CIT正常對稱特異性結(jié)合。（B）帕金森氏?。汉蠹y狀體FP-CIT特異性結(jié)合減少，尤其是左側(cè)（P Kempster45）。第三十六張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月PET 或 SPECTPET 或 SPECT 可用于評估紋狀體內(nèi)突觸前多巴胺能神經(jīng)末梢的密度，以此來反映黑質(zhì)致密帶神經(jīng)變性的嚴(yán)重程度，包括以下方法： 1. 采用 18F-dopaPET 評估芳香族氨基酸脫羧酶的活性； 2. 采用 123I-CIT SPECT 或 123I-FP-CIT SPECT 評估突觸前多巴胺能轉(zhuǎn)運(yùn)體； 3. 采用 11C-DTBZ PET 或 18F-DTBZ PET 評估囊

18、泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的數(shù)量。優(yōu)勢：可用于鑒別 PD 與其他突觸前多巴胺能神經(jīng)元無缺陷的疾病，如特發(fā)性震顫、肌張力障礙性震顫等。不足：不能鑒別 PD 與其他黑質(zhì)致密帶變性的疾病，如 PSP、MSA 等。第三十七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物性帕金森綜合征包括多巴胺耗竭劑（如丁苯）、多巴胺拮抗劑（如止吐藥丙氯拉嗪和胃復(fù)安）和抗精神病藥（氟奮乃靜，氟哌啶醇）。有研究稱丙戊酸鈉可引起帕金森病。高劑量桂利嗪和氟桂利嗪也可引起帕金森病。含有kava-kava（卡瓦胡椒）和利血平可引起嚴(yán)重的帕金森綜合征。在東歐國家，含有錳化麻黃堿的非法精神興奮劑藥物都可造成嚴(yán)重的耐藥性帕金森病，具有相關(guān)的腦錳毒性。

19、藥物所致帕金森病作用可能需要停藥長達(dá)一年才能緩解。藥物引起的帕金森病的DaTscan正常，主要由于多巴胺D2受體阻斷所致。 第三十八張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月路易體癡呆路易體癡呆（dementia with Lewy body，DLB）是最常見的神經(jīng)變性病之一，其主要的臨床特點(diǎn)為波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙、視幻覺和類似帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀，患者的認(rèn)知障礙常常在運(yùn)動(dòng)癥狀之前出現(xiàn)，主要病理特征為路易氏體（Lewy body, LB）廣泛分布于大腦皮層及腦干。近年研究認(rèn)為 DLB 占老年期癡呆的 15%-20%，僅次于阿爾茨海默病。Lewy 體是-突觸核蛋白由可溶性變?yōu)椴蝗苄援惓＞奂?。第?/p>

20、十九張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月路易體癡呆(DLB)一天至數(shù)天之內(nèi)有多次意識模糊和清醒狀態(tài)的交替；約 50%的患者出現(xiàn)帕金森癥狀包括軀干的弓形姿勢、平衡障礙、肌肉強(qiáng)直；視幻覺；妄想；處理視覺信息困難；快動(dòng)眼睡眠（REM）的夢境異常；睡眠障礙；植物功能異常；嚴(yán)重程度小于阿爾茨海默病的記憶障礙等。DLB 與 PDD 的病理一致，是與突觸核蛋白有關(guān)的同一類疾病的不同臨床類型。帕金森綜合癥 1 年內(nèi)出現(xiàn)癡呆為 DLB。第四十張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀非運(yùn)動(dòng)癥狀（Nonmotor Symptoms，NMS）相當(dāng)普遍。主要包括：快動(dòng)眼睡眠行為障礙、精神異常

21、、自主神經(jīng)功能紊亂、感覺障礙（早期嗅覺障礙）、智能減退等。NMS貫穿于PD始終，已知PD患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀前可有非運(yùn)動(dòng)癥狀。一項(xiàng)研究表明，21經(jīng)尸檢證實(shí)的PD患者最初僅表現(xiàn)為非運(yùn)動(dòng)癥狀。 目前對其認(rèn)識不足。平均每位患者有12項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀。如嗅覺減退、便秘、抑郁、焦慮、幻覺、睡眠障礙、認(rèn)知損害、排尿困難、疼痛等。第四十一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月PD 運(yùn)動(dòng)癥狀前期非運(yùn)動(dòng)癥狀第四十三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月感覺癥狀 疼痛是常見的NMS，占所有PD表現(xiàn)的15以上。疼痛最可能涉及運(yùn)動(dòng)受累一側(cè)。許多PD患者先前因疼痛和運(yùn)

22、動(dòng)癥狀被診斷為骨關(guān)節(jié)炎、退行性脊椎病和肩周炎。嗅覺減退是PD的一種常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，發(fā)生于80-90的患者，可早于運(yùn)動(dòng)癥狀達(dá)40年。在一項(xiàng)大型前瞻性研究中，嗅覺受損比PD診斷早4年。REM睡眠行為障礙(RBD)，可早于PD診斷許多年。暴力性質(zhì)的生動(dòng)的夢，伴有睡眠時(shí)患者尖叫，叫喊和擊打。80的表現(xiàn)為睡眠障礙的特發(fā)型患者最終出現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病，最常見于PD;但有時(shí)還包括其它突觸核蛋白疾病，如多系統(tǒng)萎縮和路易體性癡呆。REM睡眠行為障礙可預(yù)測白天幻覺。 第四十四張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月自主神經(jīng)癥狀 自主神經(jīng)癥狀是PD的常見癥狀，尤其是便秘，可以早于運(yùn)動(dòng)障礙。便秘可早于PD運(yùn)動(dòng)癥狀達(dá)

23、12年。部分患者可表現(xiàn)為尿急、尿失禁、夜尿增多。55的患者出現(xiàn)唾液分泌過多和流涎；在PD診斷前5年即出現(xiàn)自主功能障礙。其它的自主功能方面的癥狀包括勃起功能障礙、頭暈、體溫調(diào)節(jié)紊亂、直立性低血壓、疲勞和出汗紊亂。第四十五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)精神癥狀 前瞻性研究發(fā)現(xiàn)早期PD及運(yùn)動(dòng)前期存在抑郁和焦慮。抑郁癥可在PD確診前10年發(fā)生；其他神經(jīng)精神癥狀包括：認(rèn)知功能障礙（MCI-PDD）、性格改變、幻覺、妄想、焦慮、沖動(dòng)控制障礙和嗜睡。 第四十六張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月嗅覺缺失可以是帕金森病的第一個(gè)體征第四十七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十八

24、張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Non-motor symptoms (NMS) Quest PD 患者非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān)分級第四十九張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月推薦臨床 NMS 治療流程第五十張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月NMS治療第五十一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月早期診斷PD早期的嗅覺減退、視幻覺、凝視障礙（凝視時(shí)出現(xiàn)眼震，眼球固定不穩(wěn) ocular fixation instability ）具有一定特征性。病初或早期跌倒、對左旋多巴反應(yīng)差、對稱癥狀、迅速進(jìn)展、缺乏震顫、自主神經(jīng)顯著異常等有利于PD與其他帕金森綜合癥鑒別。The AAN(A

25、merican Academy of Neurology ) guidelines recommended that initial or early falling, poor response to levodopa, symmetry at onset, rapid progression, lack of tremor, and dysautonomia（自主神經(jīng)異常 ） should be used to distinguish PD from other forms of parkinsonism early in the disease course. 第五十二張，PPT共八十九

26、頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床前期的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記物第五十三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十四張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床前期的神經(jīng)生化標(biāo)記物第五十六張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月早期診斷標(biāo)記物：中國經(jīng)驗(yàn)以嗅覺障礙、睡眠障礙（RBD）為代表的NMS可早于PD運(yùn)動(dòng)癥狀多年出現(xiàn)，是有價(jià)值的早期診斷臨床表型標(biāo)志物。修訂的中國版嗅棒（sniffin sticks）測試，發(fā)現(xiàn)66.4%的PD患者存在嗅覺障礙，其對PD診斷的敏感性和特異性分別為86%和81%；修訂的中國版PD睡眠量表（PDSS），并利用其與多導(dǎo)睡

27、眠記錄儀（PSG）等進(jìn)行評估，RBD對早期PD的預(yù)測率達(dá)到50%。第五十七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月早期診斷標(biāo)記物：中國經(jīng)驗(yàn)PD患者黑質(zhì)區(qū)高回聲（SN+）已成為PD生物標(biāo)志物之一。我們研究發(fā)現(xiàn)，PD患者中腦黑質(zhì)異常高回聲區(qū)的陽性率顯著高于原發(fā)性震顫（ET）患者（48.6% 對15.4%），具有一定的特異性，也可用于PD的鑒別診斷。盡管大多數(shù)PD呈散發(fā)性，但約有20%30%的PD有遺傳傾向。常見的PD致病基因有-synuclein、Parkin、泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）、Nurr1、LRRK2和DJ-1等，上述突變基因是非常重要的生物標(biāo)志物。第五十八張，PPT共八十

28、九頁，創(chuàng)作于2022年6月早期診斷標(biāo)記物研究顯示，PD患者外周血淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子（Nurr1和PITX3）和鉀通道Kir2家族（Kir2.12.4）mRNA的表達(dá)較正常對照明顯降低，這不僅能成為早期診斷的生物標(biāo)志物，也能夠用于評估病程進(jìn)展和疾病嚴(yán)重程度。發(fā)現(xiàn)PD患者唾液中人超氧化物歧化酶1（SOD-1）和DJ-1含量較對照組增高近1倍，且DJ-1在不同病程和臨床表型中含量有明顯差異。第五十九張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月早期診斷標(biāo)記物：中國經(jīng)驗(yàn)對疑似PD或PD高危人群（例如有PD家族史）的患者首先進(jìn)行嗅棒測試、頭顱中腦黑質(zhì)超聲、PDSS評估及PSG監(jiān)測，同時(shí)進(jìn)行上述體液標(biāo)志物的檢測

29、，最后進(jìn)行fMRI等檢查，以提高早期確診率。 第六十張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月在早期 PD 診斷中報(bào)道的可能的生物標(biāo)志物第六十一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月(A)顯示 10 例未治療的 PD 患者；(A.B) 所有患者突觸核蛋白以及 3- 硝基 - 酪氨酸（線粒體應(yīng)激的一種標(biāo)志物）染色陽性； (E.F) 對照者染色陰性。第六十二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月PD早期診斷困難Hughes等通過尸檢發(fā)現(xiàn)約24%PD診斷不正確，最常誤診為：進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）和Alzheimers 病。還可誤診為皮質(zhì)基底節(jié)變性、路易體癡呆、特發(fā)性

30、震顫、肌張力障礙性震顫、血管性帕金森綜合癥、藥物誘導(dǎo)帕金森綜合癥等。 Hughes et al found that nearly 24% of PD diagnoses were incorrect (when confirmed by autopsy), with the most common misdiagnoses including progressive supranuclear palsy (PSP), multiple system atrophy (MSA), and Alzheimers disease.第六十三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月PD早期診斷困難下

31、列六個(gè)特征“不支持” 帕金森病的診斷：（1）早期反復(fù)跌倒發(fā)作；（2）對L-DOPA治療反應(yīng)差；（3）癥狀對稱發(fā)病；（4）病情迅速進(jìn)展（3年達(dá)Hoehn and Yahr 3期）；（5）缺少震顫；（6）早期嚴(yán)重植物神經(jīng)功能障礙（尿便失禁、尿儲(chǔ)留需要導(dǎo)尿、持續(xù)勃起障礙、癥狀性體位性低血壓）。 The following clinical features in early stages of disease should be considered to distinguish PD from other parkinsonian syndromes: 1) falls at presentati

32、on and early in the disease course, 2) poor response to levodopa, 3) symmetry at onset, 4) rapid progression (to Hoehn and Yahr stage 3 in 3 years), 5) lack of tremor, and 6) dysautonomia (urinary urgency/incontinence and fecal incontinence, urinary retention requiring catheterization, persistent er

33、ectile failure, or symptomatic orthostatic hypotension) (Level B) 第六十四張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月PD早期診斷困難PD平均發(fā)病年齡為62.4歲；MSA為55.9歲。PD癥狀出現(xiàn)到死亡平均時(shí)間為13.2年； MSA為6.8年The mean age of patients in the MSA group was 55.9 years compared with 62.4 years in the PD group, and there was a significant difference in mean d

34、isease duration prior to death. MSA patients survived an average of 6.8 years after symptom onset compared with 13.2 years in patients with PD (P .0005). 第六十五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月MSA與PD鑒別下列四項(xiàng)特點(diǎn)有利于“MSA”的診斷： （1）早期嚴(yán)重的植物神經(jīng)功能障礙； (defined as symptomatic postural hypotension, urinary urge incontinence, fec

35、al incontinence, urinary retention requiring catheterization, or persistent erectile failure), （2）早期對左旋多巴治療反應(yīng)差（poor initial response to levodopa） （3）早期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)（early motor fluctuations） （4）以肢體強(qiáng)直起?。╥nitial rigidity）. The presence of any 2 of these features provided a sensitivity of 87.1% and a specif

36、icity of 70.5% for distinguishing MSA from PD. 第六十六張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)第六十七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Progress in PD過去十年間，對于PD的臨床前期及臨床研究集中在三個(gè)方面：首先，個(gè)體化治療方法臨床試驗(yàn)的評估，目的是獲取針對特定發(fā)病機(jī)制的疾病修飾作用藥物。但目前為止并沒有成功的報(bào)道，包括腺相關(guān)病毒血清型2（AAV）-神經(jīng)生長因子、輔酶Q10、肌酸、普拉克索及匹格列酮等均得出了陰性結(jié)果；新治療靶點(diǎn)及帕金森病動(dòng)物模型，一些正在進(jìn)行的臨床研究試圖揭示伊沙地平（Isradipine

37、）、咖啡因、尼古丁、谷胱甘肽及GDNF的疾病修飾作用。另外一些帕金森病臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在研究a-突觸核蛋白的主動(dòng)及被動(dòng)免疫的臨床作用。第六十八張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Progress in PD第二，是對帕金森病臨床癥候群的進(jìn)一步認(rèn)識，即對疾病過程中非運(yùn)動(dòng)癥狀的精確闡述。研究表明，非運(yùn)動(dòng)癥狀并非帕金森病晚期的表現(xiàn)，如嗅覺障礙、情感障礙、胃腸功能改變可能出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀前數(shù)年。此外，非運(yùn)動(dòng)癥狀如認(rèn)知功能的改變可能在剛剛發(fā)病或疾病早期即可出現(xiàn)，這些改變均與多巴胺及非多巴胺神經(jīng)元的變性有關(guān)。這些早期的臨床表現(xiàn)為研究者尋找疾病早期的生物學(xué)標(biāo)志及疾病的修飾治療提供了依據(jù)。第六十九張，P

38、PT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Progress in PD第三，是對基底節(jié)功能的研究取得了很大的進(jìn)步。關(guān)于基底節(jié)的功能，經(jīng)典的描述分為直接及間接途徑，起源自紋狀體中型多棘投射神經(jīng)元和不同的輸出結(jié)構(gòu)，如內(nèi)側(cè)蒼白球及外側(cè)蒼白球。兩個(gè)通路是完全分隔的，對于運(yùn)動(dòng)具有拮抗的作用，直接途徑促進(jìn)運(yùn)動(dòng)，間接途徑抑制運(yùn)動(dòng)。許多研究證實(shí)了該模型并不能涵蓋運(yùn)動(dòng)中兩條通路的全部活動(dòng)，因此新的模型產(chǎn)生變得非常重要。這種新型模型，能夠使紋狀體內(nèi)的兩條途徑在結(jié)構(gòu)和功能上互相交織。此外，推測所有的紋狀體中型多棘投射神經(jīng)元均可影響突觸可塑性形成，而具有促進(jìn)或抑制運(yùn)動(dòng)的作用。 第七十張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6

39、月Basal ganglia dysfunction in PD 第七十一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月帕金森病早期治療策略 PD最重要的治療原則是個(gè)體化。結(jié)合年齡、病程、認(rèn)知、耐受性、依從性、經(jīng)濟(jì)社會(huì)狀況，ETC。 延緩疾病進(jìn)展，早期應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑。早期應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用DR激動(dòng)劑。延緩或小量應(yīng)用多巴胺制劑，尤其是年輕患者。 注意處理非運(yùn)動(dòng)癥狀。采取“滴定”的方法：即從小劑量開始，緩慢增加劑量，在可耐受副作用的劑量范圍內(nèi)，達(dá)到一定的療效時(shí)以該劑量維持（不求全效）。策略性改善多巴胺制劑的癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥和療效衰減。(劑型、給藥方式、投藥

40、頻次、應(yīng)用脫羧酶抑制劑、COMT抑制劑、 MAO-B抑制劑、DBS）第七十三張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月早期神經(jīng)保護(hù)治療 神經(jīng)保護(hù)治療可定義為延緩或阻止神經(jīng)元變性的一種干預(yù)。DATATOP研究發(fā)現(xiàn)，B型單胺氧化酶抑制劑(MAO-BI)Selegiline可改善PD的癥狀，延緩左旋多巴的應(yīng)用，并具有神經(jīng)保護(hù)作用。Rasagiline是一種新型的選擇性不可逆的MAO-B抑制劑，對早、晚期PD病人癥狀的改善均有效。TEMPO試驗(yàn)表明，Rasagiline具有神經(jīng)保護(hù)作用?？寡趸?、促蛋白及蛋白酶體降解與清除、- synuclein折疊。天然抗氧化劑：肌酸、輔酶Q10、姜黃素（curcum

41、in）、茶多酚（tea polyphenol）、胞二磷膽堿、神經(jīng)節(jié)苷脂；米諾環(huán)素（抗炎）、咖啡因與尼古丁等。第七十四張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月PD潛在的治療潛在的治療包括： 基因治療（AADC、GAD、GDNF、Neurturin） ； 干細(xì)胞移植； 持續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）； 腦深部電刺激術(shù)(DBS)； 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）；第七十五張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月持續(xù)性多巴胺能刺激CDS大量證據(jù)提示PD患者左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥與非生理的、不持續(xù)的或者脈沖樣紋狀體多巴胺受體的刺激有關(guān)；1998年Chase等提出通過作用時(shí)間長的多巴胺能藥物從理論上提供持

42、續(xù)性多巴胺能刺激（CDS）可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的概念和理論。 第七十六張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十七張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月丘腦底核第七十八張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十九張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月腦深部電刺激（DBS）腦深部電刺激(DBS) ，又稱“腦起搏器”。已經(jīng)取代蒼白球毀損術(shù)。特別是認(rèn)識到丘腦底核(STN)對帕金森的控制要優(yōu)于別的核團(tuán)后，DBS更是顯示出其優(yōu)越性。DBS標(biāo)志著PD的手術(shù)治療進(jìn)入了神經(jīng)調(diào)控新時(shí)代。1987年，法國醫(yī)生Benabid開始試驗(yàn)使用腦深部電刺激術(shù)治療顫抖癥狀。腦深部刺激術(shù)是PD治療史上又

43、一里程碑，在其出現(xiàn)之前，PD治療只能依靠藥物。腦深部刺激術(shù)可有效控制PD患者的震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀，還可減少PD藥物的服用劑量，解決了藥物治療過程中出現(xiàn)的癥狀波動(dòng)反應(yīng)、異動(dòng)癥等問題,大大提高了患者的生活質(zhì)量。 第八十張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DBS靶核選擇第八十一張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于2022年6月DBS 手術(shù)適應(yīng)證DBS手術(shù)適應(yīng)證：典型的PD；曾對左旋多巴制劑有效；經(jīng)系統(tǒng)的藥物治療后，癥狀無法控制或出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙合并癥，調(diào)整藥物無改善；沒有嚴(yán)重的認(rèn)知、精神障礙及嚴(yán)重腦萎縮；確診后經(jīng)左旋多巴治療至少5年以上。DBS的并發(fā)癥：定位不準(zhǔn)或選擇病例不當(dāng)，導(dǎo)致術(shù)后療效低于術(shù)前評估；術(shù)后腦出血；術(shù)后電極連接點(diǎn)處頭皮皮膚潰爛?！捌茐男灾委煛薄?第八十二張，PPT共八十九頁，創(chuàng)作于