帕金森病公共課

1、帕金森病公共課帕金森病的概念帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震顫麻痹(paralysis agitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.)Monograph by James Parkinson1817帕金森病的臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)：靜止性震顫運(yùn)動(dòng)遲緩肌強(qiáng)直姿勢(shì)步態(tài)異常流行病學(xué)PD在60歲以上人群中患病率為1000/10萬(wàn)，并隨年齡增長(zhǎng)而增高，

2、兩性分布差異不大是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病病因及發(fā)病機(jī)制 本病病因迄今未明-原發(fā)性PD (idiopathic Parkinsons disease)。發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，可能與下列因素有關(guān)： 病因及發(fā)病機(jī)制1年齡老化 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質(zhì)隨年齡增長(zhǎng)逐年減少。 但老年人發(fā)病者僅是少數(shù)，因此，只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。 病因及發(fā)病機(jī)制2環(huán)境因素 80年代初美國(guó)加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氫吡啶(MPTP) 給猴注射后出現(xiàn)酷似人類原發(fā)性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應(yīng)

3、。MPTP在腦內(nèi)通過(guò)一系列的生化反應(yīng)，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性。環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構(gòu)類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是PD病因之一 病因及發(fā)病機(jī)制3遺傳因素 PD在一些家族中呈聚集現(xiàn)象 約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳 細(xì)胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一 少數(shù)家族性PD與a-突觸核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突變密切相關(guān)病理主要病理改變是含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性、缺失出現(xiàn)癥狀時(shí)DA能神經(jīng)元常丟失50%以上，癥狀明顯時(shí)神經(jīng)元丟失嚴(yán)重，殘留者變性，黑色素減少病理改變病理胞漿內(nèi)出現(xiàn)特征性嗜酸性包涵體-Lewy小體，a-突觸核蛋白基因是Le

4、wy小體中重要成分類似改變也見于藍(lán)斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核等，程度較輕 病理特點(diǎn) 總之，典型病理特點(diǎn)是：進(jìn)行性黑質(zhì)和藍(lán)斑核含黑色素多巴胺神經(jīng)元大量喪失(50%70%)路易(Lewy)小體有a-突觸核蛋白沉積病理改變a. 黑質(zhì)萎縮b. 與正常對(duì)照比較 Parkinson病a.黑質(zhì)致密部Lewy體，H&E b.改良Bielschowsky銀染技術(shù)病理生理基礎(chǔ)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能紊亂，多巴胺含量顯著減少(80% 99%)該生化異常與臨床癥狀嚴(yán)重程度成正比 生化病理腦內(nèi)存在多條DA遞質(zhì)通路，最重要為黑質(zhì)-紋狀體通路左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA該通路DA神經(jīng)元在黑質(zhì)致密部，正常時(shí)自

5、血流攝入左旋酪氨酸，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸羥化酶(TH)轉(zhuǎn)化為左旋多巴(L-DOPA)再經(jīng)過(guò)多巴脫羧酶(DDC)轉(zhuǎn)化為DADA通過(guò)黑質(zhì)-紋狀體束作用于殼核和尾狀核細(xì)胞生化病理 黑質(zhì)中DA最后被MAO(神經(jīng)元內(nèi))COMT(兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶，膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi))分解成高香草酸(HVA)帕金森病生化病理多巴胺的合成和代謝 DA DADADOPAC+ H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+ H2O2MAOquinone +H2O2 + .OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-

6、synaptic receptorTyrosine左旋多巴VMT司吉寧SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動(dòng)劑生化病理-基底節(jié)的神經(jīng)生化解剖簡(jiǎn)圖DA神經(jīng)元對(duì)紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起抑制作用ACh神經(jīng)元對(duì)紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起興奮作用生化病理-帕金森病基底節(jié)神經(jīng)生化病理學(xué)DA神經(jīng)元變性(黑圈及虛線)破壞紋狀體GABA神經(jīng)元的多巴胺抑制與ACh興奮的平衡凈效應(yīng)是增加紋狀體GABA釋放 生化病理 瑞典的Arvid Carlsson因發(fā)現(xiàn)DA的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及其在控制運(yùn)動(dòng)中的作用，成為2000年諾貝爾

7、醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三個(gè)得主之一 他的研究使人們認(rèn)識(shí)到大腦特定部位DA缺乏可導(dǎo)致帕金森病，并推動(dòng)了該病治療藥物的研制 臨床表現(xiàn)- 一般特點(diǎn)多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者起病隱襲，緩慢進(jìn)展，逐漸加劇臨床表現(xiàn)- 一般特點(diǎn)癥狀常自一側(cè)上肢開始-波及同側(cè)下肢-對(duì)側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進(jìn)展(65%70%)25%30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時(shí)開始者極少見主要臨床表現(xiàn)主要癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)步態(tài)異常 初發(fā)癥狀：震顫最多(60%70%)，步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)、運(yùn)動(dòng)遲緩(10%)臨床表現(xiàn)- 1靜止性震顫(static tremor)拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling

8、)動(dòng)作，節(jié)律46Hz，安靜時(shí)出現(xiàn)，隨意運(yùn)動(dòng)減輕或停止，緊張時(shí)加劇，入睡后消失常為首發(fā)癥狀(60%70%)，一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手指)開始，逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對(duì)側(cè)肢體，下頜、唇、舌及頭部最后受累靜止性震顫臨床表現(xiàn)- 1靜止性震顫(static tremor)少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢(shì)性震顫臨床表現(xiàn)- 2肌強(qiáng)直(rigidity)肌強(qiáng)直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時(shí)受累，被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強(qiáng)直)若伴震顫，檢查感覺在均勻阻力有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動(dòng)齒輪(齒輪樣強(qiáng)直)，是肌強(qiáng)直與靜止性震顫疊加所致臨床表現(xiàn)- 2肌強(qiáng)直(rigidity)肌強(qiáng)直須與錐體束受損肌張力

9、增高(spasticity)區(qū)別被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)開始阻力明顯，隨后迅速減弱(折刀樣強(qiáng)直)，常伴腱反射亢進(jìn)和病理征后者視部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)臨床表現(xiàn)- 3運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia) 因肌張力增高、姿勢(shì)反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運(yùn)動(dòng)遲緩表情肌活動(dòng)少，雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(masked face)，流涎臨床表現(xiàn)- 3運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)手指精細(xì)動(dòng)作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序列性動(dòng)作困難，不能同時(shí)做多個(gè)動(dòng)作隨意動(dòng)作減少，始動(dòng)困難臨床表現(xiàn)- 3運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)臨床表現(xiàn)- 4姿勢(shì)步態(tài)異常

10、 站-屈曲體姿行-步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎-平衡障礙早期下肢拖曳；之后小步態(tài)、啟動(dòng)困難、行走時(shí)上肢擺動(dòng)消失臨床表現(xiàn)- 4姿勢(shì)步態(tài)異常屈曲體姿臨床表現(xiàn)- 4姿勢(shì)步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動(dòng)晚期自坐位、臥位起立困難，小步前沖 (慌張步態(tài) festination)臨床表現(xiàn)5.非運(yùn)動(dòng)癥狀精神和認(rèn)知人格改變抑郁、焦慮癡呆感覺麻木和刺痛感感覺異常：如溫?zé)岣徐o坐不能：感覺不安嗅覺缺失植物神經(jīng)直立性低血壓胃腸運(yùn)動(dòng)受損膀胱功能障礙脂溢性皮炎性功能障礙輔助檢查血、CSF常規(guī)無(wú)異常，CT、MRI無(wú)特征所見高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)CSF、尿HVA降低DNA印跡技術(shù)(southern blot)、PC

11、R、DNA序列分析在家族性PD可發(fā)現(xiàn)基因突變PET或SPECT可發(fā)現(xiàn)PD腦內(nèi)DAT功能顯著降低PET顯示PD腦內(nèi)DAT功能顯著降低帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 存在下列至少2個(gè)主征：靜止性震顫運(yùn)動(dòng)遲緩齒輪樣肌強(qiáng)直姿勢(shì)反射障礙但至少包括前2項(xiàng)其中之一帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)引起繼發(fā)性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等無(wú)下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮癥狀不對(duì)稱，左旋多巴治療有效鑒別診斷- 1.特發(fā)性震顫特征是姿勢(shì)性或運(yùn)動(dòng)性震顫發(fā)病年齡早飲酒或服心得安后震顫顯著減輕無(wú)肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩1/3患者有家族史鑒別診斷-2.

12、其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(1) 彌散性路易體病(diffuse Lewy body disease)的臨床特征：出現(xiàn)早且迅速進(jìn)展的癡呆、幻覺帕金森綜合征為主的錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙可有肌陣攣對(duì)左旋多巴反應(yīng)不佳 鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(2) 肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病年齡小，常有其他類型不自主運(yùn)動(dòng)有肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加 Wilson病的病理改變殼核空洞形成及變色，伴尾狀核及蒼白球較輕度改變鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(3) 亨廷頓舞蹈病主要癥狀為舞蹈-手足徐動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)家族史(常顯遺傳)、癡呆及精神癥狀可幫助鑒別遺傳學(xué)檢查可以確診 鑒別診斷

13、-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征 (4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA)主要累及基底節(jié)、腦橋、橄欖、小腦及自主神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)癥狀根據(jù)主要癥狀分為： 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) 紋狀體黑質(zhì)變性(SND)累及尾狀核、殼核和蒼白球，較罕見兼有錐體系、小腦、自主神經(jīng)癥狀運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直及震顫不明顯左旋多巴療效差鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) Shy-Drager綜合征(SDS)自主神經(jīng)癥狀最突出直立性低血壓性功能障礙和

14、排尿障礙鑒別診斷-2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)小腦及錐體系癥狀最突出MRI顯示小腦和橄欖體萎縮帕金森病診斷的錯(cuò)誤率 從尸解中發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)誤率約有15%從Jankovic研究中發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期隨訪的臨床錯(cuò)誤率約為24%左右 臨床診斷 長(zhǎng)期隨訪 反復(fù)核實(shí) 多巴試驗(yàn) 帕金森病嚴(yán)重程度評(píng)定 目前缺乏客觀的生化和儀器指標(biāo)Hoehn and Yahr分級(jí)UPDRSHoehn and Yahr分級(jí) 1 期 單側(cè)受累 1.5期 單側(cè)加軀干受累 2 期 雙側(cè)受累，無(wú)平衡障礙 2.5期 輕度雙側(cè)受累，后拉試驗(yàn)可恢復(fù) 3 期 雙側(cè)受累，姿勢(shì)不穩(wěn)，獨(dú)立生活 4 期 嚴(yán)重殘

15、疾，仍可獨(dú)立行走或站立 5 期 無(wú)幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床UPDRS評(píng)分第一分量表：精神活動(dòng)、行為和情感障礙評(píng)分第二分量表：日常生活能力評(píng)分第三分量表：運(yùn)動(dòng)功能第四分量表：治療的并發(fā)癥第五分量表：Hoehn and Yahr分級(jí)第六分量表：改良的Schwab England評(píng)分治療目的 緩解癥狀和減少殘疾避免，推遲或減輕由藥物治療所帶來(lái)的并發(fā)癥或不良反應(yīng)減緩或阻斷神經(jīng)變性過(guò)程-神經(jīng)保護(hù)性治療帕金森病治療方法 藥物治療 外科治療 抗膽堿能藥物 毀損術(shù)（蒼白球或丘腦） 促多巴胺釋放藥物 腦深部刺激術(shù)（DBS） 左旋多巴類制劑 干細(xì)胞治療 B型單胺氧化酶抑制劑 基因治療兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn) 移酶抑制劑(

16、COMTI) 腦保護(hù)劑PD藥物治療作用靶點(diǎn) 抗膽堿能藥物1967年首先使用作用：對(duì)早期以震顫為主的病人有效藥物：安坦（1-2mg tid)機(jī)制：乙酰膽堿抑制劑副作用：口干、擴(kuò)瞳、心動(dòng)過(guò)速、記憶減 退、精神癥狀 、尿潴留、青光眼等。禁忌：65歲/有認(rèn)知功能障礙/以強(qiáng)直為主者金剛烷胺（Amantadine)加強(qiáng)突觸前合成激動(dòng)D1受體，釋放DA減少DA的重吸收抗膽堿能作用與左旋多巴有協(xié)同作用弱興奮性氨基酸受體阻斷劑見效快，藥效衰退也快用于早期或較輕的病例單獨(dú)用或與抗膽堿能藥、多巴類藥合用用法：100mg bid-tid副作用：視幻覺，老年人多見，停藥消失，下肢網(wǎng)狀青斑，踝部紅斑水腫， 精神異常左旋多

17、巴制劑金標(biāo)準(zhǔn)：左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物 機(jī)制：補(bǔ)充外源性多巴胺前體作用：對(duì)各期病人均有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直療效肯定，對(duì)震顫也有效。 左旋多巴制劑藥物： 左旋多巴+芐絲肼：美多巴，美多巴快 左旋多巴+卡比多巴：帕金寧，息寧治療原則 小劑量開始，緩慢增加劑量，個(gè)體化（根據(jù)病人的需求和生活質(zhì)量），求長(zhǎng)效，而不求全效 飯前或飯后1小時(shí)以后服用藥物副作用短期惡心, 嘔吐 便秘 心律失常, 體位性低血壓 失眠, 不安等精神癥狀 長(zhǎng)期 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)異常多巴胺受體激動(dòng)劑作用： 對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合 用治療。它不易引起異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)，并可推遲和減少多巴制劑的作用

18、。機(jī)制：直接作用突觸后多巴胺受體。使用：應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量 應(yīng)個(gè)體化。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識(shí)模 糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。多巴胺受體激動(dòng)劑藥 物劑 量作用受體溴隱停協(xié)良行泰舒達(dá)森福羅 7.5-20mg/d 0.2501.5mg/d 50-150mg/d 0.75mg/d D2+, D1- D2+, D1+ D2+, D3+ D2+, D1+ 溴隱亭作用：對(duì)D2受體有強(qiáng)烈激動(dòng)作用時(shí)D1受體有微弱拮抗作用 ，半衰期長(zhǎng)（7小時(shí)），約為美多巴和息寧的兩倍。副作用：頭暈惡心嘔吐，直立性低血壓，多動(dòng)癥，精神癥狀協(xié)良行 (Celance) 培高利特甲碳酸鹽

19、作用：是強(qiáng)D2激動(dòng)劑和弱D1激動(dòng)劑比溴隱亭強(qiáng)10倍 （以重量計(jì)算），半衰期比溴隱亭更長(zhǎng)。 副作用：與溴隱亭相似 ，更須注意心臟瓣膜損害和胸膜增厚。 泰舒達(dá)緩釋片(Trastal) 作用：激動(dòng)黑質(zhì)紋狀體通路D2受體，刺激中腦皮層和 邊緣葉通路D3受體，改善病人智能障礙和情感調(diào)和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保護(hù)神經(jīng)元存活用法：?jiǎn)斡?減輕震顫、運(yùn)動(dòng)減少，合用與左旋多巴合用，療效顯著用量：?jiǎn)斡?一般每日3-5片，合用-一般每日1-3片效果：療效肯定，對(duì)震顫效果好，運(yùn)動(dòng)減少、肌強(qiáng)直次之；減少多巴療法的劑量及副作用副作用：消化道癥狀，惡心嘔吐，食欲下降 森福羅 （Pramipexole ） 激動(dòng)多巴胺D2

20、、D3受體，對(duì)合并有認(rèn)知功能障礙的患者尤其適用，半衰期長(zhǎng)8-12小時(shí)，對(duì)晚期病人有效。最初劑量：起始劑量為0.375mg/d，每7天增加1次劑量：30.12530.2530.5單胺氧化酶B抑制劑作用：對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人?？赡苡猩窠?jīng)保護(hù)作用？它不易引起異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)。機(jī)制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)； 5-10mg，兩次/日。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失睡多見，故不宜晚上用。兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時(shí)間，而不增加左旋多巴的峰值

21、血槳濃度；可增加左旋多巴通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦；機(jī)制：抑制外周和/或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加； 適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)”現(xiàn)象，與左旋多巴同時(shí)服用；藥物：托卡朋(Tasmar or Tolcapone)：外周和中樞抑制劑，可能導(dǎo)致急性肝壞死；恩它卡朋（Entacopone）：外周制劑；左旋多巴和存活率流行病學(xué)研究顯示，長(zhǎng)期左旋多巴治療顯著延長(zhǎng)PD患者的壽命期望值自左旋多巴應(yīng)用后，PD患者壽命期望值增加了一倍(從10年到平均20年)您將如何選擇？早還是晚使用左旋多巴？并發(fā)癥的出現(xiàn)生活質(zhì)量延遲使用左旋多巴可能的不利較差的生活質(zhì)量活動(dòng)能力下降(因跌倒和受傷)較早失去工作能力可

22、能增加死亡率藥物反應(yīng)及療效減低左旋多巴與藥物引起的并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程 5-10年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動(dòng)癥僵住現(xiàn)象DA儲(chǔ)存2.01.37認(rèn)知功能障礙1.47藥物治療并發(fā)癥分類 運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng) (Motor Fluctuations)劑末效應(yīng)(Wearing-off)：療效減退 “開-關(guān) ”現(xiàn)象 (On-off)：癥狀在突然緩解與加重中波動(dòng)僵住(Freezing)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)發(fā)生機(jī)制時(shí)間 疾病晚期 時(shí)間 紋狀體多巴胺濃度 疾病早期 紋狀體多巴胺濃度 時(shí)間 增加服藥次數(shù)表現(xiàn):舞蹈-手足徐動(dòng)單調(diào)刻板不自主動(dòng)作肌張力障礙分類:劑峰運(yùn)動(dòng)障礙雙向運(yùn)動(dòng)障礙肌張力障礙異動(dòng)癥(dyskinesia)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)表現(xiàn): 血藥濃度高峰期 (用藥12h)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增多 與用藥過(guò)量&DA受體超敏有關(guān)劑峰運(yùn)動(dòng)障礙(peak-dose dyskinesia)治療: 減少?gòu)?fù)方L-Dopa單 次劑量 晚期患者需合用DA 受體激動(dòng)劑運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)異動(dòng)癥(dyskinesia)表現(xiàn): 劑初&劑末期運(yùn)動(dòng)障礙 (on