臨床藥理學(xué)課件：臨床藥物動力學(xué)與給藥方案

1、第三章 臨床藥物動力學(xué)與給藥方案第一節(jié)臨床藥代動力學(xué)第二節(jié)臨床給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整第三節(jié)治療藥物監(jiān)測與給藥個(gè)體化第一節(jié) 臨床藥物動力學(xué) （clinical pharmacokinetics） 是研究藥物及其代謝物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程的一門科學(xué) 藥物的體內(nèi)過程是隨時(shí)間變化的動態(tài)過程 。是用數(shù)學(xué)的方法定量描述藥物體內(nèi)動態(tài)過程的學(xué)科。 血液循環(huán)結(jié)合型 游離型用藥部位吸收肝臟等腎臟等 組織分布代謝排泄一、速率過程與速率常數(shù)轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化 一、臨床藥物動力學(xué)的主要概念及意義（一）速率過程(rate process) 與速率常數(shù)(rate constant) 1. 一級動力學(xué)過程（first or

2、der kinetics)2. 零級動力學(xué)過程（zero order kinetics）3. 米氏方程與動力學(xué)過程1、一級動力學(xué)過程（first order kinetics)藥物的吸收、分布和消除是以被動擴(kuò)散的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的，轉(zhuǎn)運(yùn)速率與生物膜兩側(cè)的濃度差成正比,生物膜兩側(cè)的濃度差越大，轉(zhuǎn)運(yùn)速率越快 .微分方程：dC/dt-KCn ：一級速率常數(shù)，單位：h-1 一級消除微分式: dC/dt -eC (n=1) 將上式積分 ： Ct=C0 e-k t 取自然對數(shù) ： InCt=InC0-ket 換成常用對數(shù) ： LogCt=logC0-（ke t/2.303）式中e表示消除速率常數(shù) dc/dtc

3、 lnCtt-ke1.消除速率與血藥濃度成正比， ke為消除速率常數(shù)。2.濃度與時(shí)間呈指數(shù)關(guān)系，濃度的對數(shù)與時(shí)間呈直線關(guān)系。lnC1=lnC0-ket1; lnC2=lnC0-ket2lnC1 lnC2= ke(t2 t1)lnC1/C2= ke(t2 t1)3.恒比消除：同樣的時(shí)間間隔里消除同樣的比例。4.半衰期恒定，不隨初濃度而改變。一級動力學(xué)藥-時(shí)曲線 藥-時(shí)曲線 對數(shù)藥-時(shí)曲線CTlogCT1級消除動力學(xué)體內(nèi)消除與累積 n ( t1/2 )體內(nèi)剩余量消除總量多次給藥累積 150%50%50% 225%75%75% 312.5%87.5%87.5% 4 6.25%93.8%93.8% 5

4、3.125%96.9%96.9% 61.56%98.4%98.4% 70.78%99.2%99.2%2、零級動力學(xué)過程（zero order kinetics） 藥物的吸收、分布和消除都是以主動轉(zhuǎn)運(yùn)的方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的，此時(shí)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與生物膜兩側(cè)的濃度差無關(guān)；dC/dt-KCn C0=1其微分式為：-dC/dt=K積分得： Ct=C0-Kt , 藥物消除半衰期 (half-life time, t1/2)。 t1/2=0.5C0/可見 ：按零級動力學(xué)消除的藥物，血漿半衰期隨C0 降低而縮短，不是固定值。 零級速率消除的特點(diǎn)單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量是常數(shù)（與濃度的零次方成正比，即消除速率與藥量或濃度

5、無關(guān)）C2=C0-Kt2,C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)同樣的時(shí)間間隔里消除同樣量的藥物。2.血藥濃度與時(shí)間呈直線關(guān)系。3. 恒量消除4.半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化零級動力學(xué)藥-時(shí)曲線藥-時(shí)曲線藥-時(shí)半對數(shù)曲線CTlogCT3.Michaelis-Menten 動力學(xué) dC VmC = dt KmC當(dāng) C Km時(shí)，Km 可忽略不計(jì)， dC/dt=Vmax dC/dt=K 例：酒當(dāng) KmC時(shí)，C 可忽略不計(jì)，dC VmC = dt KmdC/dt=KCMichaelis-Menten動力學(xué)過程曲線的零級動力學(xué)部分曲線的一級動力學(xué)部分一級動力學(xué)logCT 低濃度高濃度

6、（二）血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC) 以血漿藥物濃度(簡稱血藥濃度)為縱坐標(biāo),時(shí)間為橫坐標(biāo), 繪出的曲線稱為血藥濃度-時(shí)間曲線(藥-時(shí)曲線)。 坐標(biāo)軸和藥-時(shí)曲線之間所圍成的面積稱為血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（ area under the curve) 代表被吸收入血的總藥量 是藥物生物利用度的主要決定因素 計(jì)算AUC0-的梯形法 1.將AUC劃分成若干個(gè)小梯形 2.計(jì)算和相加每一個(gè)梯形面積 3.再加上 Cn/Ke ，（Cn：最末一次檢測的血漿藥物濃度， Ke： 消除速率常數(shù)）。 計(jì)算公式：AUC=n（Ci-1Ci）（tit i-1）/2Cn/e 4. AUC0-t ：不加上Cn/Ke C

7、Tt1 t2 t3 t4 t5 t6 tnc1c2c3c4c5c6cn積分法AUC=A/+B/ 00 =-C0e-Ket/Ke =0-(-C0/Ke)= C0/Ke0計(jì)算AUC的其它方法：積分法求積儀稱量法AUC=A/+B/ 程序法三、房室模型(compartment model) 藥動學(xué)研究的數(shù)學(xué)模型。將身體視為一個(gè)系統(tǒng)：開放系統(tǒng)（排泄和代謝）和封閉系統(tǒng)（不被排泄和代謝）。系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)特點(diǎn)分為若干室(compartment) ：一室模型、二室模型、三室模型。室的劃分是從實(shí)際數(shù)據(jù)中歸納出來，只要藥物在這些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化的速率常數(shù)相似，不管其解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個(gè)室 。室的

8、劃分與器官、組織的血流量，膜的通透性，藥物與組織的親和力等因素密切相關(guān)。DKaDDDDke一室模型最簡單的藥物代謝動力學(xué)模型 假設(shè)靜脈給藥后藥物立即均勻地分布在可到達(dá)的體液與組織中機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時(shí)取得平衡 實(shí)際上這種情況比較少 一室模型藥時(shí)曲線靜脈給藥 血管外給藥 CTTlogClogCT二室模型 靜注時(shí)藥時(shí)半對數(shù)曲線由二段不同的直線構(gòu)成的。包括中央室和周邊室中央室 : 藥物首先進(jìn)入的區(qū)域，如血液、組織液和血流豐富的組織。 周邊室 : 指一般血液供應(yīng)較少，藥物不易進(jìn)入的組織 。2、二室模型 靜注時(shí)藥時(shí)半對數(shù)曲線由二段不同的直線構(gòu)成的。包括中央室和周邊室中央室 : 藥物首先進(jìn)入

9、的區(qū)域，如血液、組織液和血流豐富的 組織。 周邊室 : 指一般血液供應(yīng)較少，藥物不易進(jìn)入的組織 。 二室模型中央室周邊室DD1DKaKel或k10k12k21D2返回二房室模型藥時(shí)曲線靜脈給藥血管外給藥 logCTlogCTV1V2V3KaK12K21K13K31K10三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka非房室摸型AUCCmaxTmaxT1/2四、表觀分布容積(apparent volume of distribution,Vd) 藥物進(jìn)入機(jī)體后，以不同濃度分布于各組織 進(jìn)行藥代動力學(xué)計(jì)算時(shí)，可設(shè)想藥物是均勻分布各組織和體液，且其濃度與血液中濃度相同在這種假想條件下藥物分布所

10、需要的容積稱為表觀分布容積（Vd）代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互間的一個(gè)比例常數(shù) Vd=Dt/Ct (單位: L/kg) 70kg：血漿3L；細(xì)胞間液9L；細(xì)胞內(nèi)液28L；血液以外的水分37LVd的生理意義及應(yīng)用 估算血容量及體液量 反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度 根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量 Vd的生理意義及應(yīng)用 估算血容量及體液量： 例如 ：依文氏藍(lán)算得總的血容量。 安替比林其分布容積應(yīng)是體重的60/100。 反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度 酸性藥物,如青霉素、磺胺等,或因脂溶性小,或因與血漿蛋白結(jié)合力高,不易進(jìn)入組織,其Vd值常較小, 約為0.150.3L/kg;

11、堿性藥物如苯丙胺、山茛菪堿等易被組織所攝取,血中濃度較低,Vd值常超過體液總量(0.6L/kg) 。 地高辛的Vd達(dá)600L(10L/kg)，在“深部”組織大量儲存。 藥物具有大的分布容積,排出就慢,其毒性比Vd小的藥物大。 根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量 同一劑量分布容積不同而有不同的血藥濃度,分布容積與體表面積成正比,故用體表面積計(jì)算劑量最為合理,對小兒用藥和某些藥物(如抗癌藥物)尤為必要。五、半衰期 (half-life time, t1/2 , t0.5 , t50%) 生物半衰期(biologic half-life) :藥物效應(yīng)下降一半所需的時(shí)間 血漿半衰期(plasma half-li

12、fe) : 藥物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間藥代動力學(xué)的計(jì)算,一般是指血漿半衰期 消除半衰期 : 消除相血漿藥物濃度降低一半的時(shí)間, 可以表示藥物在體內(nèi)消除(包括尿排出、代謝或其他途徑的消除) 消除半衰期的計(jì)算： t1/2=0.693/Kel Kel 為一室模型的消除速率常數(shù) t1/2=0.693/ 為二室模型的消除速率常數(shù)意義藥物分類的依據(jù)。反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能。根據(jù) t 1/2確定給藥間隔。預(yù)測藥物基本消除的時(shí)間。停藥后經(jīng)過45個(gè)t 1/2后，血藥濃度約下降95。預(yù)測連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時(shí)間，即需經(jīng)過該藥的45個(gè)t 1/2才能達(dá)到。六、總清除率(clearanc

13、e,CL) 單位時(shí)間內(nèi)藥物被從中清除的體液的容積 定義式：CL=RE/Cp（RE：單位時(shí)間清除的藥量。Cp：瞬時(shí)濃度。）一室模型 : CL=RE/Cp =Ke*A/ Cp =Ke*Vd AUC=C0/Ke=A/(Vd*Ke) AUC=A/CL 即 CL= A/AUC 二室模型 : CL=K10V1 12K 10V1清除率和被清除藥量圖解 時(shí)間(min)清除率(min-1)單位時(shí)間內(nèi)被清除藥量(mg)0110ml10C=1mg/ml100ml90mg1210ml9C=0.9mg/ml2310ml8.1100ml72.9mgC=0.81mg/ml3410ml7.29C=0.729mg/ml100m

14、l100mg100ml81mg總清除率是藥物在體內(nèi)各途徑消除的清除率的總和。CL總=CL腎+CL腎外式中U為尿內(nèi)藥物濃度(mg/ml)，V為每分鐘尿量(ml/min)，C為血漿中藥濃度(mg/ml)。七、穩(wěn)態(tài)血漿濃度(steady state plasma concentration Css) 給藥間隔為一個(gè)半衰期經(jīng)過4個(gè)半衰期后，血藥濃度水平基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的93.75%6個(gè)半衰期后,達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的98.4%,可認(rèn)為基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平(steady state)。 口服藥物的穩(wěn)態(tài)濃度血漿濃度時(shí)間T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.

15、9381.9380.9691.9690.985八、 累積系數(shù)Rc藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)的平均血藥濃度（C ）與一次給藥后的平均血藥濃度（C1）之比值稱為積累系數(shù) RC= C /C1=1/(1-e-k) 累積系數(shù)Rc Rc= Cssmax /C1max=1/(1- e-ke)= 小，Rc大；t1/2長，Rc大 可見:?。l繁給藥）或t1/2長， 易累積中毒 /t1/22，Rc小（累積不明顯） 1 1-0.5/t1/2 /t1/2 Rc 100 50 10 5 1 .01 .02 .05 .1 .2 .5 1 2 5 九、負(fù)荷劑量(loading dose) 凡使首次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的劑量稱為負(fù)荷量 負(fù)荷量X

16、*=X0（1/1-e-K) =維持量積累系數(shù)1、口服給藥 按半衰期給藥： 負(fù)荷量X*=X0（1/1-e-K) =維持量積累系數(shù)2、靜脈滴注 (滴速RA=D/）DL=C s s*V d = 十、生物利用度(biovailability) 指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度 。是生物藥劑學(xué)(biopharmaceutics)的一項(xiàng)重要參數(shù)；是評價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)；是選擇給藥途徑重要依據(jù)之一 。程度：F=A/D*100% 絕對生物利用度(F) =口服AUC/靜注AUC 相對生物利用度= 受試品的AUC/ 參比品的AUC 速度：Cmax, Tmax. 生物利用度還應(yīng)包括藥物吸收速率,對一次給藥見

17、效的藥物, 吸收速率更為重要（見圖 ） 。吸收量相同的三種制劑的藥-時(shí)曲線最小中毒濃度最小有效濃度ABC時(shí)間血漿濃度一級藥動學(xué)部分參數(shù)間的關(guān)系式 AD_F= 100% 1、F：生物利用度 A：進(jìn)入體循環(huán)的藥量 D：口服劑量 2、 K=0.693/t1/2 3、 Vd=A/C Vd：表觀分布容積C：血藥濃度 4、 Cl=K.Vd Cl：血漿清除率 5、 DL=Dm/（1e-0.693）Dm/0.5=2Dm （口服）DL：負(fù)荷劑量 Dm：維持劑量 零級與一級的區(qū)別： 一級動力學(xué) 零級動力學(xué)被動轉(zhuǎn)運(yùn) 主動轉(zhuǎn)運(yùn)半衰期與濃度無關(guān) 半衰期與濃度有關(guān)藥時(shí)半對數(shù)曲線是直線 藥時(shí)半對數(shù)曲線是曲線AUC與劑量正相

18、關(guān) AUC與劑量非正相關(guān)穩(wěn)態(tài)濃度： 無穩(wěn)態(tài)濃度恒比消除 恒量消除三、群體藥動學(xué) (一)群體藥動學(xué)概念(二)群體藥動學(xué)參數(shù)的定義(三)群體藥動學(xué)參數(shù)的測定方法 恒比消除的藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥時(shí)，血藥濃度先是呈鋸齒狀上升，經(jīng)一定的時(shí)間后達(dá)到平衡（消除量與給藥量相等)，血藥濃度在一個(gè)恒定的范圍內(nèi)波動，即達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（坪濃度）。Cssmax= C *1/（ 1-e-ke） Cssmin=C *e-ke*1 /（ 1-e-ke）CL=RE/CssRE：單位時(shí)間消除的藥量RA：單位時(shí)間給藥量穩(wěn)態(tài)血漿濃度 D，等量等間隔給藥D， 第1次 C C*e-ke 第2次 C(1+e-ke) C(1+e-ke) *e-ke第3次 C(1+e-ke+e-2ke) C(1+e-ke+e-2ke) *e-ke第n次 Cmax= C(1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke)Cmin =C(