臨床藥理學課件：臨床藥物動力學與給藥方案

1、第三章 臨床藥物動力學與給藥方案第一節(jié)臨床藥代動力學第二節(jié)臨床給藥方案設(shè)計與調(diào)整第三節(jié)治療藥物監(jiān)測與給藥個體化第一節(jié) 臨床藥物動力學 （clinical pharmacokinetics） 是研究藥物及其代謝物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程的一門科學 藥物的體內(nèi)過程是隨時間變化的動態(tài)過程 。是用數(shù)學的方法定量描述藥物體內(nèi)動態(tài)過程的學科。 血液循環(huán)結(jié)合型 游離型用藥部位吸收肝臟等腎臟等 組織分布代謝排泄一、速率過程與速率常數(shù)轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化 一、臨床藥物動力學的主要概念及意義（一）速率過程(rate process) 與速率常數(shù)(rate constant) 1. 一級動力學過程（first or

2、der kinetics)2. 零級動力學過程（zero order kinetics）3. 米氏方程與動力學過程1、一級動力學過程（first order kinetics)藥物的吸收、分布和消除是以被動擴散的方式跨膜轉(zhuǎn)運的，轉(zhuǎn)運速率與生物膜兩側(cè)的濃度差成正比,生物膜兩側(cè)的濃度差越大，轉(zhuǎn)運速率越快 .微分方程：dC/dt-KCn ：一級速率常數(shù)，單位：h-1 一級消除微分式: dC/dt -eC (n=1) 將上式積分 ： Ct=C0 e-k t 取自然對數(shù) ： InCt=InC0-ket 換成常用對數(shù) ： LogCt=logC0-（ke t/2.303）式中e表示消除速率常數(shù) dc/dtc

3、 lnCtt-ke1.消除速率與血藥濃度成正比， ke為消除速率常數(shù)。2.濃度與時間呈指數(shù)關(guān)系，濃度的對數(shù)與時間呈直線關(guān)系。lnC1=lnC0-ket1; lnC2=lnC0-ket2lnC1 lnC2= ke(t2 t1)lnC1/C2= ke(t2 t1)3.恒比消除：同樣的時間間隔里消除同樣的比例。4.半衰期恒定，不隨初濃度而改變。一級動力學藥-時曲線 藥-時曲線 對數(shù)藥-時曲線CTlogCT1級消除動力學體內(nèi)消除與累積 n ( t1/2 )體內(nèi)剩余量消除總量多次給藥累積 150%50%50% 225%75%75% 312.5%87.5%87.5% 4 6.25%93.8%93.8% 5

4、3.125%96.9%96.9% 61.56%98.4%98.4% 70.78%99.2%99.2%2、零級動力學過程（zero order kinetics） 藥物的吸收、分布和消除都是以主動轉(zhuǎn)運的方式跨膜轉(zhuǎn)運的，此時藥物的轉(zhuǎn)運速率與生物膜兩側(cè)的濃度差無關(guān)；dC/dt-KCn C0=1其微分式為：-dC/dt=K積分得： Ct=C0-Kt , 藥物消除半衰期 (half-life time, t1/2)。 t1/2=0.5C0/可見 ：按零級動力學消除的藥物，血漿半衰期隨C0 降低而縮短，不是固定值。 零級速率消除的特點單位時間內(nèi)消除的藥量是常數(shù)（與濃度的零次方成正比，即消除速率與藥量或濃度

5、無關(guān)）C2=C0-Kt2,C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)同樣的時間間隔里消除同樣量的藥物。2.血藥濃度與時間呈直線關(guān)系。3. 恒量消除4.半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化零級動力學藥-時曲線藥-時曲線藥-時半對數(shù)曲線CTlogCT3.Michaelis-Menten 動力學 dC VmC = dt KmC當 C Km時，Km 可忽略不計， dC/dt=Vmax dC/dt=K 例：酒當 KmC時，C 可忽略不計，dC VmC = dt KmdC/dt=KCMichaelis-Menten動力學過程曲線的零級動力學部分曲線的一級動力學部分一級動力學logCT 低濃度高濃度

6、（二）血藥濃度-時間曲線下面積(AUC) 以血漿藥物濃度(簡稱血藥濃度)為縱坐標,時間為橫坐標, 繪出的曲線稱為血藥濃度-時間曲線(藥-時曲線)。 坐標軸和藥-時曲線之間所圍成的面積稱為血藥濃度-時間曲線下面積（ area under the curve) 代表被吸收入血的總藥量 是藥物生物利用度的主要決定因素 計算AUC0-的梯形法 1.將AUC劃分成若干個小梯形 2.計算和相加每一個梯形面積 3.再加上 Cn/Ke ，（Cn：最末一次檢測的血漿藥物濃度， Ke： 消除速率常數(shù)）。 計算公式：AUC=n（Ci-1Ci）（tit i-1）/2Cn/e 4. AUC0-t ：不加上Cn/Ke C

7、Tt1 t2 t3 t4 t5 t6 tnc1c2c3c4c5c6cn積分法AUC=A/+B/ 00 =-C0e-Ket/Ke =0-(-C0/Ke)= C0/Ke0計算AUC的其它方法：積分法求積儀稱量法AUC=A/+B/ 程序法三、房室模型(compartment model) 藥動學研究的數(shù)學模型。將身體視為一個系統(tǒng)：開放系統(tǒng)（排泄和代謝）和封閉系統(tǒng)（不被排泄和代謝）。系統(tǒng)內(nèi)部按動力學特點分為若干室(compartment) ：一室模型、二室模型、三室模型。室的劃分是從實際數(shù)據(jù)中歸納出來，只要藥物在這些部位的轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化的速率常數(shù)相似，不管其解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個室 。室的

8、劃分與器官、組織的血流量，膜的通透性，藥物與組織的親和力等因素密切相關(guān)。DKaDDDDke一室模型最簡單的藥物代謝動力學模型 假設(shè)靜脈給藥后藥物立即均勻地分布在可到達的體液與組織中機體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時取得平衡 實際上這種情況比較少 一室模型藥時曲線靜脈給藥 血管外給藥 CTTlogClogCT二室模型 靜注時藥時半對數(shù)曲線由二段不同的直線構(gòu)成的。包括中央室和周邊室中央室 : 藥物首先進入的區(qū)域，如血液、組織液和血流豐富的組織。 周邊室 : 指一般血液供應較少，藥物不易進入的組織 。2、二室模型 靜注時藥時半對數(shù)曲線由二段不同的直線構(gòu)成的。包括中央室和周邊室中央室 : 藥物首先進入

9、的區(qū)域，如血液、組織液和血流豐富的 組織。 周邊室 : 指一般血液供應較少，藥物不易進入的組織 。 二室模型中央室周邊室DD1DKaKel或k10k12k21D2返回二房室模型藥時曲線靜脈給藥血管外給藥 logCTlogCTV1V2V3KaK12K21K13K31K10三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka非房室摸型AUCCmaxTmaxT1/2四、表觀分布容積(apparent volume of distribution,Vd) 藥物進入機體后，以不同濃度分布于各組織 進行藥代動力學計算時，可設(shè)想藥物是均勻分布各組織和體液，且其濃度與血液中濃度相同在這種假想條件下藥物分布所

10、需要的容積稱為表觀分布容積（Vd）代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互間的一個比例常數(shù) Vd=Dt/Ct (單位: L/kg) 70kg：血漿3L；細胞間液9L；細胞內(nèi)液28L；血液以外的水分37LVd的生理意義及應用 估算血容量及體液量 反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度 根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量 Vd的生理意義及應用 估算血容量及體液量： 例如 ：依文氏藍算得總的血容量。 安替比林其分布容積應是體重的60/100。 反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度 酸性藥物,如青霉素、磺胺等,或因脂溶性小,或因與血漿蛋白結(jié)合力高,不易進入組織,其Vd值常較小, 約為0.150.3L/kg;

11、堿性藥物如苯丙胺、山茛菪堿等易被組織所攝取,血中濃度較低,Vd值常超過體液總量(0.6L/kg) 。 地高辛的Vd達600L(10L/kg)，在“深部”組織大量儲存。 藥物具有大的分布容積,排出就慢,其毒性比Vd小的藥物大。 根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量 同一劑量分布容積不同而有不同的血藥濃度,分布容積與體表面積成正比,故用體表面積計算劑量最為合理,對小兒用藥和某些藥物(如抗癌藥物)尤為必要。五、半衰期 (half-life time, t1/2 , t0.5 , t50%) 生物半衰期(biologic half-life) :藥物效應下降一半所需的時間 血漿半衰期(plasma half-li

12、fe) : 藥物的血漿濃度下降一半所需的時間藥代動力學的計算,一般是指血漿半衰期 消除半衰期 : 消除相血漿藥物濃度降低一半的時間, 可以表示藥物在體內(nèi)消除(包括尿排出、代謝或其他途徑的消除) 消除半衰期的計算： t1/2=0.693/Kel Kel 為一室模型的消除速率常數(shù) t1/2=0.693/ 為二室模型的消除速率常數(shù)意義藥物分類的依據(jù)。反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能。根據(jù) t 1/2確定給藥間隔。預測藥物基本消除的時間。停藥后經(jīng)過45個t 1/2后，血藥濃度約下降95。預測連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時間，即需經(jīng)過該藥的45個t 1/2才能達到。六、總清除率(clearanc

13、e,CL) 單位時間內(nèi)藥物被從中清除的體液的容積 定義式：CL=RE/Cp（RE：單位時間清除的藥量。Cp：瞬時濃度。）一室模型 : CL=RE/Cp =Ke*A/ Cp =Ke*Vd AUC=C0/Ke=A/(Vd*Ke) AUC=A/CL 即 CL= A/AUC 二室模型 : CL=K10V1 12K 10V1清除率和被清除藥量圖解 時間(min)清除率(min-1)單位時間內(nèi)被清除藥量(mg)0110ml10C=1mg/ml100ml90mg1210ml9C=0.9mg/ml2310ml8.1100ml72.9mgC=0.81mg/ml3410ml7.29C=0.729mg/ml100m

14、l100mg100ml81mg總清除率是藥物在體內(nèi)各途徑消除的清除率的總和。CL總=CL腎+CL腎外式中U為尿內(nèi)藥物濃度(mg/ml)，V為每分鐘尿量(ml/min)，C為血漿中藥濃度(mg/ml)。七、穩(wěn)態(tài)血漿濃度(steady state plasma concentration Css) 給藥間隔為一個半衰期經(jīng)過4個半衰期后，血藥濃度水平基本達到穩(wěn)態(tài)水平的93.75%6個半衰期后,達到穩(wěn)態(tài)水平的98.4%,可認為基本達到穩(wěn)態(tài)水平(steady state)。 口服藥物的穩(wěn)態(tài)濃度血漿濃度時間T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.

15、9381.9380.9691.9690.985八、 累積系數(shù)Rc藥物達穩(wěn)態(tài)的平均血藥濃度（C ）與一次給藥后的平均血藥濃度（C1）之比值稱為積累系數(shù) RC= C /C1=1/(1-e-k) 累積系數(shù)Rc Rc= Cssmax /C1max=1/(1- e-ke)= 小，Rc大；t1/2長，Rc大 可見:小（頻繁給藥）或t1/2長， 易累積中毒 /t1/22，Rc?。ɡ鄯e不明顯） 1 1-0.5/t1/2 /t1/2 Rc 100 50 10 5 1 .01 .02 .05 .1 .2 .5 1 2 5 九、負荷劑量(loading dose) 凡使首次給藥達到穩(wěn)態(tài)水平的劑量稱為負荷量 負荷量X

16、*=X0（1/1-e-K) =維持量積累系數(shù)1、口服給藥 按半衰期給藥： 負荷量X*=X0（1/1-e-K) =維持量積累系數(shù)2、靜脈滴注 (滴速RA=D/）DL=C s s*V d = 十、生物利用度(biovailability) 指藥物吸收進入血液循環(huán)的速度和程度 。是生物藥劑學(biopharmaceutics)的一項重要參數(shù)；是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標；是選擇給藥途徑重要依據(jù)之一 。程度：F=A/D*100% 絕對生物利用度(F) =口服AUC/靜注AUC 相對生物利用度= 受試品的AUC/ 參比品的AUC 速度：Cmax, Tmax. 生物利用度還應包括藥物吸收速率,對一次給藥見

17、效的藥物, 吸收速率更為重要（見圖 ） 。吸收量相同的三種制劑的藥-時曲線最小中毒濃度最小有效濃度ABC時間血漿濃度一級藥動學部分參數(shù)間的關(guān)系式 AD_F= 100% 1、F：生物利用度 A：進入體循環(huán)的藥量 D：口服劑量 2、 K=0.693/t1/2 3、 Vd=A/C Vd：表觀分布容積C：血藥濃度 4、 Cl=K.Vd Cl：血漿清除率 5、 DL=Dm/（1e-0.693）Dm/0.5=2Dm （口服）DL：負荷劑量 Dm：維持劑量 零級與一級的區(qū)別： 一級動力學 零級動力學被動轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運半衰期與濃度無關(guān) 半衰期與濃度有關(guān)藥時半對數(shù)曲線是直線 藥時半對數(shù)曲線是曲線AUC與劑量正相

18、關(guān) AUC與劑量非正相關(guān)穩(wěn)態(tài)濃度： 無穩(wěn)態(tài)濃度恒比消除 恒量消除三、群體藥動學 (一)群體藥動學概念(二)群體藥動學參數(shù)的定義(三)群體藥動學參數(shù)的測定方法 恒比消除的藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥時，血藥濃度先是呈鋸齒狀上升，經(jīng)一定的時間后達到平衡（消除量與給藥量相等)，血藥濃度在一個恒定的范圍內(nèi)波動，即達到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（坪濃度）。Cssmax= C *1/（ 1-e-ke） Cssmin=C *e-ke*1 /（ 1-e-ke）CL=RE/CssRE：單位時間消除的藥量RA：單位時間給藥量穩(wěn)態(tài)血漿濃度 D，等量等間隔給藥D， 第1次 C C*e-ke 第2次 C(1+e-ke) C(1+e-ke) *e-ke第3次 C(1+e-ke+e-2ke) C(1+e-ke+e-2ke) *e-ke第n次 Cmax= C(1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke)Cmin =C(