細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常和疾病分類

1、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常和疾病分類細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述pathophyiology細胞通訊（cell communication）：指一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。細胞通訊主要有三種方式： 細胞間隙連接 膜表面分子接觸通訊 化學(xué)通訊細胞間隙連接膜表面分子接觸通訊非直接接觸型化學(xué)通訊直接接觸型 釋放出化學(xué)物質(zhì)（信號分子），信號分子通過血液、體液的幫助到達相應(yīng)的靶細胞，傳遞各種各樣的信息。 旁分泌 突觸連接 內(nèi)分泌 自分泌 基本概念 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 指細胞通過胞膜或胞內(nèi)受體，接受胞外信息刺激，通過細胞內(nèi)復(fù)雜的級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進而影響細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的活性或基因表達，使細胞發(fā)生相應(yīng)生物學(xué)

2、效應(yīng)的過程。 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 由細胞信號、能接受信號的受體或其他類似成分（如離子通道和細胞粘附分子、細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及細胞內(nèi)效應(yīng)器組成。上游成分（受體識別）：受體或能接受信號的其他成分中游成分（信號傳遞）：細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游成分（細胞內(nèi)效應(yīng)）：通路作用的終端效應(yīng)器7細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的組成上游成分（受體識別）：受體或能接受信號的其他成分 中游成分（信號傳遞）：細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 下游成分（細胞內(nèi)效應(yīng)）：通路作用的終端效應(yīng)器細胞間的通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用：調(diào)節(jié)細胞周期，使DNA復(fù)制相關(guān)的基因表達，細胞進入分裂和增殖階段；控制細胞分化，使基因有選擇性地表達，細胞不可逆地分化為有特定功能的成

3、熟細胞；調(diào)節(jié)代謝,通過對代謝相關(guān)酶活性的調(diào)節(jié)，控制細胞的物質(zhì)和能量代謝；實現(xiàn)細胞功能，如肌肉的收縮和舒張，腺體分泌物的釋放；影響細胞的存活。 異常與腫瘤、心血管病、糖尿病、某些神經(jīng)精神性疾病以及多種遺傳病密切相關(guān) 細胞信號種類： 1. 物理信號 射線、紫外線、光、熱、電流、機械信號 2. 化學(xué)信號（配體） （1）可溶性化學(xué)分子：內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、化學(xué)介質(zhì)、細胞代謝產(chǎn)物、藥物、毒物 （2）氣味分子 （3）細胞外基質(zhì)成分和與質(zhì)膜結(jié)合的分子（如細胞 粘附分子）受體：能接受化學(xué)信號的細胞膜或細胞內(nèi)蛋白 核受體 膜受體（一）細胞信號的種類1. 按信號的性質(zhì)分（1）化學(xué)信號：通過受體起作用，

4、又稱配體A 可溶性體液因子（激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細胞生長因子、 細胞因子、細胞代謝產(chǎn)物、藥物和毒物） B 氣體分子C 細胞外基質(zhì)成分和質(zhì)膜結(jié)合的部分（如細胞粘附因子）作用方式包括內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌及內(nèi)在分泌等細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程受體：能接受化學(xué)信號的細胞膜或細胞內(nèi)蛋白 膜受體（絕大多數(shù)）、核受體、漿受體11（一）細胞信號的種類1. 按信號的性質(zhì)分（2）物理信號：各種射線、光信號、電信號、機械信號可激活細胞內(nèi)的信號通路如：視網(wǎng)膜細胞中的光受體，可以感受光信號并引起相應(yīng)的細胞信號系統(tǒng)激活。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程（一）細胞信號的種類2.按信號引起的細胞生物效應(yīng)分（1）調(diào)節(jié)細胞增殖的信號（2）促進細

5、胞分化的信號（3）促進細胞凋亡的信號（4）調(diào)節(jié)細胞代謝、功能的信號（5）誘發(fā)細胞應(yīng)激反應(yīng)的信號細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型過程配體與細胞膜受體的識別與結(jié)合； 跨膜信號傳遞； 細胞內(nèi)蛋白級聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)； 細胞反應(yīng)； 信號終止。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程（二）信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo) （一）信號的接受與轉(zhuǎn)導(dǎo)： 1、受體： 細胞表面或細胞內(nèi)的一種大分子物質(zhì)（通常是蛋白質(zhì)），能特異性與配體結(jié)合并導(dǎo)致細胞的生物反應(yīng)。 分為膜受體、漿受體和核受體三類膜受體（占大多數(shù)） G蛋白偶聯(lián)受體、酪氨酸蛋白激酶受體、細胞因子受體超家族、絲/蘇氨酸蛋白激酶受體、死亡受體家族、離子通道型受體以及粘附分子等。G蛋白偶聯(lián)受體酪氨酸蛋

6、白激酶細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是由細胞內(nèi)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的構(gòu)象、活性或功能變化來實現(xiàn)?？刂菩盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式：1.通過配體調(diào)節(jié)細胞外信號（配體）與受體結(jié)合后，可直接激活受體核受體具有轉(zhuǎn)錄活性，使受體酪氨酸激酶的酶激活，使受體型離子通道開放IP3可激活平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)上Ca2+通道的IP3受體，使Ca2+通道開放cAMP和DAG能分別激活蛋白激酶A和蛋白激酶C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通常具有活性和非活性兩種形式。2、膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例以GPCR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為例其配體包括多種激素（如去甲腎上腺素、抗利尿激素、促甲狀腺激素釋放素等）、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子以及光、氣味等。功能：調(diào)控細胞生長、

7、分化、代謝和組織器官的功能，并可介導(dǎo)多種藥物（腎上腺素受體阻斷劑、組胺拮抗劑、抗膽堿能藥物、阿片制劑等）的作用。(1)G蛋白耦聯(lián)受體七次跨膜受體Gs 激活A(yù)CGi 抑制ACGq 激活PLCG12 激活小G蛋白 激素（第一信使）G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（第二信使）依賴于cAMP的蛋白激酶蛋白質(zhì)磷酸化效應(yīng)L型Ca2+通道磷酸化促進心肌鈣轉(zhuǎn)運心肌收縮性增強磷酸化酶激酶磷酸化增加肝臟糖原分解cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化激活靶基因轉(zhuǎn)錄1)通過Gs,激活腺苷酸環(huán)化酶(AC),引發(fā)cAMP-PKA途徑核內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路2)通過Gi，抑制AC活性，導(dǎo)致cAMP水平降低，導(dǎo)致與Gs相反的效應(yīng)3

8、)通過Gq蛋白，激活磷脂酶C，產(chǎn)生雙信使DAG和IP3DAG激活蛋白激酶C（PKC）6)離子通道途徑直接或間接調(diào)節(jié)離子通道的活性，調(diào)節(jié)神經(jīng)和心血管組織的功能5)PI-3K-PKB通路調(diào)節(jié)胰島素介導(dǎo)的糖代謝、促進細胞存活、抗凋亡、細胞變形運動4)G蛋白-其他磷脂酶途徑磷脂酶A2：產(chǎn)生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXA2磷脂酶D：產(chǎn)生磷脂酸和膽堿（2）酪氨酸蛋白激型受體（3）與PTN連接的受體（4）絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體（5）腫瘤壞死因子（TNF）受體家族（6）離子通道型受體 包括甾體激素受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體。 存在于細胞漿和核內(nèi)。當(dāng)其與配體結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象變化，能與核內(nèi)靶基因中的激

9、素反應(yīng)元件結(jié)合，激活或抑制靶基因，調(diào)節(jié)機體的生長、發(fā)育、生殖與參與體內(nèi)的免疫與炎癥反應(yīng)。 2、膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路3、核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道（二）信號對靶蛋白的調(diào)節(jié) 1.信號調(diào)節(jié)：（1）配體與信號蛋白結(jié)合改變信號蛋白活性（2）配體通過激活受體型蛋白激酶控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.受體的調(diào)節(jié)：（1）受體數(shù)量的調(diào)節(jié)：上調(diào)和下調(diào)（2）受體親和力的調(diào)節(jié)： I、磷酸化和非磷酸化是最重要方式 II、增敏與減敏3.受體后調(diào)節(jié)（1）通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)靶蛋白的活性（2）通過調(diào)控基因產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng)絲裂原激活的蛋白激酶家族（MAPK）的激活機制都通過磷酸化的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)1.通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)效應(yīng)蛋白活

10、性2.通過調(diào)控基因表達產(chǎn)生緩慢生物效應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機制井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)院pathophyiology二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié) 無論是配體、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會影響到最終效應(yīng)，使細胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病。 以尿崩癥為例 ADHV2 受體位于遠端腎小管或集合管上皮細胞膜上，當(dāng)ADH與受體結(jié)合時 激活Gs AC活性 PKA 使微絲微管磷酸化 促進位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細胞管腔側(cè)膜 管腔內(nèi)水進入細胞 腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮 按逆流倍增機制 尿量減少 ADH分泌減少 中樞性尿崩癥 ADH-V2受體變異 腎小管上皮細胞水通道蛋白

11、（AQP2）異常集合管上皮細胞對ADH的反應(yīng)性降低家族性尿崩癥不同受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在交互通話， 并非所有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常都能導(dǎo)致疾病尿崩癥的發(fā)生至少可由ADH作用的三個環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致：一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因（一）細胞外信號發(fā)放異常配體過少 胰島素不足糖尿病 生長激素不足侏儒癥配體過多 甲狀腺激素過多甲亢 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過多神經(jīng)興奮性毒性作用病理性或損傷性刺激受體數(shù)量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程減弱或中斷激素抵抗征（二）受體異常1、遺傳性受體病（1）受體缺陷導(dǎo)致的疾病雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征

12、原因和機制：AR減少和失活性突變AIS可分為：男性假兩性畸形性分化發(fā)育障礙（睪丸女性化綜合征，尿道下裂，陰莖短?。┨匕l(fā)性無精癥和少精癥延髓脊髓性肌萎縮運動神經(jīng)元變性疾病，表現(xiàn)為進行性的延髓和脊髓性的肌無力及肌萎縮（2）受體轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活導(dǎo)致的疾病某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過度表達某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活如肢端肥大癥和巨人癥生長激素（GH）是腺垂體分泌的多肽激素，其功能是促進機體的生長。垂體腺瘤Gs基因突變GTP酶活性Gs持續(xù)激活肢端肥大（成人）身材高大（兒童）分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有3040%是由于編碼Gs的基因突變所致，其特征是Gs的精氨酸201

13、被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細胞生長和分泌功能活躍。2、自身免疫性受體病受體抗體產(chǎn)生的原因和機制自身免疫性疾病：因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。抗受體抗體的類型：刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細胞功能亢進。 如Graves?。ǘ拘约谞钕倌[）阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細胞功能低下。 如橋本病、重癥肌無力。3、繼發(fā)性受體異常受體數(shù)量的調(diào)節(jié)（配體濃度發(fā)生明顯而持續(xù)性變化） 向

14、下調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少 向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多 機制： 受體合成速度和/或分解速度變化 膜受體介導(dǎo)的內(nèi)吞與受體的再循環(huán) 受體的位移或活性部位的暴露 配體與受體之間還存在異源性調(diào)節(jié) 甲狀腺激素可使腎上腺素受體明顯增多 甲亢患者易出現(xiàn)心悸癥狀 當(dāng)體內(nèi)某種激素/配體劇烈變化時，受體的改變可緩沖激素/配體的變動，以減少有可能導(dǎo)致的代謝紊亂和對細胞的損害。 但過度或長時間刺激，使靶細胞對配體反應(yīng)性改變，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生或促進疾病的發(fā)展；亦可造成長期應(yīng)用某一藥物時出現(xiàn)藥效減退。 脫敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能減退， 對特定配體的反應(yīng)性減弱。 高敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能增強， 對特定配

15、體的反應(yīng)性增強。 霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gs亞基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gs處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導(dǎo)致小腸上皮細胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔 ，引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。（三）受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常三、與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)的疾病舉例（一）腫瘤早期：細胞呈現(xiàn)高增殖、低分化、凋亡減弱等特征。與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因發(fā)生改變調(diào)控細胞生長、分化和凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常晚期：腫瘤細胞獲得轉(zhuǎn)移性 控制細胞粘附和運動性的基因發(fā)生變化腫瘤過度增殖的信

16、號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強2、抑制細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱（一）腫瘤1.促細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強（1）生長因子產(chǎn)生增多（自分泌機制）多種腫瘤組織能分泌生長因子（轉(zhuǎn)化生長因子,血小板衍生性生長因子，成纖維細胞生長因子等），且細胞上具有相關(guān)受體。（2）受體的改變某些生長因子受體表達異常增多（表達量與生長速度相關(guān)） 如酪氨酸蛋白激酶受體,表皮、神經(jīng)及血管生長因子受體等突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實有RTK及EGFR的組成型激活突變細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變?nèi)缧蛋白Ras的基因突變 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過度激活

17、 導(dǎo)致細胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常細胞的生長負調(diào)控機制減弱或喪失2.抑制細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱Smad2 SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7細胞膜胞漿核膜GSBetalycnEndoglin（TGF-）2TGF-途徑（）具有抑制增殖及激活凋亡的作用細胞周期素依賴性激酶（CDK4）,CDK抑制因子,細胞阻于G1期（二）高血壓心肌肥厚說明信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在疾病發(fā)展中的作用高血壓血管的改變：血管收縮血管平滑肌細胞增殖血管平滑肌細胞肥大結(jié)締組織含量增加血管阻力增加左心負荷增加細胞外基質(zhì)成分變化心肌細胞肥大血管結(jié)構(gòu)改變心 肌 重 塑 （二）高血壓心肌肥厚機制 牽拉刺激 直接導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達改變 促進分泌血管活性物質(zhì)、生長因子、細胞因子 激素信號 CA、Ang、ET-1 GPCR 細胞增殖局部體液因子 TGF-，F(xiàn)GF2.激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1.促心肌肥厚的信號：細胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化H+外流增加、Na+內(nèi)流增加心肌細胞被拉長、