《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》第七版課件3免疫器官與組織

1、第三章免疫器官與組織1.掌握 中樞和外周免疫器官的組成及其功能2.熟悉 B細(xì)胞在骨髓內(nèi)的發(fā)育過程 T細(xì)胞在胸腺內(nèi)發(fā)育過程 淋巴細(xì)胞再循環(huán)。3.了解 髓內(nèi)造血干細(xì)胞的分化 黏膜免疫系統(tǒng)的組成和免疫學(xué)特性。 本章教學(xué)大綱本章主線中樞免疫器官的組成和功能外周免疫器官的組成和功能T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育及選擇過程（難點(diǎn)）淋巴細(xì)胞再循環(huán)免疫器官和組織的構(gòu)成中樞免疫器官 免疫細(xì)胞發(fā)生、分化和成熟的場(chǎng)所 包括：胸腺和骨髓(人和哺乳動(dòng)物) 法式囊(鳥類)2. 外周免疫器官與組織 B細(xì)胞成熟的場(chǎng)所也是成熟T、B細(xì)胞在 抗原刺激下發(fā)生免疫應(yīng)答的部位 包括：淋巴結(jié)、脾臟、黏膜伴隨淋巴組織等 免疫器官與組織1. 中樞免疫

2、器官（初級(jí)淋巴器官） 骨髓、胸腺、法式囊(禽類) 免疫細(xì)胞發(fā)生/分化/成熟場(chǎng)所外周免疫器官（次級(jí)淋巴器官） 淋巴結(jié)、脾 及黏膜相關(guān)淋巴組織 B細(xì)胞成熟場(chǎng)所/T、B細(xì)胞免疫應(yīng)答部位血液/淋巴液免疫器官和組織分布第一節(jié) 中樞免疫器官 一、 骨髓 （bone marrow） 骨髓是造血組織 骨髓是各類免疫細(xì)胞和血細(xì)胞發(fā)生及成熟場(chǎng)所（一）造血干細(xì)胞（hematopietic stem cells，HSC）1. HSC起源2. HSC表面標(biāo)志：CD34+CD117+3. 兩種重要潛能：自我更新和多分化潛能CFU（colony-forming unit）：?jiǎn)我磺绑w細(xì)胞分化增殖而成的細(xì)胞集落。（二）造血干細(xì)

3、胞的分化造血干細(xì)胞首先分化成髓樣祖細(xì)胞和淋巴樣祖細(xì)胞。然后，分別向特定細(xì)胞系分化。髓樣祖細(xì)胞將產(chǎn)生除淋巴細(xì)胞外的各種血細(xì)胞。淋巴樣祖細(xì)胞分化為祖T/NK細(xì)胞和祖B細(xì)胞，祖B細(xì)胞在骨髓內(nèi)發(fā)育為成熟的B細(xì)胞，祖T細(xì)胞在進(jìn)入胸腺，發(fā)育為成熟的T細(xì)胞。（三）骨髓造血微環(huán)境 造血微環(huán)境是造血干細(xì)胞發(fā)育分化的必要條件 多能干細(xì)胞發(fā)育分化過程中需多種細(xì)胞因子參與 基質(zhì)細(xì)胞：（網(wǎng)狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、 M），提供粘附性接觸 和提供生長(zhǎng)因子干細(xì)胞因子（SCF）、 白細(xì)胞介素（IL）、集落刺激因子（CSF)紅細(xì)胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO） 難點(diǎn)（二）B細(xì)胞在骨髓內(nèi)的發(fā)育B細(xì)胞在骨髓內(nèi)的發(fā)

4、育過程前體：淋巴干細(xì)胞發(fā)育階段：祖B、前B、未成熟B、成熟B關(guān)鍵事件：功能性BCR（mIgM）表達(dá) 克隆清除（免疫耐受）2. B細(xì)胞受體(BCR)的表達(dá) BCR是免疫球蛋白分子（Ig） Ig含2條重鏈和2條輕鏈 重鏈編碼在祖B階段 BCR以前B受體（Pre-B receptor）存在 輕鏈編碼在前B階段 IgM類型BCR表達(dá)后成為未成熟B細(xì)胞 成熟B細(xì)胞同時(shí)表達(dá)mIgM和mIgD骨髓基質(zhì)細(xì)胞在B細(xì)胞發(fā)育中的作用未成熟B細(xì)胞經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)外周免疫器官(脾等），發(fā)育成為成熟B細(xì)胞。1. 細(xì)胞間黏附性接觸2. 提供生長(zhǎng)因子(SCF、IL-7等)二、胸腺 發(fā)生最早免疫器官：胚胎20周成熟 隨年齡增長(zhǎng)逐

5、漸萎縮裸鼠（無胸腺/無毛/細(xì)胞免疫功能低下） 胸腺是T細(xì)胞分化、成熟的場(chǎng)所 胸腺發(fā)育不全或缺失，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能不全 Digeorge綜合癥 （胸腺發(fā)育不全綜合癥）T細(xì)胞在胸腺內(nèi)發(fā)育命運(yùn)： T細(xì)胞在胸腺內(nèi)大量增殖，90%被凋亡清除膜分子變化 表達(dá)TCR 表達(dá)CD4/CD8分子，經(jīng)歷雙陰-雙陽-單陽發(fā)育后意義：識(shí)別抗原、MHC限制性、自身耐受 T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的命運(yùn)T細(xì)胞前體在胸腺內(nèi)大量增殖但大多T細(xì)胞在胸腺內(nèi)通過凋亡清除胸腺組織掃描電鏡圖片胸腺小葉光鏡圖片胸腺和胸腺小葉結(jié)構(gòu)示意圖1. 胸腺的基本結(jié)構(gòu)2. 胸腺微環(huán)境 胸腺細(xì)胞：未成熟T細(xì)胞 胸腺上皮細(xì)胞 DC（樹突狀細(xì)胞）、M 基質(zhì)細(xì)

6、胞分泌的細(xì)胞因子 白細(xì)胞介素（IL）、SCF、GM-CSF 胸腺肽、胸腺素、胸腺生成素 細(xì)胞外基質(zhì)T細(xì)胞膜分子的變化 T（小部分T，粘膜） T（絕大多少T）CD分子：CD3- 所有T細(xì)胞共有 CD4- CD4+ T細(xì)胞 CD8- CD8+ T細(xì)胞DN：雙陰性T細(xì)胞 CD4-CD8-DP：雙陽性T細(xì)胞 CD4+CD8+SP：?jiǎn)侮栃訲細(xì)胞 CD4+/或CD8+ TCR T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的三大重要事件.表達(dá)TCR：- 識(shí)別抗原 產(chǎn)生兩個(gè)不同的T細(xì)胞譜系：/ T細(xì)胞 2. 陽性選擇: - 識(shí)別抗原具有MHC限制性 產(chǎn)生兩個(gè)不同的T細(xì)胞亞群：CD4+/CD8+ T細(xì)胞 3. 陰性選擇: - 自身耐受1.

7、胸腺細(xì)胞發(fā)育中的TCR基因重排TCRabT細(xì)胞和TCRgdT細(xì)胞來自共同的前體，即：同一胸腺細(xì)胞內(nèi)存在編碼a、b、g和d四條肽鏈的基因。在發(fā)育的雙陰性階段，胸腺細(xì)胞的b、g和d三種基因的重排幾乎同時(shí)發(fā)生。g和d基因發(fā)生成功重排和功能性TCRgd受體表達(dá)，該胸腺細(xì)胞就會(huì)接受TCRgd受體信號(hào)，向gdT細(xì)胞譜系分化，關(guān)閉b鏈基因的表達(dá)，成熟為gdT細(xì)胞。b鏈基因重排成功，表達(dá)功能性b鏈，與PTa形成pre-TCR，該胸腺細(xì)胞就會(huì)接受由pre-TCR提供的刺激信號(hào)，向abT細(xì)胞譜系分化，關(guān)閉g、d鏈基因的表達(dá)，成熟為abT細(xì)胞。TCR基因的組成 陽性選擇（動(dòng)畫）在胸腺皮質(zhì)中，雙陽性T細(xì)胞于胸腺上皮細(xì)

8、胞表達(dá)MHC I或II類分子以適當(dāng)親和力結(jié)合可繼續(xù)分化為單陽性細(xì)胞。與I類分子結(jié)合的DP，最終只表達(dá)CD8與II類分子結(jié)合的DP，最終只表達(dá)CD4不能或高親和力結(jié)合的DP發(fā)生凋亡陽性選擇發(fā)生部位：胸腺皮質(zhì)參與細(xì)胞：胸腺上皮細(xì)胞T細(xì)胞經(jīng)歷：DP（雙陽） SP（單陽）識(shí)別抗原具有MHC限制性CD4+T TCR：識(shí)別MHC II 類分子-抗原肽復(fù)合物CD8+T TCR：識(shí)別MHC I 類分子-抗原肽MHC限制性：MHC基因型嚴(yán)格限制了T細(xì)胞識(shí)別抗原的特異性 陽性選擇：是指發(fā)育中的胸腺細(xì)胞表達(dá)的TCR同自身MHC分子結(jié)合，使得能夠識(shí)別自身MHC分子的胸腺細(xì)胞存活繼續(xù)發(fā)育的過程。通過此選擇，保證成熟T細(xì)

9、胞對(duì)自身MHC分子-抗原肽復(fù)合體發(fā)生應(yīng)答。陽性選擇（positive selection）決定T細(xì)胞對(duì)抗原肽應(yīng)答的MHC限制性。樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表達(dá)自身抗原肽-MHC分子復(fù)合物2. 自身肽來自：胸腺和非胸腺（組織特異性抗原）。免疫調(diào)控基因調(diào)控這種異位表達(dá)。3. 表達(dá)識(shí)別自身抗原肽-MHC分子復(fù)合物的TCR的T細(xì)胞發(fā)生陰性選擇，以凋亡形式被清除。陰性選擇的特點(diǎn)陰性選擇發(fā)生部位：胸腺皮髓交界、髓質(zhì)參與細(xì)胞：DC、M獲得：自身耐受 陰性選擇（negative selection）指T細(xì)胞在胸腺內(nèi)發(fā)育過程中識(shí)別自身抗原肽的TCR 與自身抗原結(jié)合后凋亡或無能，即自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆的清除或無反應(yīng)性的

10、過程。陰性選擇決定T細(xì)胞對(duì)自身抗原的免疫耐受（中樞耐受）。陽性選擇獲得存活信號(hào)，陰性選擇獲得死亡信號(hào)功能：B細(xì)胞成熟的場(chǎng)所；成熟T、B細(xì)胞在抗原刺激下發(fā)生免疫應(yīng)答的部位。組成：淋巴結(jié)：組織來源的抗原脾：血液來源的抗原黏膜伴隨淋巴組織：經(jīng)黏膜表面進(jìn)入的抗原第二節(jié) 外周免疫器官與組織一、淋巴結(jié) T細(xì)胞約占75%B細(xì)胞約占25% 1.淋巴結(jié)的基本結(jié)構(gòu) 被膜 皮質(zhì) 淺皮質(zhì)區(qū)：主要由淋巴濾泡構(gòu)成，B細(xì)胞區(qū) 深皮質(zhì)區(qū)(副皮質(zhì)區(qū))： 主要含T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞,T細(xì)胞區(qū) 高內(nèi)皮小靜脈（HEV） 髓質(zhì) 主要由髓索構(gòu)成淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)示意圖 2. 淋巴結(jié)的功能T/B定居場(chǎng)所：75%:25%免疫應(yīng)答發(fā)生場(chǎng)所：副皮質(zhì)區(qū)、生

11、發(fā)中心參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)過濾作用 初級(jí)淋巴濾泡：含初始B細(xì)胞 次級(jí)淋巴濾泡： GC（生發(fā)中心，增殖的B淋巴母細(xì)胞） B細(xì)胞在GC的分化成熟 Ig親和力成熟、Ig類別轉(zhuǎn)換、記憶B形成（P144）淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)示意圖 二、脾臟 脾臟結(jié)構(gòu)示意圖被膜白髓 T細(xì)胞分布：動(dòng)脈周圍淋巴鞘（PALS ) 白髓內(nèi)靠近中央動(dòng)脈 B細(xì)胞分布：PALS的外周構(gòu)成的濾泡紅髓：破壞衰老紅細(xì)胞 1. 脾臟的基本結(jié)構(gòu)2. 脾臟的功能胚胎時(shí)期造血器官、最大的外周免疫器官T/B定居場(chǎng)所：40%:60%免疫應(yīng)答發(fā)生場(chǎng)所： 血源性抗原、產(chǎn)生抗體的主要器官合成生物活性物質(zhì)過濾作用：90%循環(huán)血液流經(jīng)脾臟，破壞衰老紅細(xì)胞(一)黏膜相關(guān)淋巴組

12、織的組成腸伴隨淋巴組織(GALT):包括扁桃體、增殖腺、 闌尾和派氏集合淋巴結(jié)(Peyer patches)鼻相關(guān)淋巴組織(NALT)支氣管相關(guān)淋巴組織(BALT)黏膜伴隨淋巴組織(mucosal-associated lymphoid tissue,MALT)指存在于呼吸道、腸道和泌尿生殖道粘膜上皮下散在的淋巴組織和一些帶有淋巴濾泡的器官化的淋巴組織。 三、黏膜免疫系統(tǒng)(二) 黏膜免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞黏膜免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞包括CD4或CD8 TCRabT細(xì)胞、 TCRgdT細(xì)胞、NKT細(xì)胞、CD8aaTCRabT細(xì)胞、B2細(xì)胞、B1細(xì)胞和M細(xì)胞以及DC、M等。（三）黏膜免疫系統(tǒng)B細(xì)胞合成分泌型IgA(sIgA) sIgA是由黏膜免疫系統(tǒng) B細(xì)胞合成分泌的，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的產(chǎn)物，是防御黏膜感染的重要抗體。sIgA的合成與分泌過程示意圖 （四）黏膜免疫系統(tǒng)的免疫學(xué)作用特性 TCRgd和CD8aaTCRabT細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用不具有MHC限制性。黏膜免疫系統(tǒng)對(duì)大多數(shù)抗原誘導(dǎo)易產(chǎn)生免疫耐受性。病原體感染引起炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致腸道局部適應(yīng)性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。第三節(jié) 淋巴細(xì)胞再循環(huán) 定義：指淋巴細(xì)胞在血液、淋巴液、淋巴器官或組 織間反復(fù)循環(huán)的過程。淋巴細(xì)胞血液淋巴器