第章運(yùn)動障礙性疾病

1、第章運(yùn)動障礙性疾病帕金森病 Parkinson disease, PD第十二章 運(yùn)動障礙疾病Movement Disorders 神經(jīng)病學(xué)(第 七版)概 述 肌張力增高-運(yùn)動減少綜合征 特征: 靜止性震顫運(yùn)動遲緩肌強(qiáng)直 肌張力降低-運(yùn)動過多綜合征 特征: 異常不自主運(yùn)動 運(yùn)動障礙疾病(movement disorder)即錐體外系統(tǒng)病(extraparamidial disease) 隨意運(yùn)動遲緩、不自主運(yùn)動、 肌張力異常、姿勢步態(tài)障礙等運(yùn)動癥狀一般無癱瘓，無感覺和共濟(jì)運(yùn)動障礙 病變部位為基底核兩類臨床綜合征基底核：尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦底核和黑質(zhì)大腦皮質(zhì)-基底核-丘腦大腦皮質(zhì)環(huán)路尾狀核和

2、殼核還接受黑質(zhì)致密部發(fā)出的多巴胺能纖維的投射黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路病變導(dǎo)致基底核輸出增加皮質(zhì)運(yùn)動過度抑制紋狀體和丘腦底核病變 不自主運(yùn)動基底節(jié) 3個(gè)主要神經(jīng)環(huán)路 皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路:大腦皮質(zhì)尾狀核殼核內(nèi)側(cè)蒼白球丘腦大腦皮質(zhì) 黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路:黑質(zhì)與尾狀核&殼核間往返聯(lián)系纖維 紋狀體-蒼白球環(huán)路:尾狀核殼核外側(cè)蒼白球丘腦底核內(nèi)側(cè)蒼白球基底節(jié)神經(jīng)聯(lián)系環(huán)路 圖11-1 基底節(jié)的基本神經(jīng)元環(huán)路第一節(jié) 帕金森病Parkinson disease, PD 帕金森病(Parkinsondisease, PD) - 震顫麻痹(paralysis agitans) 中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病臨床特征:靜止性震顫

3、運(yùn)動遲緩肌強(qiáng)直姿勢平衡障礙概念病理特征: 黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失Monograph by James Parkinson(1817)Parkinson(1817)首先描述ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY(Paralysis Agitans) 65歲以上人群患病率1 700/10萬 兩性患病率無顯著差異，男性略多于女性 發(fā)病年齡平均55歲流行病學(xué) 隨年齡患病率增高流行病學(xué): 長期接觸殺蟲劑除草劑某些工業(yè)化學(xué)品 與PD發(fā)病有關(guān)1. 環(huán)境因素 抑制黑質(zhì)

4、線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原酶(復(fù)合物)活性PD模型: 用嗜神經(jīng)毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型病因&發(fā)病機(jī)制ATP 自由基DA神經(jīng)元變性環(huán)境神經(jīng)毒素MPTP在腦內(nèi)經(jīng)單胺氧化酶B（MAO-B）催化強(qiáng)毒性的MPP+ ，后者被多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性攝入黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性、丟失。病因&發(fā)病機(jī)制 PD多為散發(fā), 約10% 有家族史不完全外顯的常染色體顯性&隱性遺傳 PARK 110等10個(gè)單 基因與PD有關(guān) 已確認(rèn)3個(gè)基因產(chǎn)物與 家族性PD有關(guān)-突觸核蛋白(-synuclein), 為PARK1基因突變, 4q21-23 Parkin, 為

5、PARK2基因突變, 6q25.2-27 泛素蛋白C末端羥化酶-L1, 為PARK5基因突變, 4p142. 遺傳因素 病因&發(fā)病機(jī)制 3. 神經(jīng)系統(tǒng)老化 30歲后隨著年齡增長 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少 酪氨酸羥化酶(TH)活性下降 多巴脫羧酶(DDC)活性下降 紋狀體DA遞質(zhì)水平減少 生理性DA神經(jīng)元退變, 是PD的促發(fā)因素病因&發(fā)病機(jī)制 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡 多因素交互作用遺傳因素環(huán)境因素臨床癥狀 生理老化自由基線粒體功能衰竭鈣超載興奮氨基酸 細(xì)胞凋亡 其他受累腦區(qū) 腦干中縫核 迷走神經(jīng)背核病理 病變部位 黑質(zhì) 藍(lán)斑基本病變 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及其他（藍(lán)斑）含色素的神經(jīng)元大量變性丟失，黑質(zhì)致密

6、區(qū)最嚴(yán)重(50%以上)。 殘留的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體Lewy體，即路易小體黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)相互拮抗, 維持平衡協(xié)調(diào)不同肌群動作, 調(diào)節(jié)肌張力DA ACh 調(diào)節(jié)正常的基底節(jié)環(huán)路功能生化改變PD: 黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺含量顯著減少(80%)病理生理基礎(chǔ)DAACh功能相對亢進(jìn)肌張力, 運(yùn)動神經(jīng)生化改變與癥狀成正比 黑質(zhì)-紋狀體通路的DA遞質(zhì)代謝左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶TH多巴脫羧酶DDCCOMT、MAO-B生化病理L-DOPADA高香草酸（HVA）DDCTHDAPD的生化改變生化病理Arvid Carlsson發(fā)現(xiàn)DA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及在控制運(yùn)動中的作用獲得2000年諾

7、貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)病理 含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性缺失正常腦PD 腦 多在60歲后發(fā)病, 40歲以前發(fā)病相對少見 起病隱襲, 緩慢進(jìn)展臨床表現(xiàn) 運(yùn)動癥狀: 靜止性震顫 肌強(qiáng)直運(yùn)動遲緩 姿勢障礙 癥狀不對稱 11 拇指與食指“搓丸樣”動作 (pill-rolling), 46Hz靜止性震顫臨床表現(xiàn)1. 靜止性震顫(static tremor) 常為首發(fā)癥狀， 自一側(cè)上肢遠(yuǎn)端開始, 不對稱 靜止性震顫特點(diǎn):安靜時(shí)出現(xiàn), 隨意運(yùn)動減輕緊張時(shí)加劇, 入睡后消失臨床表現(xiàn)70歲以上發(fā)病 者, 可不出現(xiàn)震顫部分患者可合 并姿勢性震顫1. 靜止性震顫(static tremor)姿勢性震顫 鉛管樣強(qiáng)直 (le

8、ad-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被動運(yùn)動關(guān)節(jié)阻力 始終增高, 似彎曲 軟鉛管臨床表現(xiàn)2. 肌強(qiáng)直(rigidity) 特點(diǎn): 被動運(yùn)動關(guān)節(jié)時(shí)阻力增高鉛管樣強(qiáng)直齒輪樣強(qiáng)直 (cogwheel rigidity) 肌強(qiáng)直靜止性震 顫, 均勻阻力有斷 續(xù)停頓, 似轉(zhuǎn)動齒輪臨床表現(xiàn)2. 肌強(qiáng)直(rigidity)齒輪樣強(qiáng)直 與錐體束受損導(dǎo)致的肌張力增高或痙攣 (spasticity, 折刀樣強(qiáng)直)鑒別折刀樣強(qiáng)直被動運(yùn)動關(guān)節(jié)時(shí), 開始阻力明顯, 隨后迅速 減弱, 如開水果刀樣常伴腱反射亢進(jìn)&病理征臨床表現(xiàn)2. 肌強(qiáng)直(rigidity)折刀樣強(qiáng)直 面具臉(masked face)

9、面容呆板、 雙眼凝視, 瞬目減少臨床表現(xiàn)3. 運(yùn)動遲緩(bradykinesia)語速變慢、語音低調(diào)小寫征隨意運(yùn)動減少、緩慢、笨拙手指精細(xì)動作困難&僵住臨床表現(xiàn)3. 運(yùn)動遲緩(bradykinesia)小寫癥(micrographia)步態(tài): 早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢擺動消失 后期: 小步態(tài), 啟動困難, 慌張步態(tài) (festination)姿勢: 站-屈曲體姿臨床表現(xiàn)4. 姿勢&步態(tài)異常 轉(zhuǎn)彎時(shí)軀干僵硬, 用 連續(xù)小步使軀干與頭 部一起轉(zhuǎn)動 自坐位臥位起立困難 行走中全身僵住，不能動彈（凍結(jié)現(xiàn)象） 行走時(shí)小步前沖(慌張 步態(tài) festination gait)臨床表現(xiàn)4.

10、 姿勢障礙慌張步態(tài) 感覺障礙：早期可出現(xiàn)嗅覺減退或睡眠障礙臨床表現(xiàn)非運(yùn)動癥狀可伴有不安腿綜合癥可先于運(yùn)動癥狀而發(fā)生精神障礙：抑郁、焦慮。晚期認(rèn)知功能障礙乃至癡呆，視幻覺多見臨床表現(xiàn)非運(yùn)動癥狀 自主神經(jīng)功能障礙: 多汗頑固性便秘、溢脂性皮炎。后期可出現(xiàn)性功能減退、排尿障礙&體位性低血壓CTMRI檢查無特征性所見，PET或SPECT檢查有輔助診斷價(jià)值。早期可顯示腦內(nèi)DAT（多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體）功能顯著 , DA遞質(zhì)合成, 可早期診斷&病情監(jiān)測輔助檢查其他:嗅覺測試、經(jīng)顱超聲血&CSF常規(guī)檢查無異常,檢測CSF高香草酸HVAPD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低基線22月34月46月125I-CIT 示蹤DA

11、轉(zhuǎn)運(yùn)體PET成像輔助檢查1. PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷&鑒別診斷必備運(yùn)動遲緩至少具備以下1項(xiàng)：靜止性震顫 姿勢平衡障礙 肌強(qiáng)直 中老年發(fā)病, 緩慢進(jìn)展性病程偏側(cè)起病左旋多巴治療敏感(2) 變性(遺傳性)帕金森綜合征(3) 帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷(4) 特發(fā)性震顫(5) 抑郁癥(1) (繼發(fā)性)帕金森綜合征 彌散性路易體病(DLBD) 肝豆?fàn)詈俗冃?WD) 亨廷頓舞蹈病(HD) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) 進(jìn)行性核上性麻痹(PSP) 皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBGD)(1) (繼發(fā)性)帕金森綜合征病因明確, 例如: 腦外傷 腦卒中 病毒性腦炎 藥物重金屬& CO中毒（遲發(fā)性腦?。?. 鑒別診

12、斷診斷&鑒別診斷(2) 變性(遺傳性)帕金森綜合征 6080歲多見 臨床特征: 癡呆幻覺帕金森綜合征運(yùn)動障礙, 癡呆出現(xiàn)早, 進(jìn)展迅速, 可有肌陣攣 對左旋多巴反應(yīng)不佳, 對副作用極敏感 診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷1) 常染色體顯性遺傳路易小體病(2) 變性(遺傳性)帕金森綜合征可引起帕金森綜合征青少年發(fā)病, 一側(cè)或兩側(cè)上肢粗大震顫, 隨意運(yùn)動 加重, 靜止減輕, 有肌強(qiáng)直動作緩慢或不自主運(yùn)動肝損害&角膜K-F環(huán)血清銅銅藍(lán)蛋白銅氧化酶活性, 尿銅肝銅CT見雙側(cè)豆?fàn)詈说兔芏仍?，MRI見T1低信號T2高信號2) 肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson disease, WD)遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和基

13、底核變性疾病286頁 綠褐色或金褐色(2) 變性(遺傳性)帕金森綜合征 舞蹈-手足徐動樣不自主運(yùn)動 如運(yùn)動障礙以肌強(qiáng)直運(yùn)動減少為主, 易誤診PD 家族史(常染色體顯性遺傳) 伴癡呆精神癥狀可鑒別 遺傳學(xué)檢查(HD基因 4p16.3)可確診 診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷3) 亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD)臨床癥狀體征: 錐體外系 錐體系 小腦 自主神經(jīng)1) 多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy, MSA) 主要累及基底節(jié)腦橋橄欖小腦自主神經(jīng)系統(tǒng) 左旋多巴治療不敏感根據(jù)臨床&病理分為: 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) Shy-Drager綜合征(SDS

14、) 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)(3) 帕金森疊加綜合征2. 鑒別診斷1) MSA: 紋狀體黑質(zhì)變性(SND) 病理改變: 累及尾狀核殼核蒼白球 臨床特征 運(yùn)動遲緩&肌強(qiáng)直, 震顫不明顯 可有錐體系小腦&自主神經(jīng)癥狀(5) 帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷1) MSA: Shy-Drager綜合征(SDS) 臨床特征: 自主神經(jīng)癥狀最突出 直立性低血壓 性功能障礙 排尿障礙(5) 帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷1) MSA: 橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA) 臨床特征: 小腦錐體系癥狀突出 MRI顯示: 小腦&腦干萎縮(5) 帕金森疊加綜合征診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷2

15、) 進(jìn)行性核上性麻痹(PSP) 臨床特征: 核上性眼肌麻痹(垂直凝視不能) 常伴額顳癡呆/假性球麻痹 構(gòu)音障礙&錐體束征 對左旋多巴反應(yīng)差(3) 帕金森疊加綜合征 CT/MRI特征: 腦干上部萎縮診斷&鑒別診斷2. 鑒別診斷 發(fā)病年齡早, 姿勢性或動作性震顫, 常影響頭部 引起點(diǎn)頭或搖晃, 無肌強(qiáng)直&運(yùn)動遲緩 飲酒&服心得安震顫顯著減輕 約1/3的患者有家族史(4) 特發(fā)性震顫2. 鑒別診斷(5) 抑郁癥 可伴表情貧乏言語單調(diào)自主運(yùn)動減少, 與PD相 似, 二者常在同一患者并存 無肌強(qiáng)直&震顫 抗抑郁藥試驗(yàn)治療有效2. 鑒別診斷2. 手術(shù)及干細(xì)胞治療3. 中醫(yī)、康復(fù)及心理治療1. 藥物治療 早

16、期 中期 晚期保護(hù)性治療癥狀性治療治療治療不能僅顧眼前，不考慮將來?，F(xiàn)治療只能改善癥狀，不能有效阻止病情發(fā)展，更無法治愈。 藥物治療首選，手術(shù)治療補(bǔ)充治療治療原則強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)，減少藥物副作用有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量為目標(biāo) 堅(jiān)持劑量滴定、以最小劑量達(dá)到滿意效果治療用藥原則PD藥物治療作用位點(diǎn)1. 藥物治療治療 司來吉蘭 雷沙吉蘭延緩疾病的發(fā)展 改善患者的癥狀 用作神經(jīng)保護(hù)劑(DATATOP方案與維生素E合用) 抑制神經(jīng)元內(nèi)DA降解, 增加腦內(nèi)DA含量1. 保護(hù)性治療單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑 藥物治療促進(jìn)DA釋放 (金剛烷胺) L-Dopa替代 (L-Dopa)DA受體激動 (溴隱亭)

17、抗ACh (苯海索)擬DA對癥治療, 恢復(fù)DA-ACh平衡L-Dopa增效劑 (恩托可朋)治療 癥狀性治療早期帕金森病小于65歲患者，且不伴智能減退大于65歲患者，或伴智能減退首選藥物原則何時(shí)開始用藥治療副作用:青光眼前列腺肥大禁用口干視物模糊便秘排尿困難 嚴(yán)重可有幻覺妄想, 可加重認(rèn)知障礙 對震顫明顯且年輕患者，老年人慎用苯海索 12mg, 3次(1) 抗膽堿能藥治療藥物50-100mg, 2-3次 副作用: 不安意識模糊下肢網(wǎng)狀青斑踝部水腫心律失常 慎用: 腎功能不全癲癇嚴(yán)重胃潰瘍肝病 禁用: 哺乳期婦女治療藥物(2) 金剛烷胺(amantadine)改善運(yùn)動減少強(qiáng)直&震顫等, 適于早期輕

18、癥患者目前治療本病最基本、最有效藥物 替代機(jī)制: 外源性多巴胺前體(L-Dopa)透過血 腦屏障(BBB)DA能神經(jīng)元攝取&脫羧DA(3) 復(fù)方左旋多巴：L-Dopa+芐絲肼、L-Dopa+卡比多巴 對運(yùn)動遲緩&肌強(qiáng)直療效好 可改善PD病人所有臨床癥狀標(biāo)準(zhǔn)片、控釋片、水溶片治療藥物 小劑量開始: 62.5-125mg, 23次/d 根據(jù)病情 緩慢加量至療效滿意和不出現(xiàn)不良反應(yīng)(3) 復(fù)方左旋多巴 禁用: 閉角型青光眼、精神病 慎用: 活動性消化道潰瘍周圍性副作用： 惡心嘔吐體位性低血壓, 偶有心律失常 中樞性副作用: 運(yùn)動癥狀波動異動癥精神癥狀DA替代藥物-副作用 目前大多推崇非麥角類DA激動劑為首選藥物 尤其年輕PD患者病情初期治療藥物(4) DA受體激動劑非麥角類DA激動劑：吡貝地爾緩釋片、普拉克索 司來吉蘭 雷沙吉蘭胃潰瘍慎用禁與5-羥色胺再攝取抑制劑合用（氟西?。┡c復(fù)方左旋多巴合用可增加療效治療藥物(5)單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑增加腦內(nèi)DA含量機(jī)制抑制L-Dopa在外周代謝加速通過血腦屏障阻止膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)DA降解 增強(qiáng)Madopar療效 減少癥狀波動 單獨(dú)使用無效治療藥物(6) 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑恩他卡朋(entacapone)托卡朋(tolcapone) 癥狀性治療中期帕金森病增加復(fù)方左旋多巴劑量或添加其