新版GMP培養(yǎng)和培訓之廠房和設施

1、新版GMP培養(yǎng)和培訓之廠房和設施目錄：本章修訂的目的廠房與設施的主要內(nèi)容與98版相比主要的變化關鍵條款的解釋本章修訂的目的廠房與設施是藥品生產(chǎn)的重要資源之一，需要根據(jù)藥品生產(chǎn)不同產(chǎn)品劑型的要求，設置相應的生產(chǎn)環(huán)境，最大限度地避免污染、混淆和人為差錯的發(fā)生，將各種外界污染不良的影響減少到最低，為藥品生產(chǎn)創(chuàng)造良好的生產(chǎn)條件。企業(yè)應按照規(guī)范，合理的設計流程進行設計，組織懂得產(chǎn)品知識、規(guī)范要求、生產(chǎn)流程的專業(yè)技術(shù)人員來進行設施的規(guī)劃與設計，生產(chǎn)和質(zhì)量管理部門應負責審核和批準設施的設計并組織相關驗證予以確認其性能能夠滿足預期要求。廠房與設施主要的內(nèi)容廠區(qū)的選址、設計；廠房與設施的維護管理；必要的照明、溫

2、度、濕度和通風設施的設計、安裝和運行與維護；廠房與設施必要的防蟲等衛(wèi)生裝置的設置；生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)與質(zhì)量控制區(qū)等不同區(qū)域的基本功能。與98版相比主要的變化增加了廠房與設施的總的設計原則 最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求 生產(chǎn)廠房的共用廠房、設施、設備的評估 明確藥品與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求關鍵的潔凈設施的設計原則的變化 潔凈等級的變化，采用ISO14644標準 強調(diào)具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求 不同潔凈等級之間的壓差為10Pa 非無菌藥品藥品暴露操作區(qū)凈化級別參照“D”級設置。 增加捕塵控制的系統(tǒng)要求。第一節(jié) 原則廠房與設施的選址、設計、布局

3、、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應能最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于清潔、操作和維護。設計與建造應考慮便于維護、清潔、消毒。廠房與設施的設計和建造都必須由具備相當資質(zhì)和經(jīng)驗的單位進行，以保證設計和建造質(zhì)量，除滿足藥品生產(chǎn)的要求外，還應滿足安全、消防、環(huán)保方面的法規(guī)要求。第三十八條廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。新增條款提出廠房選址、設計、建設與維護總的控制原則，防范風險的發(fā)生。第三十九條應當根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應當能夠最大限度地降低物料

4、或產(chǎn)品遭受污染的風險。新增條款增加了對廠房選址時需要控制的原則性要求，進行風險防范。廠房選址應避免其周圍環(huán)境的影響，如廠房地理位置制藥企業(yè)所處的周邊環(huán)境是否遠離污染源。例如：鐵路、碼頭、機場、火電廠、垃圾處理場等等。另外，需要考慮其廠區(qū)地理位置的常年主導風向，是否處于污染源的上風側(cè)，避免受到污染的風險發(fā)生。第四十條企業(yè)應當有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦攲λ幤返纳a(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應當合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應當合理。 完善條款在98版規(guī)范第八條的基礎上，提出廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應合理的要求。廠區(qū)內(nèi)主要污染風險來源是道路揚

5、塵，塵土飛揚等風險，將增加大氣中的含塵量。應減少露土地面。生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應合理，不得相互妨礙，廠房建筑布局應考慮風向的影響，動物房、鍋爐房、產(chǎn)塵車間等潛在污染源應位于下風向。第四十一條應當對廠房進行適當維護，并確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量。應當按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。 新增條款強調(diào)廠房要定期維護；維修活動不得影響藥品質(zhì)量；按規(guī)程進行清潔或消毒。第四十二條廠房應當有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。新增條款增加廠房設施需要有相應的生產(chǎn)環(huán)境條件，以滿足藥品生產(chǎn)和貯存的要求，并保證生產(chǎn)設備及輔

6、助設備的性能始終得到保持。相關的設備是對照明、溫度、濕度和通風有要求的設備，包括生產(chǎn)設備與必要公用系統(tǒng)設備，如制水機/HVAC機組等。 第四十三條廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產(chǎn)品造成污染。 完善條款在89版規(guī)范第十條款基礎上，提出在設計時需要考慮防止昆蟲或其他動物進入的裝置。另外，強調(diào)避免使用化學方法進行滅鼠、滅蟲對產(chǎn)品帶來的風險的要求。第四十四條應當采取適當措施，防止未經(jīng)批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應當作為非本區(qū)工作人員的直接通道。 新增條款配合本規(guī)范第33條的實施，在加廠房設計和

7、安裝時，需要增加防止未經(jīng)批準人員進入的控制要求。另外也強調(diào)在廠房設計時，生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應作為非本區(qū)工作人員的通道的要求，以防止污染、交叉污染和差錯的發(fā)生。第四十五條應當保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。 新增條款增加按照相關法規(guī)要求，對藥品生產(chǎn)設施的竣工圖予以保持的要求，確?？⒐D的信息與現(xiàn)場一致，以保證設施維護、設備驗證、變更控制等工作有效實施。第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)廠房的設置應能滿足產(chǎn)品工藝和生產(chǎn)管理需要。生產(chǎn)廠房的設計從設施布局、HVAC、關鍵操作工序操作 間的設置。企業(yè)應根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性和預定用途，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備的共用、專用或獨立，操作間壓差、廢氣

8、排放、進排風口的設置應考慮降低污染和交叉污染。生產(chǎn)廠房應按生產(chǎn)工藝流程及相應潔凈度級別要求合理布局，潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。生產(chǎn)廠房應具備一定的輔助設施，滿足正常生產(chǎn)的需要。 第四十六條為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設施和設備應當根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告；（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必

9、須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設施和設備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口； （三）生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經(jīng)過凈化處理；（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用

10、于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。 完善條款本條款根據(jù)98版規(guī)范第九條、第二十條、第二十一條等三個條款的內(nèi)容重新編寫，根據(jù)98版實施中出現(xiàn)概念容易混淆、規(guī)定較為分散的情況，修訂為一個條款。增加對廠房、設施、設備數(shù)個產(chǎn)品公用的評估要求。評估報告對公用設施和設備生產(chǎn)的產(chǎn)品的藥理、毒理、適應癥、處方成分的分析、設施與設備結(jié)構(gòu)、清潔方法和殘留水平等項目進行風險評估，以此確定共用設施與設備的可行性。對于需獨立設施或獨立設備生產(chǎn)產(chǎn)品類型重新進行了劃分。對于生產(chǎn)設施和設備的共用程度，根據(jù)藥品所用的物料和產(chǎn)品特性，分為三個層次：專用和獨立的廠房、設施和設備； 專用的設施和設備，其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴格分開；

11、應當使用專用的設施和設備；也可以采用階段性生產(chǎn)或保護措施。第四十七條 生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。完善條款本條款根據(jù)原98版規(guī)范第十二條的基本原則重新進行了語言表述，拆分為二條分別對生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)的第57條款進行規(guī)定。同時強調(diào)生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)的物料和產(chǎn)品應做到“有序存放 ”，強調(diào)風險的預防。生嚴區(qū)與貯存區(qū)的空間、放置地點需要根據(jù)生產(chǎn)實際需要進行計算和預留，應考慮一下幾點： 一原材料：必須的的接收和暫存間以及物料運輸存放空間 一生產(chǎn)：部件、物料、中間體、半成品、待包裝品

12、和包裝； 一成品：必需的暫存間和物料運輸、存放空間； 一廢棄物料：原料和成品。第四十八條應當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻??？诜后w和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適

13、當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。完善條款根據(jù)原規(guī)范第十五條、第十六條、第十七條有關潔凈生產(chǎn)區(qū)潔凈等級、區(qū)域壓差、溫濕度條件等控制要求，合并為一個條款進行系統(tǒng)描述，主要變化如下： 對潔凈區(qū)域的溫濕度環(huán)境，強調(diào)企業(yè)應根據(jù)實際工藝控制需要設置溫濕度條件； 對不同潔凈級別之間的壓差，進一步低級別向高級別的污染影響，考慮壓差計的誤差范圍，由原先規(guī)范規(guī)定的“5Pa”修訂為“10Pa”，以保證合理、可靠的壓差，維持良好的潔凈生產(chǎn)環(huán)境。潔凈生產(chǎn)區(qū)的環(huán)境空氣指標一般包括： 質(zhì)量（每立方米的塵埃粒子數(shù) 風速 -氣流組織 壓差 -溫度和濕度生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級別按照IS014644標準劃分原則，設置為A/B/C/D四個級別。其設置

14、、劃分原則、監(jiān)測要求在附錄一：無菌制劑第三章“潔凈度級別及監(jiān)測”中有系統(tǒng)介紹。對于口服固體制劑生產(chǎn)潔凈空調(diào)系統(tǒng)，修訂為參照D級區(qū)域標準進行設置相關凈化空調(diào)系統(tǒng)，其HVAC系統(tǒng)設計需要考慮以下因素的控制： 滲透， 防止未經(jīng)處理的空氣成為污染源； 生產(chǎn)廠房應維持與外界成正壓狀態(tài)； 生產(chǎn)廠房應密閉。 交叉污染控制 合理的梯度壓差 也可以通過置換方式（低壓差，高流量）、壓差方式（高壓差、低氣流）或物理屏障方式實現(xiàn)防護功能； 溫度與相對濕度控制 粉塵控制 排出氣體（廢氣）中的粉塵處理 第四十九條潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時

15、應當進行消毒。 完善條款根據(jù)98版規(guī)范第十一條重新進行了描述，刪除了“墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其它措施，以減少灰塵積聚和便于清潔”。第五十條各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應當避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應當盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進行維護。 完善條款根據(jù)原98版規(guī)范第十三條有關潔凈區(qū)墻壁與設備、管路連接處裝修要求的條款，提出公用系統(tǒng)、設施的設計、安裝和維護不得對藥品生產(chǎn)環(huán)境造成不良影響。第五十一條排水設施應當大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應當盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第十八條的有關在潔凈區(qū)內(nèi)設置排水裝置的要求的條款

16、，進一步明確增加對排水裝置的具體技術(shù)要求。第五十二條制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內(nèi)進行。 完善條款根據(jù)98版規(guī)范第二十七條對稱量室設置要求的條款，根據(jù)稱量操作實際控制需要，其稱量操作為藥品暴露區(qū)域，強調(diào)稱量室的專用、特定用途要求，以避免污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生。鑒于稱量操作的特殊性，處于物料的暴露狀態(tài)，故在設計時需考慮以下因素： 一產(chǎn)品與操作人員之間的密封與隔離 一交叉污染的控制 一用于操作間室內(nèi)清潔和設備清洗的設施 一操作人員的更衣和設備清洗 一各區(qū)域之間的隔離，如存儲區(qū)、走廊、生產(chǎn)區(qū) 一所用輔助用具，如鏟子、量筒等。第五十三條產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、

17、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。完善條款根據(jù)98版第二十四條的對潔凈區(qū)產(chǎn)塵操作區(qū)域的控制的條款，進一步規(guī)范了防止粉塵擴散、避免交叉污染的方法。常見的專門措施一般采用單向氣流保護、獨立的除塵系統(tǒng)、專門的區(qū)域房間等手段。第五十四條用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應當合理設計和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應當有隔離措施。 完善條款根據(jù)98版規(guī)定第七十條第三項有關包裝生產(chǎn)線共用一個區(qū)域規(guī)定的條款，提出混淆或交叉污染的管理要求。第五十五條生產(chǎn)區(qū)應當有適度的照明，目視操作區(qū)域的照明應當滿足操作要求。完善條款根據(jù)98版第十四條有關

18、潔凈區(qū)照度要求的條款，考慮規(guī)范的嚴謹性和科學性，強調(diào)適度的照明要求。對于有目視操作的區(qū)域可以采取增設局部照明的方式，以滿足操作者的操作要求。第五十六條生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風險。 新增條款根據(jù)藥品生產(chǎn)的控制要求，需要在生產(chǎn)區(qū)域設置中間控制區(qū)域，便于規(guī)范控制區(qū)域設置的規(guī)范性，將98版規(guī)范附錄4的內(nèi)容調(diào)整到通則中進行規(guī)定。提出在生產(chǎn)區(qū)設置中間控制區(qū)域的基本原則。對于制劑生產(chǎn)中的生產(chǎn)過程控制操作，一般采取在單獨、專用的操作間進行；對于包裝生產(chǎn)的中間過程控制，一般采取在包裝生產(chǎn)（線）區(qū)域設置過程控制臺的方式。 第三節(jié) 倉儲區(qū)應根據(jù)物料或產(chǎn)品的貯存條件、物料特性及管理

19、類型設立相應的庫、區(qū)，其面積和空間與生產(chǎn)規(guī)模相適應。倉儲區(qū)應能滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫、濕度、光照），其條件應經(jīng)過確認和驗證，并進行檢查和監(jiān)控。應當采用連續(xù)監(jiān)控措施。第五十七條倉儲區(qū)應當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。完善條款本條款根據(jù)98版規(guī)范第十二條的基本原則重新進行了語言表述，拆分為二條分別對生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)進行規(guī)定。同時 強調(diào)生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)的物料和產(chǎn)品應做到“有序存放”?！坝行虼娣拧焙x要求物料存放應按品種、制造（生產(chǎn)）批次分類存放，能夠有序轉(zhuǎn)運和質(zhì)量控制， 防止混淆的發(fā)生。第五十八條倉儲區(qū)的設

20、計和建造應當確保良好的倉儲條件，并有通風和照明設施。倉儲區(qū)應當能夠滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行檢查和監(jiān)控。完善條款根據(jù)98版規(guī)范第二十六條對倉儲區(qū)和取樣室要求的條款，根據(jù)條款的控制內(nèi)容，拆分為本規(guī)范第五十八條和六十三條二個條款進行編寫。進一步明確了對于倉儲區(qū)倉儲條件的要求。提出了對溫濕度進行定期監(jiān)測的管理要求。 第五十九條高活性的物料或產(chǎn)品以及印刷包裝材料應當貯存于安全的區(qū)域。新增條款對高活性的物料或產(chǎn)品、包裝材料的特殊管理要求，強調(diào)對上述物品的安全防護，需增設防盜、防丟失安全貯存的要求。第六十條接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應當能夠保護物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨

21、、雪）的影響。接收區(qū)的布局和設施應當能夠確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。 新增條款考慮物料和產(chǎn)品的接收與發(fā)運操作，避免外來污染物對生產(chǎn)區(qū)域的污染和保護物料和產(chǎn)品的需要，增加對接收、發(fā)運區(qū)域布局和裝置提出專門的要求。 第六十一條如采用單獨的隔離區(qū)域貯存待驗物料，待驗區(qū)應當有醒目的標識，且只限于經(jīng)批準的人員出入。不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品應當隔離存放。如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應當具有同等的安全性。 完善條款根據(jù)98版規(guī)范第四十二條對待驗、合格、不合格物料的管理要求編寫。為防止處于待驗狀態(tài)物料、不合格、退貨或召回產(chǎn)品的誤用，需采用合理的貯存控制要求，確保這些特殊

22、狀態(tài)下物料和產(chǎn)品的安全存放，增設單獨隔離區(qū)或隔離存放的控制要求。對于采取其它方法進行控制，也提出了原則性的要求。替代方法可以采用貨位質(zhì)量狀態(tài)控制、隔離網(wǎng)（繩）等方式。第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染。 完善條款根據(jù)98版規(guī)范第二十六條對倉儲區(qū)和取樣室要求的條款，根據(jù)條款的控制內(nèi)容，拆分為二個條款進行編寫。提出設置獨立的取樣區(qū)的要求。以便于不同生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)設施的企業(yè)靈活設置。獨立的物料取樣間有助于防止物料在取樣過程中發(fā)生的污染、交叉污染和差錯等風險的發(fā)生。如果在生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗操作區(qū)域進行取

23、樣，需要專門的防范污染、交叉污染、差錯風險的相關操作規(guī)程。第四節(jié) 質(zhì)量控制區(qū)實驗室設施是開展質(zhì)量控制檢測的必要條件；實驗室的設計應確保其適用于預定的用途，實驗室應有足夠的空間以避免混淆和交叉污染，同時應有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄保存。 第六十三條質(zhì)量控制實驗室通常應當與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。 完善條款根據(jù)98版規(guī)范第二十八條有關實驗室設計原則的條款，進一步明確了實驗室的設置區(qū)域的基本原則。關于微生物限度、無菌檢測、陽性檢測等實驗室的設置要求參照中華人民共和國藥典相關的規(guī)定。第六十四條實驗室的設計應當確保其適用于預定的