分子遺傳學課件：10-30-腫瘤遺傳學

1、腫瘤遺傳學第一節(jié) 腫瘤概述第二節(jié) 腫瘤的發(fā)病因素第三節(jié) 染色體異常與腫瘤第四節(jié) 癌基因（oncogene）第五節(jié) 抑癌基因第六節(jié) 腫瘤發(fā)生的一般機制癌 腫瘤概述殷朝甲骨文乳巖宋代東軒居士的衛(wèi)濟室書crabcancer西方 腫瘤概述 腫瘤概述 腫瘤概述 腫瘤概述腫瘤的十大特點 腫瘤概述性別：男女,但乳腺癌、膽囊癌卻相反職業(yè)：掃煙囪工人陰囊癌(Pott,1775年 苯胺染料工人膀胱癌(Rehn,1895年)種族：鼻咽癌 廣東人 皮膚癌 白種人 口腔癌 印度人 胃 癌 日本人 腫瘤的發(fā)病因素 腫瘤的發(fā)病因素一、環(huán)境因素物理因素：射線、機械刺激、熱刺激化學因素：無機物、有機物3. 生物因素：病毒、寄生

2、蟲直接致癌物 烷化劑、亞硝酰胺類間接致癌物促 癌 物 糖精多環(huán)芳烴類 烤制、熏制魚類亞硝胺類 油煎食品，酸菜日本-結腸癌埃及-膀胱癌霍奇金病非霍奇金淋巴瘤白血病多發(fā)性骨髓瘤弓形蟲血吸蟲 腫瘤的發(fā)病因素German virologist Harold zur Hausen 2008 Nobel Prize 腫瘤的發(fā)病因素二、遺傳因素1. 家族聚集性癌家族：表現為顯性遺傳方式、腺癌較多、早發(fā)多發(fā)。家族性癌 腫瘤的發(fā)病因素遺傳性單基因遺傳：視網膜母細胞瘤癌前病變：家族性遺傳性結腸息肉多基因遺傳：肺癌遺傳易患性：染色體不穩(wěn)定綜合征著色性干皮病 腫瘤的發(fā)病因素 山西省陽泉市部分人口食管癌流行病學調查1/

3、10人口調查，13萬人（228個食管癌家系及對照）。 結果：EC一級親屬發(fā)病率：3.89%；遺傳度52.6% EC二級親屬發(fā)病率：1.10%；遺傳度31.2% 對照一般人群： 0.60%。 結論：遺傳因素在陽泉食管癌發(fā)病中起到非常重要的 作用。染色體異常與腫瘤一、染色體脆性部位與腫瘤 脆性部位：染色體上的某一點在一定條件下，易于發(fā) 生變化而形成裂隙或斷裂。罕見型脆性部位 5-嗅脫氧尿苷（10q25） 遠霉素敏感脆性部位 （16q22 、17p12） 葉酸敏感的脆性部位染色體異常與腫瘤脆性部位與惡性腫瘤的關系 罕見型脆性部位的表達為染色體重排的基礎 惡性淋巴瘤的脆性部位 12q13, t（12；

4、14）（q13;q32) 普通型脆性部位為惡性腫瘤的癌基因的部位 Wilms瘤是del(11)(p13p14)普通型脆性部位 部位有71個染色體異常與腫瘤二、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤 染色體不穩(wěn)定：一些疾病或綜合征由于其DNA修復 缺陷而染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷 裂或重排。 身體矮小，面部出現紅斑皮疹紅斑呈蝴蝶狀，致病基因BLM位于15q26.1。Bloom綜合征（BS)染色體異常與腫瘤Fanconi貧血（FA) 常染色體隱性遺傳。全血細胞減少，白血病發(fā)生率高20倍。常伴發(fā)侏儒，小眼球，心、腎畸形等。一些FA患者在粘膜與皮膚交界處（口唇，肛門和陰唇）可發(fā)生鱗狀上皮癌。缺少核酸外切酶，非同源染色體

5、之間常交聯(lián)、易位。致病基因定位于20q13。染色體異常與腫瘤 常染色體隱性遺傳病，1歲起進行性小腦共濟失調。4-6歲時，眼、面部、頸部，尤其是眼結膜可出現瘤樣毛細血管擴張。常伴發(fā)白血病，特別是T淋巴細胞白血病和乳腺癌。染色體自發(fā)斷裂率增高。14q12為斷裂熱點，所以形成的淋巴細胞白血病常有14q+的易位。毛細血管擴張性共濟失調癥（AT)染色體異常與腫瘤著色性干皮病（XP) 常染色體隱性遺傳病。皮膚對紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准毎┗蝼[狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉移。缺少核酸酶， DNA的切除修復系統(tǒng)有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，

6、因而導致突變率增高。染色體異常與腫瘤1. 腫瘤染色體數目異常2. 腫瘤染色體結構異常 標記染色體：結構異常的染色體。 三、染色體異常與腫瘤慢性粒細胞白血?。–ML） Ph染色體 t（9；22）（q34；q11） 皮特諾威爾染色體異常與腫瘤染色體異常與腫瘤染色體異常與腫瘤Burkitt淋巴瘤 t（8；14）（q24；q32）染色體異常與腫瘤 雙微體（DM） 擴增的DNA脫離染色體、分散、成雙的染色質小體。 腫瘤細胞中基因擴增的主要細胞遺傳學標記。染色體異常與腫瘤 同一腫瘤的每個細胞具有共同的染色體特點 經分裂、增殖而成的克隆 同一突變細胞 但由于各種因素影響，克隆癌細胞核型有不同變化。 克隆演化

7、（clone evolution) 主導克隆 - 干系(stem line)-眾數(modal number) 非主導克隆 - 旁系(side line)染色體異常與腫瘤 癌基因一、發(fā)現 1910年Rous將雞肉瘤無細胞提取液注射到雞身上，發(fā)現雞產生了肉瘤。其后人們發(fā)現其中含有Rous肉瘤病毒（RSV）。 癌基因 1969年Heubner提出病毒基因致癌假說。 1970年 Baltimore 和Temin發(fā)現致癌的RNA病毒中存在反轉錄酶,提出原病毒假說,認為RNA病毒通過逆轉錄和正向轉錄以及與宿主細胞DNA發(fā)生交換或重組,能形成腫瘤。 癌基因 1976年Bishop證明正常細胞中存在與v-o

8、ncogene同源序列細胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。 癌基因：能在體外引起細胞轉化，在體內誘發(fā)腫瘤的基因。 癌基因癌基因可以分為兩類： 病毒癌基因（v-onc），分為DNA病毒癌基因和RNA病毒癌基因。Rous病毒的癌基因命名為v-src，為RNA病毒癌基因。 細胞癌基因（c-onc），又稱為原癌基因。在正常的細胞中原癌基因具有正常的生理功能。 病毒癌基因與細胞癌基因的關系： v-onc起源于c-onc。c-onc數目多v-onc，并且兩者存在同源序列。v-onc序列為病毒的無功能片段。突變型v-onc在宿主體內可通過易位形成野生型癌基因，引起腫瘤。 癌基因癌基因的功能和分類 1

9、生長因子： sis 、PDGF 2 生長因子受體： erbB1，EGFR 3 信號傳遞因子：src、Ras 4 核轉錄因子：Raf（細胞質），myc， fos， jun等 5 細胞周期素、CDK網絡成分和激酶抑制子 癌基因 癌基因二、癌基因的激活 癌基因1.基因擴增 癌基因2. 基因突變 癌基因3. 基因重排 癌基因 癌基因啟動子插入 鳥類白細胞增生病毒（ALV）無病毒癌基因，但其啟動子強大，可導致癌基因過度表達。癌基因相互作用 抑癌基因一、抑癌基因（tumor suppressing gene）發(fā)現體細胞雜交Harris（1971年）和Klein等20年前實驗 鼠正常細胞腫瘤細胞 喪失成瘤性 鼠 雜種細胞（表型正常） 形成腫瘤 鼠 出現逆分化（腫瘤表型）繼續(xù)培養(yǎng) 抑癌基因2. 染色體分析 Rb基因的最小重疊區(qū)分析（13q14） 抑癌基因二、種類 抑癌基因三、 作用機制 雜合性丟失（loss of heterozygosity， LOH） 抑癌基因視網膜母細胞瘤 （RB） 遺傳性 非遺傳性（散發(fā)型） AD遺傳 散發(fā) 家族史 無 雙側 單側(約90%） 早發(fā) 晚發(fā) 2025% 7580% 抑癌基因 1971年，Knudson 以研究視網膜母細胞瘤的發(fā)生為基礎