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文檔簡介
1、羥亞胺的Semi pi nacol 重 排 反應(yīng)與改進(jìn)探究一:羥亞胺下游產(chǎn)品合成方法的簡介: 當(dāng)前由干燥結(jié)晶的物理方法提取轉(zhuǎn)向用化 學(xué)法合成。前幾年,國內(nèi)羥亞胺下游注射 液非法流失問題一度非常突出。究其原 因,就是犯罪分子將羥亞胺下游注射液經(jīng) 過干燥結(jié)晶的簡單方法提取羥亞胺下游, 隨著此類案件的增多,國家有關(guān)部門加大 了羥亞胺下游注射液的管理力度,犯罪分 子非法獲取羥亞胺下游注射液變得困難 后,繼而轉(zhuǎn)向用化學(xué)法合成羥亞胺下游。 近兩年,采用化學(xué)法制造羥亞胺下游犯罪 活動頻繁發(fā)生,需要引起高度重視。目前,生產(chǎn)鄰氯苯基環(huán)戊酮的基本方法有 十多種,原料易獲得的制造方法相對麻煩 一些。比如以鄰氯苯甲酸
2、,鄰氯苯甲酰 氯,溟代環(huán)戊烷,環(huán)戊醇,環(huán)戊烷,環(huán)戊 酮等等都可以作為主要原料,但其中最簡 單的,也是目前比較常見的有兩種方法的 主要原料就是鄰氯苯甲酰氯,溟代環(huán)戊烷 格式試劑法。技術(shù)含量并不高,原料很容 易找到,化學(xué)合成只需要在實(shí)驗(yàn)室就能完 成,方便易行、易分散、易隱蔽,成本低 廉而售價較高。利潤豐厚?!熬哂谐踔谢?學(xué)水平的人,如果擁有制做配方,在家就 能夠生產(chǎn)成品?!睂τ谖幕潭炔桓叩母?中文化,初中文化,小學(xué)文化人員來說, 這些技術(shù)也是容易學(xué)會的。生產(chǎn)出來的產(chǎn) 品成色也挺好好,量也大。但現(xiàn)在鹽酸羥 亞胺,鄰?fù)芸貒?yán)格,不容易買到。因此 就要得我們自己生產(chǎn)了。從生產(chǎn)角度來 講,氯胺酮技術(shù)相對
3、簡單,從鹽酸羥亞胺 到氯胺酮只需要重排既可以,反應(yīng)加結(jié)晶 一天就可以出來。從鄰?fù)鲆膊凰闾y。 氯胺酮的整個技術(shù)路線:包括需要的設(shè) 備,原料、配料比、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫 度、操作要點(diǎn)細(xì)節(jié)、注意事項(xiàng)等,內(nèi)容具 體詳細(xì)通俗易懂。兩種常用的制作方法:制造鄰氯苯基環(huán)戊 酮的第一種方法是:現(xiàn)代工廠都以鄰氯苯 甲酰氯作為主要原料,以無水三氯化鋁作 為催化劑、環(huán)己烷與二氯乙烷作為溶劑、 戊烷和苯作為基團(tuán)轉(zhuǎn)換劑,與環(huán)戊烯發(fā)生 加成反應(yīng),然后經(jīng)蒸憎提純而得到鄰氯苯 基環(huán)戊酮。后面就可以再演化胺化、中 和,水解成鹽,再與苯甲酸乙酯 C9H10O2 擴(kuò)環(huán)從派分子,后得到氯胺酮。其優(yōu)點(diǎn)是 工期短、收率高、含量均在 90
4、96之間。 但也有缺點(diǎn):1:其反應(yīng)過程生成的大量有 害氣體無法凈化和轉(zhuǎn)換、只能直接排放, 2:反應(yīng)過程還會產(chǎn)生大量廢水,對水體環(huán) 境造成無法修復(fù)的污染侵害。制造鄰氯苯基環(huán)戊酮的另一種方法是:以 澳代環(huán)戊烷作為主要原料,通過溟代環(huán)戊 烷,鎂粉,乙醛。合成格氏試劑環(huán)戊烷基 漠化鎂,然后加入鄰氯苯晴后攪拌反應(yīng)三 天后,加入氯化鏤水解反應(yīng),再加入試劑 苯,高溫還原。得到鄰氯苯基環(huán)戊酮。但 是格氏試劑合成,原料溶劑要求十分嚴(yán)格 操作困難。格林尼亞試劑簡稱“格氏試劑”是 含鹵化鎂的有機(jī)金屬化合物。當(dāng)與鄰氯苯 月青反應(yīng)時,月青基與格氏試劑反應(yīng),經(jīng)過烯胺 格氏反應(yīng),中間物用氯化鏤水解。格氏試劑水解后,用水終止
5、反應(yīng),生成的產(chǎn)物是 Mg(OH)Cl,而實(shí)驗(yàn)中一般用飽和氯化鏤溶 液終止反應(yīng),它是酸性的而且大大過量, 所以終產(chǎn)物MgCl2。格式試劑對無水環(huán)境要求苛刻?;钚院軓?qiáng),不容易停留在酮的這 個步驟上,容易進(jìn)一步反應(yīng)成醇或者烷, 不易制備。所需化學(xué)品有:鄰氯苯甲酸或鄰氯苯甲晴 或鄰氯苯甲酰氯等原料和漠代環(huán)戊烷、 漠、鎂、甲胺、乙醛、甲醇、異丙醇、硫 酸、鹽酸、活性碳等化學(xué)品。鄰氯苯甲酸 經(jīng)氯化后,與環(huán)戊烯加成得到鄰氯苯基環(huán) 戊酮,當(dāng)然如果自己有渠道,鄰氯苯基環(huán) 戊酮最好買現(xiàn)成的,鄰?fù)氖忻鎯r格每公 斤300-500元左右。再經(jīng)澳化得到中間體 1-濱環(huán)戊基-鄰氯苯甲酮,將1-漠環(huán)戊基- 鄰氯苯甲酮溶解在
6、甲胺溶液中,得到1-羥基環(huán)戊基-鄰氯苯基-N-甲亞胺,即鹽酸羥 亞胺,然后將其溶解于十氫秦中,170-180度加熱重排,回流數(shù)小時,減壓蒸發(fā)十氫 蔡后,用稀鹽酸萃取剩余物,用活性炭脫 色,用堿調(diào)成堿性,和氯胺酮堿(6740- 88-1,溶點(diǎn)92-93C),由戊烷-乙醛重結(jié) 晶后再制成鹽酸氯胺酮。也可以將鹽酸羥 亞胺溶入正十一烷,并加熱沸騰(190度195度)3-4小時發(fā)生重排反應(yīng),得到成品含量不低于90% 二:羥亞胺Semipinacol重排反應(yīng)的介紹:具有特殊結(jié)構(gòu)的非 Pinaco醇,在進(jìn)行一些相關(guān)化學(xué)轉(zhuǎn)化的過程中會發(fā)生Pinaco重排反應(yīng),得到酮類化合物,這類重排反應(yīng)稱為Semipinac
7、ol重排。氯胺酮合成過程中環(huán)己酮部分的生成就是利用了Semipinacol重排反應(yīng)擴(kuò)換得到的。氯胺酮s-對映體有麻醉作用,R-對映體卻 具有興奮和使心里失調(diào)作用。S-氯胺酮的 麻醉鎮(zhèn)痛作用是R-氯胺酮的三分之一,但 致幻作用比R型強(qiáng)。目前,制造氯胺酮的 這些原料沒有納入易制毒化學(xué)品管制,這 給我們防范此類制毒犯罪活動造成困難。因此,我們在工作中對使用這些化學(xué)品進(jìn) 行生產(chǎn)的小工廠小作坊要高度警覺。重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng)是整個工藝中唯一不需要去 明白的地方,至于其他步驟工藝,需要搞 明白。如果你連這個反應(yīng)原理都沒搞懂, 那就別費(fèi)腦細(xì)胞了。而重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng),其 中溶劑的比例真的不是最重要,關(guān)鍵是要 能完全溶解掉
8、你的胺鹽,收率最佳的比例 就是能完全剛剛?cè)芙獾裟愕陌符},這樣能 量才能均勻傳遞給每個胺分子。而當(dāng)反應(yīng) 完畢,我們的成品是不溶于我們用的溶劑 的,常用的溶劑有苯甲酸乙酯和十氫蔡, 苯甲酸乙酯比較便宜,但就是擴(kuò)環(huán)的時候 味道比較大,十氫化蔡很貴,但是他跟水 差不多,幾乎沒有味道,自己看著選擇溶 劑,要求就是溶劑要求能溶解胺鹽使能量 傳遞均勻且不溶解成品。重排擴(kuò)環(huán)反應(yīng), 我本人推薦在油浴下加溫到剛好 200度 時,相對收率會較高。其實(shí)只要溫度已經(jīng) 到了 170度,反應(yīng)就已經(jīng)激活得差不多 了,因?yàn)檫@個時候,哪怕你馬上關(guān)掉熱 源,撤去油浴裝置,反應(yīng)也會繼續(xù)自行放 熱,溫度能上到180度左右。最好200
9、度,提前關(guān)閉熱源以余熱提供能量可以提 高產(chǎn)率。之后等反應(yīng)體系冷卻,我們想要 的成品就全部析出來了。冷卻過程,攪拌 加冷水浴或者吹吹空調(diào)是很有必要的。因 為長時間降溫會讓我們析出的晶體長得比 較大,它不僅容易包含副產(chǎn)物雜質(zhì),還容 易黏壁,后處理的時候變得復(fù)雜麻煩,同 時要在結(jié)晶液里放活性炭。羥亞胺下游產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝,即使是實(shí)驗(yàn) 室工藝需要的設(shè)備從一開始合成鄰?fù)阶?終產(chǎn)品也是很多的,那十幾道嚴(yán)格的工序 說容易掌握也容易,說不容易也不容易 的。主要看你有一個什么樣的師傅指導(dǎo)。 沒有一個合格的師傅,前期你會天天碰到 問題,還有那些設(shè)備、場地、生產(chǎn)過程中 的排污、噪音、氣味這些如何去處理。這 都是師傅
10、一一指導(dǎo)的。合成羥亞胺下游產(chǎn) 品最簡單路線:最常用的主原料是鹽酸羥 亞胺,經(jīng)過三四步就可以得到羥亞胺下游 產(chǎn)品晶體了。第一步就是擴(kuò)環(huán),很多人不 懂這是一個什么樣的概念,和苯甲酸乙酯 的比例,反應(yīng)時間,溫度;脫色時活性炭 的掌握,滴加氨水時母液溫度和最終停止 狀態(tài)的判斷;滴加鹽酸時 PH值的把握;最 容易出問題的就是結(jié)晶問題,有的母液濃 度和溫度掌握不好不結(jié)晶,結(jié)晶率低的問 題,結(jié)晶形狀不好看問題(據(jù)說是銀針狀 形狀好賣),還有就是成品吸食沒幻覺問 題;涉及到的原料有鹽酸羥亞胺、苯甲酸 乙酯、活性炭、氨水、無水乙醇、鹽酸。涉及到的設(shè)備有抽濾設(shè)備,攪拌設(shè)備,加 熱設(shè)備,干燥等等設(shè)備。用羥亞胺到羥亞
11、 胺下游產(chǎn)品合成路線短,雖然其中的細(xì)節(jié) 的復(fù)雜性和過程的嚴(yán)格我還是非常清楚, 真正做起來也不是那么難的。按我們過去 做到這一步測定的純度好象在 96妞右。三:羥亞胺的GC/M陰析與質(zhì)譜分析:利用GC/MS定羥亞胺,在120-180度階 段,反應(yīng)速率隨溫度上升而迅速變快,轉(zhuǎn) 化率也顯著上升。在180-220度階段,樣 品氣化速率開始上升,在進(jìn)樣口滯留時間 變短,而溫度仍能滿足反應(yīng)要求,轉(zhuǎn)化率顯著上升。在220-300度階段,樣品氣化 速率穩(wěn)定,溫度高于反應(yīng)要求,二者處于 平衡狀態(tài),轉(zhuǎn)化率保持穩(wěn)定。羥亞胺轉(zhuǎn)化 為率隨進(jìn)樣口溫度的上升發(fā)生明顯變化, 是由于加熱重排反應(yīng)受到熱力學(xué)因素(加 熱溫度)和動
12、力學(xué)因素(加熱時間)的綜 合影響。而最佳溫度羥亞胺加熱到度即可 充分轉(zhuǎn)化為氯胺酮。通過羥亞胺的質(zhì)譜聯(lián) 用(GC MS分析,并對羥亞胺進(jìn)行質(zhì)譜解 析,得到羥亞胺的特征離子碎片是152,氯胺酮的特征離子碎片是 180,羥亞胺和氯胺 酮具有相同的分子量,羥亞胺是氯胺酮的 同分異構(gòu)體,受熱發(fā)生重排反應(yīng)即可轉(zhuǎn)化 為氯胺酮,因此在工業(yè)合成流程中是氯胺 酮的直接前體。自2008年4月23起,羥 亞胺被列為一類易制毒化學(xué)品嚴(yán)格管理, 近年來,一些地下加工廠開始以鄰氯苯甲 酰氯為原料先合成鄰氯苯基環(huán)戊酮再合成 羥亞胺,進(jìn)而再加工成氯胺酮。同時還有 一點(diǎn),在相同溫度下,低濃度的樣品的轉(zhuǎn) 化率要高于高濃度樣品。從氯
13、胺酮和羥亞胺的 EI總離子圖和EI質(zhì) 譜圖可以看出,羥亞胺的出峰時間為 11.144min ,氯胺酮的出峰時間為11.891min ,羥亞胺和氯胺酮在一級質(zhì)譜圖 中具有相同的特征離子:238 (M+。, 209, 180, 152。通過 EI/MS/MS 二級質(zhì)譜 分析,可以發(fā)現(xiàn)氯胺酮和羥亞胺的離子峰 度上有區(qū)別,分子斷裂模式基本一致。通 過氣質(zhì)聯(lián)用(GC/MS分析和質(zhì)譜解析,可 以將他們加以區(qū)分。利用 GC/MS&能確認(rèn) 氯胺酮中是否有羥亞胺存在,而不能確定 其中是否含有氯胺酮,同理,GCM或GC也不適用于羥亞胺的定量分析。利用LC/MS進(jìn)行全掃描分析,獲得的提取 離子色譜圖,羥亞胺的保留時
14、間為2.19min ,氯胺酮的保留時間為 1.34min , 二者完全達(dá)到基線分離。根據(jù)保留時間, 一級質(zhì)譜和二級質(zhì)譜可以對羥亞胺和氯胺 酮進(jìn)行精確的定性和定量。在羥亞胺的合 成反應(yīng)過程中不會產(chǎn)生氯胺酮,但是在合 成后的提純過程中,即在離心脫溶劑和烘烤干燥時局部過熱,致使部分羥亞胺轉(zhuǎn)化 為氯胺酮。亞胺與氯胺嶼在-坡質(zhì)謂圖謂中具由相同的特征寓T :238( M + O,2O9J8C國】黑聘版和粉前嵌的門總用于而加F慶港國2提亞胺分子結(jié)構(gòu)式整1裝肇院的質(zhì)語質(zhì)譜翼析H17I峰片237分干離f四:合成羥亞胺與下游產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)介紹: 看到那么多朋友用自己的專業(yè)知識回答著 制造du品人員的一個又一個問題,心
15、里會 生出一些悲哀來。我們這些人太善良了, 雖然那些人連一點(diǎn)化學(xué)常識也沒有,我們 的回答他們也可能聽不懂,所以他們就反 復(fù)的來問,可我們?nèi)匀荒托牡慕獯?。?dāng)這 些對化學(xué)知識如饑似渴地吸收著,并去制 造du品,我們就有點(diǎn)助封為虐,雖然是犯 罪,但從一個學(xué)者的角度來說我不想說什 么,但如果他是用從我們這里得來的技術(shù) 再去賣給別人,你可知道我們心里的那種 說不出的滋味。本人是一藥廠氯胺酮方面 的專業(yè)技術(shù)人員,這方面的東西了如指 掌,所以一看他們問的問題就能識別羊群 里的狼。他們這些人都有一個普遍的特 點(diǎn),就是大部分沒有化學(xué)基礎(chǔ)知識,現(xiàn)學(xué) 現(xiàn)用,經(jīng)常會提一些莫名其妙的問題。大 概步驟都已經(jīng)知道,但細(xì)節(jié)上
16、卻很難把握 好,于是他們就自己摸索,現(xiàn)在我就容易提出問題的一些地方做了一些總結(jié),希望 對大家有幫助。有機(jī)合成,先要在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全部合成試 驗(yàn),一步步打通合成路線,用小量的反應(yīng) 物進(jìn)行試驗(yàn),確定合成的反應(yīng)控制條件。 確定反應(yīng)物和生成物的關(guān)系量。對中間體 和反應(yīng)物進(jìn)行檢測定性定量;中試是在小 試成功的基礎(chǔ)上,增加合成反應(yīng)物質(zhì)的 量,由實(shí)驗(yàn)室合成向工業(yè)化合成規(guī)模前進(jìn) 行的試驗(yàn),進(jìn)一步掌握有機(jī)合成的反應(yīng)條 件,合成發(fā)生的可能變化和反應(yīng)控制條件 變化,進(jìn)一步摸清全部合成路線的相關(guān)情 況和控制數(shù)據(jù),合成反應(yīng)與設(shè)施設(shè)備及控 制儀器儀表的適應(yīng)情況,各中間體和反應(yīng) 物的流程處理,安全處置等;放大是將完 全清楚的
17、全部合成路線,在掌握所有合成 控制數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,按照工業(yè)化生產(chǎn)的要 求,在符合安全要求的中試生產(chǎn)線上,將 合成路線的全部反應(yīng)按工業(yè)化生產(chǎn)的要 求,將有機(jī)合成的投料量與反應(yīng)物的生成 量達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模和水平;工藝優(yōu) 化是將完全放大合格的有機(jī)合成路線,從 產(chǎn)出物與投入物比例最大化,合成路線可 控,安全,副反應(yīng) 物少,產(chǎn)出物純度高、 合成過程控制簡單,合成能耗小等方面進(jìn) 行改進(jìn)和更新的過程。自從畢業(yè)后一直呆在鹽城的一個化工廠的 實(shí)驗(yàn)室,主要負(fù)責(zé)氯胺酮生產(chǎn)過程中去測 試各種實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和工藝技術(shù)改進(jìn),一呆就 是好幾個年頭。因?yàn)槁劝吠炔皇菑V普藥 又不是新藥,覺得搞這個產(chǎn)品沒多大出 息,我曾經(jīng)花了精力發(fā)
18、表了一篇關(guān)于氯胺 酮工業(yè)生產(chǎn)廢品再利用的論文,竟然沒人 感興趣,一點(diǎn)成就感也找不到。但是為了 生活,只好繼續(xù)在這里混日子了。但是日 積月累的感覺工作枯燥單調(diào)沒有動力,讓 原本熱愛合成的我有了興趣疲勞,總想去 涉足那些新藥??深I(lǐng)導(dǎo)說我搞氯胺酮這個 產(chǎn)品時間長經(jīng)驗(yàn)豐富不讓我換,真是郁 悶。搞藥物合成的人都知道,化學(xué)合成不是攪 拌混凝土,把原料按照一定的比例簡單混 合攪拌就行了,每個廠家的原料性狀都不 一樣,比方說熔點(diǎn)、PH值、純度、雜質(zhì)類 型都會有所不同,而這些數(shù)據(jù)的不同直接 的影響著工藝流程中一些數(shù)據(jù)的不同。即 使有再成熟先進(jìn)的工藝,都要針對這些數(shù) 據(jù)的不同做出調(diào)整和改進(jìn),才能保證反應(yīng) 過程中的
19、每一步的準(zhǔn)確性,最終做出合格 的產(chǎn)品,不然只能做出粗糙的成品。一種 工藝針對不同廠家的原料來說沒有絕對的 比例,沒有絕對的反應(yīng)時間和溫度,這些 都要靠理論和計(jì)算重新去調(diào)整和設(shè)定才 行。如果一個工藝數(shù)據(jù)想直接套用的話, 除非針對某一家的原料,而且要求這家的 原料的每一批次的性狀都相當(dāng)接近和穩(wěn)定 才行,也就是說工藝?yán)镆恍?shù)據(jù)都是針對 某一批次原料量身定做的。不然在第一步 就會有差別倒最后一步就差遠(yuǎn)了,這就是 所謂的差之毫厘失之千里了,終端產(chǎn)品受 影響的不僅僅是出率、純度、和質(zhì)量,甚 至完全得出另外一種物質(zhì)。當(dāng)然,除了主 原料,配方中其他參與的輔料的關(guān)系也不 容忽視,否則有可能出現(xiàn)問題卻找不著原 因
20、!我的很多客戶剛開始經(jīng)常就是因?yàn)檫@ 種原因,但是有我這樣一個師傅指導(dǎo),我還會是很順利的幫客戶解決問題,最終成 功做出合成的產(chǎn)品。五:羥亞胺Semipinacol重排反應(yīng)的最新 改進(jìn): 羥亞胺下游產(chǎn)品(I ,Ketamine),其化學(xué)名 為2-鄰氯苯基-2-甲胺基環(huán)己酮,是一種新 型分離麻醉劑,臨床上常用其鹽酸鹽,原北 京大學(xué)制藥廠曾在 1972年研制投產(chǎn)。最近 我們對合成工藝中的重排反應(yīng)作了改進(jìn)。原方法是將1-羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮的N-甲基亞胺鹽酸鹽(II HCI),在苯甲酸乙酯溶 劑中,加熱重排得I HCI粗產(chǎn)物,為便于比較 收率,均精制成I,測得mp 9093C ,收率 65%。n-ch3
21、9(n-HC!)(| uci), I-ICI經(jīng)甲胺胺化水解以后,分出液體以后,多 余的液體甲胺讓其蒸發(fā)得到胺酮。此時燒 瓶中留下一層粘稠的油狀物有機(jī)物,將殘 留物溶解于戊烷和乙醛的混合溶液中,其 中戊烷體積:乙醛體積為 1:3,然后充分?jǐn)?拌2個小時。之后再通入氯化氫氣體或者 加入濃鹽酸成鹽,等不再有固體物出現(xiàn) 時,停止,然后在室溫下讓其揮發(fā),就得 到得1 -羥基環(huán)戊(鄰氯苯基)酮 N一甲 基亞胺鹽酸鹽的粗品。此時做出來的產(chǎn)品 絕大部分是耦糊狀的。很粘,不能干燥。 加熱會使相糊物變成糊狀,沒那么粘但就 是不成粉未,原因是雜質(zhì)太多。然后將粗 產(chǎn)品用乙醛溶解了制成乙醛的飽和溶液, 滴加戊烷到渾濁,再降溫冷卻低溫后直到 晶體析出,每個人的體系都不一樣,具體的比例要自己摸索,我是這樣做的,先 按1:1然后到1:5 ,再到1:10 ,再到技術(shù) qq2681708947,看結(jié)晶的效果,然后自己 調(diào)整,有可能在降低,也
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