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文檔簡介

1、7/26/2022 12:51 AM1藥物設計與合成南開大學藥學院7/26/2022 12:51 AM2插烯化合物和插苯基化合物插烯效應:在兩個官能團之間插入乙烯基,其性質只有較小的改變。通過共振效應來解釋。這種效應可以用于所有的共軛體系:亞胺、炔基、苯環(huán)、芳香雜環(huán)等。7/26/2022 12:51 AM3插烯化合物和插苯基化合物7/26/2022 12:51 AM4插烯化合物和插苯基化合物在藥物化學的文獻中可以發(fā)現(xiàn)無數(shù)的關于插烯概念的應用。但其中只有很少一部分有實際意義。主要的原因是插烯類似物與其母體化合物相比,很多情況下都沒有活性的提高,但卻經常會給出一些代謝不穩(wěn)定的,和毒性更高的化合物

2、(由于共軛雙鍵的活性)。7/26/2022 12:51 AM5插烯化合物插烯類似物的實例保泰松:消炎止痛。強度相近但持續(xù)時間短。地美露、杜冷丁、度冷丁、哌替啶、嘜啶、美吡利啶、利多爾、吡利啶、嘜啶利多爾乙酰膽堿7/26/2022 12:51 AM6插烯化合物化合物Tolcapone是兒茶酚O-甲基轉移酶抑制劑。它可用于L-DOPA治療帕金森病。其作用是通過抑制酶的活性來防止L-DOPA和多巴胺的甲基化,從而延長這些化合物的作用持續(xù)時間。容易造成肝損傷。7/26/2022 12:51 AM7人類3C鼻病毒蛋白酶抑制劑人類3C鼻病毒:導致普通感冒J. Med. Chem. 2000, 43, 16

3、70-1683.抑制劑原型 插烯類似物谷酰胺-甘氨酸斷裂部位7/26/2022 12:51 AM8氮雜插烯化合物作為一般的法則,簡單的氮雜插烯類似物屬于不穩(wěn)定的化合物,主要是由于其亞胺鍵很容易水解。O-烷基化的肟 (XCH=NOY,Y = R 或Ar),如果其肟的亞胺鍵顯示生物穩(wěn)定性,這類結構也屬于很好的結構。7/26/2022 12:51 AM9氮雜插烯化合物肟類b-受體阻斷劑 Amitriptyline,抗抑郁藥7/26/2022 12:51 AM10插乙炔基類似物 (Ethynologue)Oxotremorine 毒蕈堿受體激動劑,與毒蕈堿乙酰膽堿受體結合。氧化震顫素7/26/2022

4、 12:51 AM11插環(huán)烯 (插苯基) 類似物Cyclovinylogues這些插烯類似物一般具有更好的體內代謝穩(wěn)定性。它可以通過鄰、間和對位等位置異構對分子結構進行改變。Procainamide的插環(huán)烯類似物,其間位的衍生物具有最高的局部麻醉活性。同時也顯示出最好的局部麻醉和抗心律不齊活性的分離。 7/26/2022 12:51 AM12插環(huán)烯 (插苯基) 類似物Cyclovinylogues普魯卡因酰胺7/26/2022 12:51 AM13插環(huán)烯 (插苯基) 類似物Cyclovinylogues7/26/2022 12:51 AM14其他插烯類似物羰基和胺基之間的插烯關系使其更具有酰胺

5、的特性。因此可以用來作為肽鍵的替代結構。7/26/2022 12:51 AM15插苯基的化合物7/26/2022 12:51 AM16插苯基的化合物黃嘌呤類腺苷受體拮抗劑。但對A1和A2受體的選擇性較差。傾向于與A1受體結合。傾向于與A2受體結合。7/26/2022 12:51 AM17關于插烯和插苯基化合物由于幾何形狀發(fā)生了重大改變,插烯類似物的活性通常不能預料。基于這些原因,插烯類似物在藥物化學中所起的作用不大。此外,其代謝的不穩(wěn)定性或其增加的活性是其嚴重的缺點。7/26/2022 12:51 AM18關于插烯和插苯基化合物插烯化合物可以解釋一些非預期的化學活性。例如,化合物CGS 821

6、6的 N1的堿性增加。這可以通過喹啉酮氮原子插烯作用來解釋。由于類似的原因,苯并哌啶酮羰基,或者3-乙酰基吲哚,其化學活性通常類似于一個酰胺羰基,而不是酮羰基。在2-甲氧基對苯二醌中,由于插烯效應,其甲氧基的活性類似于羧酸酯的活性,使其可以被仲胺所進攻。7/26/2022 12:51 AM19關于插烯和插苯基化合物7/26/2022 12:51 AM20高等藥物設計與合成先導化合物的結構改造:基于電子等排體的結構改變7/26/2022 12:51 AM21電子等排體概念在1919年Langmuir提出了電子等排體的概念:如果一些分子含有相同的電子數(shù)和相同的電子排布,那么這些分子就是電子等排的。

7、從1932年開始,Erlenmeyer發(fā)表了一系列關于電子等排概念的詳細的研究。尤其是首次將其應用于解決生物問題。Erlenmeyer自己也對電子等排體下了定義:原子、分子或離子,當其外層電子個數(shù)相同時,可認為是電子等排體。7/26/2022 12:51 AM22電子等排體的特點對電子等排體提出的主要標準是,兩個電子等排的分子,即使不能完全相同,也必須具備相似的體積和形狀。理想條件下,電子等排的化合物應該是同(晶)形的,而且可以共結晶。在眾多的物理性質中,電子等排化合物一般具有如下相似性:沸點、密度、粘度和導熱性。7/26/2022 12:51 AM23電子等排體電子等排的概念,從其最廣泛的概

8、念的角度來講,為藥物化學家提供了最重要的研究工具。其主要原因是因為,電子等排體,其生物活性比其物理和化學性質更為接近。7/26/2022 12:51 AM24Burger對生物電子等排體的分類1970年,Burger將生物電子等排體歸類,并將它們分為兩大類:即經典和非經典的生物電子等排體。經典的生物電子等排體在傳統(tǒng)上可以分為若干不同類別:(1) 一價的原子或原子團;(2) 二價的原子或原子團;(3) 三價的原子或原子團;(4) 四價的原子或原子團;以及(5)環(huán)系的等價物。7/26/2022 12:51 AM25經典的生物電子等排體7/26/2022 12:51 AM26非經典的生物電子等排體7

9、/26/2022 12:51 AM27一價原子或原子團的替換 鹵素(尤其是氯)可以被其他吸電子基團如三氟甲基或氰基所取代。7/26/2022 12:51 AM28二價原子或原子團的替換 經?;Q的原子或原子團序列包括O、S、NH、CH2等。制備杜冷丁的類似物時,當X = O、NH和CH2時,都可以得到強止痛化合物。硫的類似物只表現(xiàn)出中等的活性。由于試驗中采用的時體內活性實驗,含硫化合物的弱的活性也許是由于這類化合物的快速代謝 (亞砜或砜的形成?)。7/26/2022 12:51 AM29二價原子或原子團的替換 杜冷丁類似物的制備。7/26/2022 12:51 AM30三價原子或原子團的替換

10、芳香或非芳環(huán)系中,CH與N的互換,是經典電子等排體最成功的應用實例之一。7/26/2022 12:51 AM31環(huán)系的等價物生物活性分子的ADME特性 (吸收、分布、代謝和排泄)以及其毒性可以取決于其給定的環(huán)系。例如環(huán)系的疏水性、極性,電子特性等。藥物化學家經常將分子中的一個環(huán)用其生物電子等排體來替換,在保持一個給定分子的活性和選擇性的前提下,來改善化合物的ADME-tox特性。在制備模仿藥物 (me-too藥物)以及擴展化合物的專利保護范圍時,環(huán)系的生物電子等排體替換起到了非常重要的作用。例如,將芳香環(huán)中的-CH=用-N=或-CH=CH-用-S-替換,是經典電子等排體最成功的應用之一.7/2

11、6/2022 12:51 AM32環(huán)系的等價物7/26/2022 12:51 AM33環(huán)系的等價物Bioisosteres of pyridine 吡啶的生物電子等排體:甲基異噁唑、甲基異噻唑、吡嗪、氧雜二唑等。7/26/2022 12:51 AM34環(huán)系的等價物Bioisosteres of pyridine 吡啶的生物電子等排體:4-噠嗪基、5-嘧啶基或2-吡嗪基。血栓素合成酶抑制劑。7/26/2022 12:51 AM35環(huán)系的等價物Bioisosteres of pyridine 吡啶的生物電子等排體:苯基、噻吩、噻唑。Factor Xa 抑制劑7/26/2022 12:51 AM36

12、環(huán)系的等價物Bioisosteres of pyridine 吡啶的生物電子等排體:環(huán)丙基氨基酸的酰胺作為2,3-二氨基吡啶的藥效團等價物.7/26/2022 12:51 AM37環(huán)系的等價物咪唑并1,2-a吡啶的生物電子等排體喹喔啉7/26/2022 12:51 AM38環(huán)系的等價物噠嗪的生物電子等排體7/26/2022 12:51 AM39環(huán)系的等價物如何尋找吡啶的生物電子等排體:比較雜環(huán)化合物的沸點。7/26/2022 12:51 AM40環(huán)系的等價物異噁唑、吡啶、吡唑、硝基苯酚和茚酮等7/26/2022 12:51 AM41環(huán)系的等價物其他雜環(huán)的生物電子等排體7/26/2022 12:

13、51 AM42其他的環(huán)系等價物7/26/2022 12:51 AM43其他的環(huán)系等價物7/26/2022 12:51 AM44其他的環(huán)系等價物7/26/2022 12:51 AM45官能團的等價物羧酸的生物電子等排體:直接衍生物7/26/2022 12:51 AM46官能團的等價物羧酸的生物電子等排體:直接衍生物7/26/2022 12:51 AM47官能團的等價物羧酸的生物電子等排體:平面雜環(huán)衍生物改善生物利用度,增強血腦屏障的穿透能力,提高強度,提高化學穩(wěn)定性,以及提高選擇性等7/26/2022 12:51 AM48官能團的等價物羧酸的生物電子等排體7/26/2022 12:51 AM49

14、官能團的等價物羧酸的生物電子等排體7/26/2022 12:51 AM50官能團的等價物羧酸的生物電子等排體:非平面的含硫、磷的化合物。7/26/2022 12:51 AM51官能團的等價物羧酸的生物電子等排體:縮膽囊素cholecystokinin (CCK) 拮抗劑中的應用。7/26/2022 12:51 AM52官能團的等價物縮膽囊素cholecystokinin (CCK)拮抗劑中的應用。IC50: CCK-A: 1.7nM,CCK-B: 4500 nM A/B: 25007/26/2022 12:51 AM53羧基的電子等排體在考慮選擇最佳的羧基的替代物的時候,最重要的因素應該是化合

15、物的pKa和logP。將羧基和四唑和磺酰胺互換經常會給出有用的藥物。將一個磷酸基團用羧基取代時,化合物的logP會降低一個log單位;酸性增加后,在沒有轉運機制存在下可能成為化合物活性的限制因素。將一個化合物的羧基用磷酸取代,給出酸性更強的化合物,將其用磺酰胺替代,則給出酸性弱得多的化合物,而使用四唑替代,則酸性基本上不受影響。7/26/2022 12:51 AM54羧基的電子等排體7/26/2022 12:51 AM55羧基的電子等排體如果希望降低 logP,同時酸性的增加不是一個決定因素,那么可以考慮用磷酸基團來替代羧基。7/26/2022 12:51 AM56羧酸酯的生物電子等排體羧酸酯

16、是研究化合物構效關系的優(yōu)良工具。但它們卻不是藥物中最終有價值的官能團。主要原因是它們缺乏一定的體內穩(wěn)定性。在酯酶存在性可快速發(fā)生水解。為克服這一問題,很多有前景的化合物中的羧酸酯都用它們的生物電子等排體來替代,以提高化合物的藥代動力學特性。眾多酯的電子等排體首選是酰胺鍵。7/26/2022 12:51 AM57羧酸酯的生物電子等排體普魯卡因酰胺穩(wěn)定性提高7/26/2022 12:51 AM58羧酸酯的生物電子等排體毒蕈堿受體激動劑7/26/2022 12:51 AM59羧酸酯的生物電子等排體HIV逆轉錄酶抑制劑:代謝穩(wěn)定性提高。7/26/2022 12:51 AM60羧酸酯的生物電子等排體烷基

17、肟醚:代謝穩(wěn)定性,生物利用度提高。人類鼻病毒衣殼蛋白結合活性7/26/2022 12:51 AM61羧酸酯的生物電子等排體可卡因的類似物:羧基乙氧基異噁唑及氯帶乙烯基等,給出活性相當?shù)幕衔铩?/26/2022 12:51 AM62羧酸酯的生物電子等排體N-F或磺酰胺來替代酯基中的醚氧。7/26/2022 12:51 AM63羧酸酰胺的生物電子等排體含有酰胺鍵的生物活性分子通常都會出現(xiàn)藥代動力學的問題。為了提高其穩(wěn)定性,可對酰胺進行生物電子等排體替換。最常用的肽鏈的電子等排體包括:N-甲基化、構型轉變 (將氨基酸-碳的構型由L-型變?yōu)镈-型)、生成逆轉的酰胺鍵 (即羰基和羧基位置互換)或生成-

18、氮雜肽、使用氨基異丁酸或脫氫氨基酸、將酰胺鍵變成酯鍵 (酯肽depsipeptide)、羰基亞甲基、羥乙基或硫代酰胺官能團、將酰胺的羰基氧變成碳、或者使用碳碳雙鍵替代酰胺鍵等 。7/26/2022 12:51 AM64羧酸酰胺的生物電子等排體酰胺的常見電子等排體7/26/2022 12:51 AM65羧酸酰胺的生物電子等排體酰胺的常見電子等排體NH7/26/2022 12:51 AM66芳羧酸酰胺的生物電子等排體苯并咪唑、吲唑酮及吲哚等。7/26/2022 12:51 AM67脲和硫脲的生物電子等排體N-氰基胍、N-硝基乙烯二胺、N-氨基磺?;?/26/2022 12:51 AM68脲和硫脲

19、的生物電子等排體N-氰基胍及其他環(huán)系結構7/26/2022 12:51 AM69脲和硫脲的生物電子等排體其他環(huán)系結構7/26/2022 12:51 AM70苯酚官能團的生物電子等排體理想條件下苯酚官能團的生物電子等排體應該和苯酚羥基具有大致相同的體積,大致相同的酸性 (弱酸),及形成氫鍵的能力。苯酚官能團最常見的替代物是氨基NH基團,其酸性可通過一定吸電子能力的基團來調控。7/26/2022 12:51 AM71苯酚官能團的生物電子等排體N-甲基-D-天門冬氨酸 (NMDA )受體拮抗劑7/26/2022 12:51 AM72兒茶酚(鄰苯二酚)的生物電子等排體兒茶酚類化合物的特點:可以和金屬螯

20、合,同時可以以氫鍵的形式形成第二個環(huán)。在苯并咪唑中,這個氫鍵環(huán)是用共價鍵的環(huán)來模擬。7/26/2022 12:51 AM73磺酰胺的生物電子等排體極性、形成氫鍵及酸性等5-HT1D受體激動劑7/26/2022 12:51 AM74官能團的反轉 (逆轉)官能團的反轉經常見于肽化學。所得到的反轉肽鍵通常對酶的進攻更穩(wěn)定。7/26/2022 12:51 AM75官能團的反轉非肽官能團官能團的反轉使原來化合物與對氨基取代的芳香化合物有關的副作用 (對位效應,尤其是過敏的起源)消失。7/26/2022 12:51 AM76官能團的反轉官能團反轉后得到的化合物,作用強度是Meperidine的5倍。7/26/2022 12:51 AM77官能團的反轉從化合物indomethacin 到 clometacin主要作為非甾類抗炎物質,偶爾也會作為止痛藥通常作為止痛藥,其抗炎的活性則非常微弱。7/26/2022 12:51 AM78骨架遷躍 Scaffold Hopping骨架遷躍是發(fā)現(xiàn)結構新穎化合物非常有用的技術。它從已知的活性分子出發(fā),通過改變

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