新版GMP培養(yǎng)和培訓(xùn)文件-廠房設(shè)施設(shè)備管理

1、新版GMP培養(yǎng)和培訓(xùn)文件-廠房設(shè)施設(shè)備管理廠房管理潔凈廠房：是指對(duì)生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度有一定要求的廠房?？諝鉂崈舳龋菏强諝庵兴廴疚镔|(zhì)（微粒、微生物）的程度。(一)潔凈廠房基本參數(shù) .潔凈廠房塵粒來源及產(chǎn)塵量 由人員因素造成占35%（一是人體-700萬個(gè)皮屑/人天；二是人體表面、衣服沾染、粘附、攜帶污染物手102-3個(gè)/cm2 、額103-5個(gè)/ cm2 、 頭皮約100萬個(gè)；三是人的各種動(dòng)作坐著時(shí)產(chǎn)塵埃10-250萬個(gè)/人.分;發(fā)菌數(shù)1525/人分；行走時(shí)產(chǎn)塵埃500-1000萬個(gè)/人.分,發(fā)菌數(shù)700-5000個(gè)/)；內(nèi)裝飾(墻面天棚塵粒較少，地面為主); 設(shè)備產(chǎn)塵(設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn))占25%；生

2、產(chǎn)過程中產(chǎn)生25%;原料中帶入占8%;從空氣中漏入占7%;.塵粒控制粒徑的確定小于0.1m的微粒，下降困難，大于5m的微粒，易被過濾器清除。而0.5m5m的微?？芍苯舆_(dá)到肺細(xì)胞，沉淀后隨血液送往全身，會(huì)導(dǎo)致熱源反應(yīng)，阻塞血管，造成血栓，異物肉芽腫，嚴(yán)重的將致人非命。因此，粒徑控制在0.5m5m可保證人體用藥的安全性。3.潔凈室標(biāo)準(zhǔn)4.不同潔凈級(jí)別廠房適用不同的藥品生產(chǎn)要求（3，4兩條QA的同志比較專業(yè)，有興趣的可以與他們討論）(二)生產(chǎn)用房的設(shè)置 生產(chǎn)用房包含的內(nèi)容 生產(chǎn)區(qū) (各生產(chǎn)崗位) 中間庫 (集中、分散、暫存、) 包裝區(qū) (內(nèi)、外包裝) 人物流通道 (防止人、物混雜，交叉污染) 倉貯區(qū)

3、 (待驗(yàn)、取樣、合格、不合格) 稱量區(qū) (備料、稱量、暫存) 輔助區(qū) (清洗、工具存放、工衣洗滌) 中間過程控制區(qū) (IPC) 工程服務(wù)區(qū) (空調(diào)、冷凍、空壓、水系統(tǒng)等) 生產(chǎn)用房的設(shè)計(jì)原則 合理安放設(shè)備和材料并防止遺漏任何生產(chǎn)或控制步驟。 合理確定每個(gè)生產(chǎn)崗位的位置和面積。 應(yīng)考慮設(shè)備的大小、操作方式（包括加料方式）、與前后生產(chǎn)工序的連接方式（如是管道輸送或固體物料使用料桶傳送）、操作人員多少、設(shè)備自動(dòng)化程度、設(shè)備檢修空間、設(shè)備清洗方式等因素，最后確定最小的生產(chǎn)空間，這不僅利于管理、減小環(huán)境清潔及消毒、更利于節(jié)約能源 潔凈級(jí)別相同的房間盡量組合在一起，以便于通風(fēng)管道的布置合理。倉庫布置的要求

4、 倉庫靠近主要用戶點(diǎn) 倉庫靠近廠區(qū)物流出入口倉庫最好設(shè)站臺(tái)方便裝卸，裝卸貨處充分考慮運(yùn)輸車輛的回轉(zhuǎn)場(chǎng)地倉庫宜相對(duì)集中，有利于現(xiàn)代化管理應(yīng)滿足防火及環(huán)保、衛(wèi)生要求 倉庫組成 站臺(tái) 清外包間（寒冷地區(qū)或灰沙大等特殊的地區(qū)宜另設(shè)門斗） 倉儲(chǔ)區(qū) 管理室及清潔設(shè)施 取樣間(三)工藝生產(chǎn)用房 合理確定開間根據(jù)生產(chǎn)流程，緊湊設(shè)置功能用房間，避免工序往返迂回人物流交叉混雜。 (1)防止人物流交叉混雜的措施 -潔凈走廊和污染走廊須分開； -100級(jí)萬級(jí)區(qū)每天有足夠時(shí)間清潔消毒，更換品種至少應(yīng)有小時(shí)間歇。 -易造成污染的物料生產(chǎn)廢棄物可設(shè)置專用出入口。 -人物入口應(yīng)盡量少，進(jìn)出通道分別設(shè)置，傳 送路線盡量短。(2

5、)盡量提高房間凈化效果 -合理確定室內(nèi)層高； -不同潔凈度房間，按潔凈級(jí)別由高到低由里及外布置； (3)潔凈度相同房間，相對(duì)集中； (4)室內(nèi)易產(chǎn)生污染的工序設(shè)備安排在回排風(fēng)口附近； (5)不同潔凈度潔凈房間之間，應(yīng)有防止污染的措施(氣閘或緩沖間傳遞窗或雙扉設(shè)備)車間工藝布局中易出現(xiàn)的問題：l設(shè)計(jì)車間工藝布局的基本出發(fā)點(diǎn)是依據(jù)主要產(chǎn)品的生產(chǎn)批件來保證合理的生產(chǎn)工藝流程。許多藥廠即使是異地重新建廠，仍舊照搬過去落后的和違背藥品生產(chǎn)批件的工藝。l要根據(jù)工藝、設(shè)備和產(chǎn)量等因素設(shè)計(jì)每一功能間的布局。例如目前在固體制劑的生產(chǎn)布局上，國(guó)際流行的設(shè)計(jì)原則是，采用在一個(gè)車間內(nèi)安排一頭（制粒）多尾（片劑、膠囊、

6、顆粒等）的多條生產(chǎn)線這樣可僅設(shè)計(jì)一套人流、物流、洗衣、衛(wèi)生潔具、工具清洗和中檢等。同時(shí)在中央部位安排一較大面積的中轉(zhuǎn)站，一側(cè)安排從物料稱配到制粒，另一側(cè)安排成型線和內(nèi)包裝。 幾個(gè)內(nèi)包都通向唯一的大外包裝車間；外包間又直接接成品庫。這樣的布局不但非常緊湊，可節(jié)省空間和投資，而且便于管理和同劑型不同產(chǎn)品、不同劑型產(chǎn)品的生產(chǎn)產(chǎn)量調(diào)整。不同潔凈環(huán)境的有效隔離與保障，合理的人流、物流、產(chǎn)塵間的除塵設(shè)施和門的開閉方向、安全門的設(shè)置等等非常簡(jiǎn)單的問題，在現(xiàn)實(shí)中很少見到較為完善的方案；生產(chǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)提前考慮企業(yè)的未來發(fā)展，車間內(nèi)可預(yù)留一定的空間（如設(shè)計(jì)4個(gè)壓片室），設(shè)備可按生產(chǎn)需要添加。 應(yīng)對(duì)建議：精心設(shè)計(jì)，反

7、復(fù)論證。應(yīng)在實(shí)施前邀請(qǐng)專家審核，否則認(rèn)證前還將修改，不但浪費(fèi)資金，而且耽誤時(shí)間。(四)生產(chǎn)輔助用房 (1)拆包室 對(duì)物料外表面進(jìn)行清潔工作，設(shè)在潔凈區(qū)域之外，靠近原輔料暫存室為宜 (2)消毒液配制間 宜根據(jù)生產(chǎn)工藝設(shè)置在適當(dāng)位置; (3)容器具清洗室 宜根據(jù)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)規(guī)模潔凈分區(qū)分別設(shè)置；固體制劑的容器 清洗與干燥存放應(yīng)分開； (4)清潔工具室 宜根據(jù)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)規(guī)模潔凈分區(qū)分別設(shè)置； (5)維修保養(yǎng)室 機(jī)電儀器設(shè)備的簡(jiǎn)易維修保養(yǎng)工作，可設(shè)置在潔凈區(qū)外； (6)工衣洗滌室 洗滌干燥室可靠近更衣室，潔凈級(jí)別可低于生產(chǎn)區(qū)一個(gè)級(jí)別，整衣應(yīng)由層流罩或較高級(jí)別的凈化空氣保護(hù)； (7)秤量室 應(yīng)靠近配料

8、間或套設(shè)于配料間，潔凈級(jí)別與配料間相同； (8)空調(diào)機(jī)冷凍機(jī)空壓機(jī)房 根據(jù)需要，可分可合，集中設(shè)置，于潔凈區(qū)外。(五)人員與物料凈化 .人員凈化 (1)人員凈化內(nèi)容 雨具存放換鞋脫外衣(一更)洗手消毒穿潔凈工衣等。潔凈度按凈化程序，可低于生產(chǎn)區(qū)級(jí)別，由外及里逐次提高至生產(chǎn)區(qū)級(jí)別； (2)人員凈化用室面積 應(yīng)合理確定，一般24平方米/人； (3)人凈設(shè)施 -潔凈廠房入口應(yīng)設(shè)凈鞋設(shè)施(橙臺(tái)柜)； -洗手消毒間應(yīng)設(shè)洗手盆消毒設(shè)施和干手設(shè)施； -設(shè)緩沖室，維持潔凈區(qū)域內(nèi)空氣正壓；.物料凈化 (1)進(jìn)入潔凈區(qū)域的原輔料包裝材料，應(yīng)有清潔措施?？稍O(shè)置原輔料外包清潔室包裝材料清潔室滅菌室及設(shè)施。 (2)清潔

9、室或滅菌室之間設(shè)置傳遞窗(柜)； (3)生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢棄物出口不應(yīng)與物料進(jìn)口合用一個(gè)傳遞窗(柜)，宜單獨(dú)沒置廢棄物傳遞裝置。潔凈廠房?jī)?nèi)部裝飾 1.建筑材料與裝修地面 (1)剛性地面 水磨石，整體性好、光滑、不易起塵，易擦洗清潔；施工周期長(zhǎng)，修復(fù)難 (2)涂料地面 環(huán)氧自流坪，光滑、不易起塵、耐腐蝕可擦洗；施工周期短 (3)彈性地面 聚氯乙烯彈性塑料，光滑、不起塵、耐腐蝕可擦洗，不耐紫外線長(zhǎng)期照射，不耐沖擊；墻面 (1)磚墻涂料(乳膠漆、仿磁漆、油漆) (2)板材(彩鋼板、其他材料板)天花板 (1)硬質(zhì)(混凝土)； (2)軟質(zhì)(輕鋼龍骨板抹灰、石膏板，彩鋼板)；門窗 (1)門 要能緊閉、平整

10、、簡(jiǎn)單，原則上朝潔凈級(jí)別要求高或室內(nèi)方向開啟； (2)窗 應(yīng)無縫隙，室內(nèi)與墻面平，室外窗臺(tái)應(yīng)向下傾斜，不積塵，兩面都是潔凈區(qū)的建議使用雙層窗； (3)無菌室門窗 不采用木質(zhì)材料； (4)傳遞窗 (箱、柜、間)兩邊的門應(yīng)連鎖，密閉性好，易于清潔；凈化施工單位的選擇 藥廠的凈化施工質(zhì)量是非常重要的,一定要選擇有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)凈化施工單位,不能選擇一般的室內(nèi)裝修公司(那怕曾裝修地過五星級(jí)酒店)。凈化工程最好由一家施工單總承包,該單位可再次分包,但總體協(xié)調(diào)和質(zhì)量責(zé)任都非常明確,切忌將維護(hù)結(jié)構(gòu)(地面、墻體等)、凈化系統(tǒng)（空調(diào)、制冷、送風(fēng)管道）等，工藝設(shè)施（水、電、汽等）分別與多家簽定施工合同，由于多家施工單

11、位都會(huì)站在各自的立場(chǎng)上，在施工過程中難以相互配合，特別是一旦出現(xiàn)了質(zhì)量問題,大家相互推諉,不利于問題的解決。應(yīng)對(duì)建議：對(duì)凈化施工單位考察已完工的樣板工程（一定是制藥廠，最好已通過GMP認(rèn)證）、總部加工基地（是否有專用加工設(shè)備）和技術(shù)骨干（是否有凈化施工的經(jīng)驗(yàn)）。藥廠通過招標(biāo)確定施工單位，首先向施工單位進(jìn)行技術(shù)交底，施工單位完成施工圖設(shè)計(jì)（二次設(shè)計(jì)）和確定施工工藝、施工組織管理、工程實(shí)施進(jìn)度的計(jì)劃安排。藥廠應(yīng)在施工前就確定施工過程中的質(zhì)量控制方法和竣工驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，并以文字的形式告之施工單位，驗(yàn)收合格后施工單位方可離場(chǎng)。2.建筑防火(與潔凈室相關(guān)內(nèi)容) (1)人凈入口 不作為疏散口； (2)門的開啟

12、方向(有時(shí)難以兼顧潔凈要求)； (3)消防設(shè)施3.潔凈區(qū)排水系統(tǒng) 100級(jí)區(qū)域內(nèi)不設(shè)地漏，1萬級(jí)區(qū)域內(nèi)地漏應(yīng)盡量少設(shè)，用無菌地漏，材質(zhì)用不銹鋼； 潔凈室內(nèi)與下水系統(tǒng)間有存水彎或水封； 蒸汽凝結(jié)水應(yīng)單獨(dú)設(shè)管，防止疏水器的蒸汽背壓串至相鄰房間； 潔凈室地漏型式；設(shè)施管理凈化空調(diào)系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、無菌氮?dú)庀到y(tǒng)其它：真空、配電、給排水系統(tǒng)凈化空調(diào)系統(tǒng)凈化：一般經(jīng)過初效、中效、高效三級(jí)過濾器。 （G4,F8，H13）溫濕度處理：通過表冷器、表面加熱器、加濕器處理。（特殊低濕度要求的需用專用除濕設(shè)備，轉(zhuǎn)輪除濕機(jī)）凈化系統(tǒng)的分開設(shè)計(jì)： a、運(yùn)行班次或使用時(shí)間不同； b

13、、生產(chǎn)工藝中有工序散發(fā)的物質(zhì)或氣體與其他工序的產(chǎn) 品質(zhì)量有影響； c、對(duì)溫濕度控制要求差別大； d、凈化空調(diào)系統(tǒng)與一般空調(diào)系統(tǒng)。凈化空調(diào)系統(tǒng)的配套設(shè)施 a.冷（熱）水機(jī)組，用于降溫除濕 b.鍋爐或電加濕器，用于加濕 c.鍋爐或電加熱器或冷（熱）水機(jī)組，用于升溫控制 d.冷（熱）水循環(huán)系統(tǒng)，連接空調(diào)機(jī)組及冷（熱）水機(jī)組，能量傳遞前期潔凈風(fēng)管安裝、漏風(fēng)檢查、風(fēng)管材料及其連接等初期：運(yùn)行調(diào)試 后期溫濕度、壓差、風(fēng)速風(fēng)量、粒子數(shù)、沉降菌、浮游菌 流型測(cè)試(層流)；其他還有矢流。目前現(xiàn)狀：a、不注意凈化空調(diào)機(jī)組本身內(nèi)部的清潔b、高效過濾器撿漏：大部分不具備PAO檢漏的條件高效安裝示意圖風(fēng)管軟管高效過濾器

14、孔板靜壓箱頂板ABC檢漏位置：A過濾器與靜壓箱之間；B框架與濾材之間；C濾材之間。檢漏步驟：用粒子計(jì)數(shù)器，在距表面23cm處，以520mm/s速度移動(dòng)。檢漏要求：上游側(cè)的0.5m PAO或DOP塵粒數(shù)3.5105pc/m3。沒有條件的可以用大氣塵代替，缺點(diǎn)會(huì)對(duì)高效過濾器造成一定損害（？），大氣塵粒濃度為107數(shù)量級(jí)，滿足要求，見表。 來自潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范2002 場(chǎng)所計(jì)重濃度（mg/m3）0.5m計(jì)數(shù)濃度（pc/m3）市中心0.10.355.31072.5108 市郊0.050.33.51071.1108 田野0.010.11.11073.5107 大洋1.11052.5106 性能指標(biāo)類 別

15、額定風(fēng)量下的效率（）額定風(fēng)量下的初阻力（Pa）備 注粗效中效高中效亞高效粒徑5m，8020粒徑1m，7020粒徑1m，9970粒徑0.5m，99.9955080100120效率為大氣塵計(jì)數(shù)效率高效A高效B高效C高效D99.999.9999.999粒徑0.1m，99.999190220250280A，B，C三類效率為鈉焰法效率；D類效率為計(jì)數(shù)效率；B,C,D類出廠要檢漏c、風(fēng)速風(fēng)量的測(cè)試：大部分仍采用風(fēng)速計(jì)，誤差較大，先進(jìn)的采用風(fēng)量罩，測(cè)量結(jié)果比較準(zhǔn)確。d、高效過濾器壓差測(cè)試的缺陷：絕大部分未設(shè)計(jì)或安裝在線壓差監(jiān)控及報(bào)警，離線監(jiān)控也很少 更換依據(jù)：因缺少監(jiān)控，目前沒有依據(jù)，只能等環(huán)境監(jiān)測(cè)不合格時(shí)

16、再更換，屬于典型的事后管理。 （考慮一下更換的原因：堵塞，可能導(dǎo)致壓差、換氣次數(shù)不合格，直觀表現(xiàn)為壓差不合格；泄漏，可能導(dǎo)致微生物、塵埃粒子超標(biāo)）e、送回風(fēng)口太靠近、除塵口無效果（靠近送風(fēng)口、遠(yuǎn)離產(chǎn)塵點(diǎn)，一般是設(shè)計(jì)時(shí)未充分考慮工藝造成的）f、泄漏污染：有孔洞相連的不同潔凈區(qū)之間的洞口必須保證相應(yīng)壓差。g、層流區(qū)域：百級(jí)風(fēng)速0.36至0.54m/s（內(nèi)在含義：0.4520%，因?yàn)閷恿鞫加酗L(fēng)速均勻度要求h、誘導(dǎo)泄漏：所有的連接處，防止未經(jīng)過濾的空氣通過墻、天花板的接合處、裂縫處從外圍進(jìn)入工作區(qū)域。粒子擴(kuò)散試驗(yàn)。很少有做i、動(dòng)態(tài)測(cè)試：很多做得不到位。J、自動(dòng)化程度不高水系統(tǒng) 要求：a、詳細(xì)的系統(tǒng)描述

17、b、設(shè)計(jì)的合格標(biāo)準(zhǔn) c、系統(tǒng)流程圖d、取樣點(diǎn)位置、編號(hào)e、監(jiān)控計(jì)劃f、長(zhǎng)期監(jiān)控結(jié)果及數(shù)據(jù)表（主要是再驗(yàn)證中使用，關(guān)鍵要有統(tǒng)計(jì)分析，要能看到系統(tǒng)的變化趨勢(shì)）g、偏差處理及系統(tǒng)可靠性評(píng)估水循環(huán)的幾種模式：批量式：適用于產(chǎn)品價(jià)格昂貴的場(chǎng)合，一旦產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量問題能準(zhǔn)確追溯，并且損失小缺點(diǎn)：投資昂貴；無法保證無死角。直流式：與批量式相比，用水量根據(jù)需要制 備。投資少，死角易避免。但驗(yàn)證要 求嚴(yán)格。L6d(3d) 熱循環(huán)為6d，冷循環(huán)為3d。 干管流速要求：1.53m/s目前缺陷：a、循環(huán)系統(tǒng)不宜配置除菌過濾器（有很大的爭(zhēng)議）b、純化水循環(huán)系統(tǒng)的消毒、注射用水系統(tǒng)的滅菌（如：注射用水儲(chǔ)罐不耐壓）c、循環(huán)系

18、統(tǒng)的不密封（部分系統(tǒng)的儲(chǔ)罐檢修孔不密封，未安裝呼吸器）d、閥門要求e、活性碳過濾器的消毒f、不循環(huán)管道過長(zhǎng)示意圖：6d（3d）要求U型彎 取樣點(diǎn)：關(guān)鍵點(diǎn)必須取樣，但部分點(diǎn)不易取樣，如配液罐處的點(diǎn)。高純氣體、壓縮空氣高純氣體（無菌氮?dú)猓汗艿啦馁|(zhì)為內(nèi)部電拋光的304不銹鋼或316L不銹鋼。高純氣體應(yīng)設(shè)必要的取樣點(diǎn)。 純度99.999，露點(diǎn)低于-76，閥門宜為隔膜閥或波紋管閥； 純度99.99，露點(diǎn)低于-60，閥門宜為球閥。干燥壓縮空氣： 露點(diǎn)-70，管道材質(zhì)為內(nèi)部電拋光的304不銹鋼或316L不銹鋼； 露點(diǎn)-40，管道材質(zhì)為304不銹鋼或鍍鋅無縫鋼管，閥門為波紋管閥或球閥。 現(xiàn)在我們公司的壓縮空氣露點(diǎn)只能達(dá)到-40公司相關(guān)的主要管理文件SMP-02-002-01HVAC凈化系統(tǒng)管理規(guī)程SMP-02-003-01工藝用水、用汽系統(tǒng)管理規(guī)程SMP-02-004-01工程建設(shè)及竣工驗(yàn)收管理規(guī)程SMP-02-005-01廠房、設(shè)施維護(hù)管理規(guī)程SMP-02-006-01污水處理系統(tǒng)管理規(guī)程SMP-02-007-01壓縮空氣系統(tǒng)管理規(guī)程SMP-02-008