第12章抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥

1、第12章抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥第12章 鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics） 能引起安靜和近似生理性睡眠的藥物,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有劑量依賴性的抑制作用。 在小劑量時(shí)可引起安靜或嗜睡狀態(tài)，稱為鎮(zhèn)靜作用；較大劑量時(shí)引起類似生理性睡眠的催眠作用。睡眠生理學(xué)正常生理性睡眠可分為2種時(shí)相1.非快動(dòng)眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, NREMS） NREMS又可分為1、2、3、4期，其中3、4期又合稱慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）期。2.快動(dòng)眼睡眠（rapid-eye movement sleep, REMS） 一夜睡眠中約有4-5個(gè)睡眠周

2、期反復(fù)交替。根據(jù)腦電圖及其他身體的變化判斷，正常人入睡先進(jìn)入非快速眼動(dòng)睡眠（NREMS）,可分四個(gè)階段： 剛?cè)胨瘯r(shí)，朦朦朧朧，很容易被驚醒，并能聽(tīng)到周圍發(fā)生的事情，這是睡眠開(kāi)始的第1階段（幾分鐘），又稱朦朧期或瞌睡期； 接著進(jìn)入第2階段，屬于淺睡期（約30-40分鐘），2期睡眠是睡眠時(shí)間中最長(zhǎng)的一個(gè)階段，若以整夜計(jì)算，該期睡眠占總睡眠時(shí)間的50%； 隨即第3、第4階段的深度睡眠出現(xiàn)，腦電圖的波形變?yōu)楦叨鴮挼牟?，又稱睡眠，睡得很沉，意識(shí)消失，10歲以前的兒童深度睡眠比成年人多，而且更深，當(dāng)他們處在深度睡眠階段，幾乎不可能將他們弄醒。60歲以后深度睡眠明顯減少，甚至完全消失。 NREMS經(jīng)過(guò)70-

3、90分鐘左右，進(jìn)入另一期性質(zhì)不同的睡眠，此時(shí)，眼球作間斷性快速地來(lái)回運(yùn)動(dòng)，叫快速眼動(dòng)睡眠（REMS）,從入睡到REMS為一個(gè)周期，然后再?gòu)臏\睡進(jìn)入深睡眠到REMS結(jié)束為第二個(gè)睡眠周期，如此，一夜睡眠經(jīng)歷4-5個(gè)睡眠周期的交替。 大部分深度睡眠出現(xiàn)在前面2-3個(gè)周期，即入睡后3-4小時(shí)深度睡眠已經(jīng)完成，這是恢復(fù)機(jī)體最有效的睡眠時(shí)間。REMS越到后面的周期持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，第一個(gè)周期的REMS持續(xù)時(shí)間只有5-10分鐘，醒前最后一個(gè)周期的REMS可長(zhǎng)達(dá)30-40分鐘。非快動(dòng)眼睡眠期：NREMS循環(huán)系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)水平降低，且相當(dāng)穩(wěn)定全身肌張力明顯下降血壓下降、心率和呼吸頻率減慢，腦血流

4、減慢，腦代謝降低，機(jī)體總能量消耗減少，而垂體的促激素分泌增多快動(dòng)眼睡眠期： REMS眼球快速轉(zhuǎn)動(dòng)；全身肌肉完全松弛，但有的小肌肉如腳趾、手指、面肌還有抽動(dòng)；陰莖出現(xiàn)勃起現(xiàn)象；呼吸變快、脈搏、血壓升高變得不規(guī)則等交感神經(jīng)興奮現(xiàn)象；腦電波變快如同清醒時(shí)的腦電波一樣。交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能失調(diào)：呼吸不均勻，心率和心輸出量進(jìn)一步減慢減少，血壓下降、腦血流量增加，有助于兒童腦生長(zhǎng)和成人腦修復(fù)。與近期的學(xué)習(xí)能力、記憶和理解尤為密切。慢波睡眠(3-4)期：SWS生長(zhǎng)激素的分泌達(dá)到高峰，而腎上腺類固醇分泌達(dá)到最低有助于軀體休息和能量?jī)?chǔ)備，與機(jī)體的合成代謝有關(guān)有利于機(jī)體的發(fā)育和疲勞的消除巴比妥類顯著縮短REM

5、S和SWS，長(zhǎng)期用藥驟?？梢餜EMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠和多夢(mèng)；苯二氮類則延長(zhǎng)NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕；甲丙氨酯（meprobamate）則抑制REMS。藥物對(duì)睡眠時(shí)相的影響各不相同鎮(zhèn)靜催眠藥的分類苯二氮類： 地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮、三唑侖巴比妥類：苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥鈉其他類：丁螺環(huán)酮、水合氯醛、甲丙氨酯第一節(jié) 苯二氮類 BZs(Benzodiazepines) 是1960年以后相繼問(wèn)世的一類具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，也是目前臨床最常用的抗焦慮藥。 這類藥物為數(shù)眾多，主要臨床應(yīng)用的有：地西泮（diazepam，安定

6、）氯氮卓（chlordiazepoxide，利眠寧）艾司唑侖（estazolam，舒樂(lè)安定）等。苯二氮類母核具有由一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán) 拼合而成的苯二氮卓 母核。氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類中第一個(gè)用于臨床的藥物，副作用小 經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究，得到地西泮Diazepam及一系列同型藥物R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮HOHHClO奧沙西泮CH3OHHClO替馬西泮HOHClClO勞拉西泮C

7、H2CF3HFClS夸西泮地西泮 Diazepam安定，為BZs類的代表藥物，也是目前臨床上常用的鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮藥。長(zhǎng)效類：地西泮、氟西泮、氟胺西泮中效類：氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮短效類：三唑侖藥理作用與臨床應(yīng)用1 抗焦慮作用焦慮是多種精神失常的常見(jiàn)癥狀，患者多有恐懼、緊張、憂慮、失眠并伴有心悸、出汗、震顫等癥狀。Diazepam抗焦慮作用的選擇性較高，小劑量即可明顯改善上述癥狀，并對(duì)各種原因引起的焦慮均有顯著療效。Diazepam的抗焦慮作用可能是通過(guò)對(duì)邊緣系統(tǒng)中的BZ受體（苯二氮卓類受體）的作用而實(shí)現(xiàn)的，低劑量即可抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動(dòng)的發(fā)放和傳遞。2.鎮(zhèn)靜催眠作用 隨

8、著劑量增大，可有鎮(zhèn)靜及催眠作用，能明顯縮短入睡時(shí)間，顯著延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間，減少覺(jué)醒次數(shù)。 1.主要延長(zhǎng)NREMS的第2期，明顯縮短SWS期。 臨床應(yīng)用時(shí)治療指數(shù)高，對(duì)呼吸影響小，安全范圍較大，大劑量時(shí)對(duì)呼吸中樞抑制不明顯；由于對(duì)REMS的影響較小，停藥后出現(xiàn)反跳性REMS睡眠延長(zhǎng)較巴比妥類輕，其依賴性和戒斷癥狀也較輕微。 可明顯縮短N(yùn)REMS第4期，減少發(fā)生于此期的夜驚和夜游癥；Diazepam加大劑量也不致引起全身麻醉。 因此該類藥物已取代了巴比妥類藥物成為臨床最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。作為鎮(zhèn)靜催眠藥有以下優(yōu)點(diǎn)：治療指數(shù)高，對(duì)呼吸影響小，安全范圍較大；對(duì)快動(dòng)眼睡眠的影響較小，停藥后出現(xiàn)REMS反跳

9、性延長(zhǎng)較巴比妥類輕，但可明顯縮短或取消NREMS第4相，因此可減少發(fā)生于此時(shí)期的夜驚或夜游癥；對(duì)肝藥酶幾無(wú)誘導(dǎo)作用，不影響其他藥物的代謝；依賴性、戒斷癥狀較輕；思睡、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等一般副作用較輕?；谶@些優(yōu)點(diǎn)，目前此類藥物已取代了巴比妥類藥物成為臨床最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。3.抗驚厥、抗癲癇對(duì)破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥有效對(duì)癲癇大發(fā)作能迅速緩解癥狀，對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)療效顯著,為首選藥物。目前認(rèn)為diazepam的抗驚厥、抗癲癇作用與促進(jìn)中樞抑制性遞質(zhì)GABA的突觸傳遞功能有關(guān)。4.中樞性肌肉松弛有較強(qiáng)的肌肉松弛作用可用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強(qiáng)直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞

10、損及內(nèi)鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強(qiáng)全麻藥的肌松作用。在小劑量時(shí)抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)元的易化作用，較大劑量時(shí)增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制，抑制多突觸反射，引起肌肉松馳。 5.其他較大劑量可致暫時(shí)性記憶缺失。較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時(shí)可致呼吸性酸中毒，對(duì)慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加劇。較大劑量可降低血壓、減慢心率。常用作心臟電擊復(fù)律及各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥。作用機(jī)制: BZ 的中樞作用可能和藥物作用于腦內(nèi)不同部位-氨基丁酸（GABA）受體密切相關(guān)。該受體是一個(gè)大分子復(fù)合體，為配體-門(mén)控性Cl通道(1igand-gated-Cl-channel)。 目前認(rèn)為GABA為中樞抑

11、制性神經(jīng)遞質(zhì)，它與鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、 情感穩(wěn)定有關(guān)。-氨基丁酸能神經(jīng)元末梢釋放GABA，激動(dòng)突觸后膜上的GABAA受體(在神經(jīng)細(xì)胞中,大多數(shù)GABAA受體都由兩個(gè)單元，兩個(gè)單元和一個(gè)單元組成) 繼而進(jìn)而打開(kāi)氯離子通道，Cl內(nèi)流，突觸后神經(jīng)元內(nèi)電位下降，細(xì)胞膜超極化，細(xì)胞不易興奮。在Cl-通道周圍含有5個(gè)結(jié)合位點(diǎn)：-氨基丁酸（GABA),含有16個(gè)不同的亞單位; BZ類; 巴比妥類（barbiturates); 印防己毒素(picrotoxin); 乙醇（ethanol). GABA作用于GABAA受體，使細(xì)胞膜對(duì)Cl-通透性增加，Cl-大量進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)引起膜超級(jí)化，使神經(jīng)元興奮性降低。 BZ

12、類與GABAA受體結(jié)合，可以誘導(dǎo)受體發(fā)生構(gòu)象變化，促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合，增加Cl-通道開(kāi)放的頻率而顯示中樞抑制效應(yīng)。 Diazepam等藥物與BZ類位點(diǎn)的結(jié)合可被GABA促進(jìn)，而被阻斷藥比庫(kù)庫(kù)林（bicuculine）阻斷 。 杏仁核和海馬等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)中的GABAA受體介導(dǎo)BZ類藥物的抗焦慮作用，而鎮(zhèn)靜催眠作用與腦干核內(nèi)的受體有關(guān)。 苯二氮卓類+ BDZ受體促進(jìn)GABA+ GABAA受體結(jié)合Cl-通道開(kāi)放頻率 Cl-內(nèi)流 抑制效應(yīng)體內(nèi)過(guò)程 口服吸收良好 易透過(guò)血腦屏障與胎盤(pán)屏障 與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95% 在肝代謝，代謝產(chǎn)物有活性 由尿排出氯氮卓去甲氯氮卓*地莫西泮*去甲地西泮*

13、奧沙西泮*結(jié)合物三唑侖-羥代謝物氟西泮羥乙基氟西泮去烷基氟西泮腎排泄Diazepam地西泮不良反應(yīng) 連續(xù)用藥：嗜睡、頭暈、乏力和記憶力下降 大劑量：偶致共濟(jì)失調(diào) 長(zhǎng)期用藥：產(chǎn)生耐受性；甚至成癮 過(guò)量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受體拮抗劑 氟馬西尼 flumazenil。藥物相互作用 Diazepam與其他中樞抑制藥、乙醇合用時(shí)，中樞抑制作用增強(qiáng)，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，嚴(yán)重者可致死。如臨床需合用時(shí)宜降低劑量，并密切監(jiān)護(hù)病人。 肝藥酶誘導(dǎo)劑利福平（rifampicin）、卡馬西平（carbamazepine）、苯妥英鈉（sodium phenytoin）或苯巴比妥（phenobarbita

14、l）等藥物可顯著加快diazepam的代謝，增加清除率，t1/2縮短； 應(yīng)用肝藥酶抑制劑如西咪替?。╟imetidine）等藥物可抑制diazepam在肝臟的代謝，導(dǎo)致清除率降低，t1/2延長(zhǎng)。 其他氯氮 Chlordiazepoxide奧沙西泮 Oxazepam硝西泮 Nitrazepam艾司唑侖 Estazolam氟西泮 Flurazepam三唑侖 Triazolam勞拉西泮 Lorazepam氯氮 Chlordiazepoxide Chlordiazepoxide又稱利眠寧，為長(zhǎng)效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。 藥理作用及不良反應(yīng)類似于diazepam，但效價(jià)不及后者。進(jìn)入腦組織較慢，故起效較遲。

15、在體內(nèi)可代謝為去甲氯氮 、desmethyldiazepam等，這些代謝物均具活性，且在體內(nèi)代謝緩慢，故長(zhǎng)期應(yīng)用可引起代謝物積聚。原形及代謝物均由尿排出。 Chlordiazepoxide主要用于：抗焦慮；催眠；酒精戒斷癥狀：可用氯氮鹽酸鹽作深部肌內(nèi)注射，必要時(shí)可以重復(fù)注射。奧沙西泮Oxazepam Oxazepam又稱去甲羥安定、舒寧，為diapezam的活性代謝物，是短效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。 口服吸收不完全而慢，能通過(guò)胎盤(pán)屏障，也可分泌入乳汁，3 h血藥濃度達(dá)峰值，與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)98%，消除t1/2為510 h。在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而滅活，代謝物及少量原形藥由尿排出。 作用似diap

16、ezam，有較強(qiáng)的抗焦慮及抗驚厥作用，催眠作用較弱。 主要用于焦慮癥，也用于癲癇和失眠的輔助治療。不良反應(yīng)與diapezam相同。硝西泮Nitrazepam 硝西泮又稱硝基安定，是中效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥，具有鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥、抗癲癇等作用。 高熱驚厥患者的抽搐發(fā)作服用后可減輕或消除。還可用于抗癲癇。對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)有顯著療效，與其他抗驚厥藥合用有協(xié)同作用，可用于混合型癲癇，尤適于嬰兒痙攣及陣發(fā)性肌痙攣。亦可用于麻醉前給藥。 肺功能不全者禁用。服藥期間應(yīng)禁酒，與乙醇合用有致死的報(bào)道。長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生依賴性。 艾司唑侖 Estazolam 艾司唑侖又稱舒樂(lè)安定，為新型BZ類藥物，是中效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥，

17、化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿普唑侖 (alprazolam)相似。 具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗焦慮作用。肌肉松弛作用較弱。本藥服藥后40 min左右即可入睡，維持睡眠達(dá)58 h，催眠作用比硝西泮強(qiáng)。對(duì)各型失眠癥有良好療效，也可用于癲癇、驚厥、焦慮癥及麻醉前給藥。 消除t1/2為1030 h，在肝中氧化代謝。用于催眠一般無(wú)后遺作用，個(gè)別患者有輕度乏力、嗜睡、口干、頭脹等不適反應(yīng)，減量可防止。氟西泮 Flurazepam 氟西泮又稱氟安定，作用與diazepam相似。但其催眠作用較強(qiáng)，是長(zhǎng)效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。 Flurazepam能使入睡時(shí)間縮短，覺(jué)醒次數(shù)和時(shí)間減少，總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，明顯延長(zhǎng)非快動(dòng)眼睡眠第2期

18、，而縮短慢波睡眠期。 常見(jiàn)不良反應(yīng)為眩暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)和偶然跌倒。也可引起興奮、頭痛、乏力等癥狀，偶可引起精神紊亂。肝、腎疾病和呼吸功能不全者慎用。長(zhǎng)期應(yīng)用可引起依賴性，本藥宜短期應(yīng)用或間斷應(yīng)用。三唑侖Triazolam Triazolam是短效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥，特點(diǎn)是誘導(dǎo)入睡迅速，口服后1530 min即可生效。次晨無(wú)宿醉現(xiàn)象，為臨床常用的催眠藥之一。 口服后吸收迅速而完全，達(dá)峰時(shí)間約，消除t1/2為23h，血漿蛋白結(jié)合率約90%。在肝內(nèi)代謝，用藥后極少蓄積。臨床用于各種類型失眠癥。 常見(jiàn)不良反應(yīng)是嗜睡、頭暈和頭痛，應(yīng)用較大劑量時(shí)順行性記憶缺失和異常行為發(fā)生率增高，長(zhǎng)期用藥可產(chǎn)生依賴性。勞

19、拉西泮Lorazepam Lorazepam是短效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。抗焦慮及抗驚厥作用較強(qiáng)，催眠作用較弱。 口服易吸收，3h血藥濃度達(dá)峰值，消除t1/2為14 h。在肝內(nèi)可與葡萄糖醛酸結(jié)合，其代謝產(chǎn)物無(wú)活性。 主要用于焦慮癥，也可用于單純性失眠。反復(fù)用藥較易產(chǎn)生依賴性BZ受體拮抗劑: 氟馬西尼與BZ特異位點(diǎn)結(jié)合,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗BZ受體激動(dòng)劑和反向激動(dòng)劑的中樞效應(yīng)。flumazenil 主要用途1、BZ類過(guò)量的治療，能有效地催醒患者和改善BZ類中毒所致的呼吸和循環(huán)抑制。2、BZ類過(guò)量的診斷，如對(duì)懷疑BZ類中毒的患者使用氟馬西尼flumazenil累積劑量達(dá)5mg而不起反應(yīng)者，則該患者的抑制狀態(tài)并非由

20、BZ類所引起。3、用于改善酒精性肝硬化患者的記憶缺失等癥狀。第二節(jié) 巴比妥類 巴比妥類（barbiturates）是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并無(wú)中樞抑制作用，用不同基團(tuán)取代C5上的兩個(gè)氫原子后，可獲得一系列中樞抑制藥。這些藥產(chǎn)生中樞抑制強(qiáng)弱不等的鎮(zhèn)靜催眠作用。構(gòu)效關(guān)系巴比妥酸的巴比妥類衍生物C5被短鏈羥基取代，顯效慢維持時(shí)間長(zhǎng)C5被長(zhǎng)鏈羥基取代，顯效快維持時(shí)間短C5被以苯環(huán)取代, 較強(qiáng)的抗癲癇作用C2位的O被S取代，立即生效維持時(shí)間更短 根據(jù)本類藥物藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)，習(xí)慣上把藥物分為四類：長(zhǎng)效類（如苯巴比妥）中效類（如戊巴比妥、異戊巴比妥）短效類（司可巴比妥、海索比妥）超短效類（如硫噴妥

21、鈉）。 2). 巴比妥類藥物的分類（1）名稱 R1 R2 R3 X 作用時(shí)間 用途 巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 長(zhǎng)效 4-12h 鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇 苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 長(zhǎng)效 4-12h 鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇 名稱 R1 R2 R3 X作用時(shí)間 用途 異戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效 2-8h 鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥 環(huán)己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效 2-8h 鎮(zhèn)靜、催眠 名稱 R1 R2 R3 X 作用時(shí)間 用途 司可巴比妥Secobarbital

22、 CH2CH=CH2 H O 短效 1-4h 催眠、麻醉前給藥 戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效 2-4h 催眠、麻醉前給藥 名稱 R1 R2 R3 X 作用時(shí)間 用途 海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效 1h 催眠、靜脈麻醉藥 硫噴妥鈉 Thiopental sodium C2H5 H -S-Na 超短效 0.75h 催眠、靜脈麻醉藥 亞類 藥物 顯效時(shí)間 作用維持時(shí)間 主要用途 （小時(shí)） （小時(shí)） 長(zhǎng)效 苯巴比妥 0.51 68 抗驚厥 巴比妥 0.51 68 鎮(zhèn)靜催眠中效 戊巴比妥 0.25 0.5 3 6 抗驚厥 異戊巴比妥 0.25

23、 0.5 3 6 鎮(zhèn)靜催眠短效 可可巴比妥 0.25 2 3 抗驚厥鎮(zhèn)靜催眠超短效 硫噴妥 iv立即 0.25 靜脈麻醉巴比妥類作用與用途比較藥理作用與機(jī)制: Barbiturates對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有普遍性抑制作用。 其劑量的從小到大，中樞抑制作用由弱變強(qiáng)，相應(yīng)表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及抗癲癇、麻醉等作用。 大劑量對(duì)心血管系統(tǒng)也有抑制作用。10倍催眠量可引起呼吸中樞麻痹而致死。由于安全性差，易發(fā)生依賴性其應(yīng)用已日漸減少，目前在臨床上主要用于抗驚厥、抗癲癇和麻醉。 劑 量 小劑量 中劑量 大劑量 中毒量 中樞抑制 作用部位 抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng) 左、右大腦皮層 中樞廣泛抑制 中樞廣泛深度抑制

24、、致延腦麻痹 作用/應(yīng)用 鎮(zhèn)靜 催眠、抗癲癇、抗驚厥、麻醉前給藥 基礎(chǔ)麻醉 麻醉 巴比妥類藥的作用、應(yīng)用淺深（一）作用與應(yīng)用1鎮(zhèn)靜、催眠 小劑量barbiturates藥物可引起安靜，可緩解焦慮、煩躁不安狀態(tài)。中等劑量可催眠，即入睡時(shí)間縮短，覺(jué)醒次數(shù)和睡眠時(shí)間減少。巴比妥類藥物品種不同，起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間不同。 Barbiturates藥物可改變正常睡眠模式，縮短RMES睡眠。引起非生理性睡眠。 久用停藥后，可“反跳性”地顯著延長(zhǎng)REMS睡眠時(shí)相，伴有多夢(mèng)，引起睡眠障礙，導(dǎo)致病人不愿停藥。 這可能是barbiturates藥物產(chǎn)生精神依賴性和軀體依賴性的重要原因之一。 Barbiturates

25、作為催眠藥有許多缺點(diǎn)：易產(chǎn)生耐受性和依賴性，可產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀；不良反應(yīng)多見(jiàn)，過(guò)量可產(chǎn)生嚴(yán)重毒性；誘導(dǎo)肝藥酶的活性，干擾其他藥物經(jīng)肝臟的代謝。 因此，barbiturates已不作鎮(zhèn)靜催眠藥常規(guī)使用。 2抗驚厥 在本類藥物中， Phenobarbital有較強(qiáng)的抗驚厥作用及抗癲癇作用，臨床用于癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài),小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥的治療。3麻醉前給藥及麻醉 長(zhǎng)效及中效巴比妥類可作麻醉前給藥，以消除病人手術(shù)前情緒緊張，但效果不及地西泮。一些短效及超短效barbiturates，如美索巴比妥（methohexital）和硫噴妥等的鈉鹽靜脈注射可產(chǎn)生短

26、暫的麻醉作用。 （一）作用與應(yīng)用 4增強(qiáng)中樞抑制藥作用 鎮(zhèn)靜劑量的barbiturates與解熱鎮(zhèn)痛藥合用，使后者的鎮(zhèn)痛作用加強(qiáng)，故各種復(fù)方止痛片中常含有巴比妥類。此外也能增強(qiáng)其他藥物的中樞抑制作用。（一）作用與應(yīng)用作用機(jī)制1、增強(qiáng)GABA作用： （非麻醉劑量） 延長(zhǎng)Cl-通道開(kāi)放時(shí)間2、擬GABA作用：（較高濃度）即在無(wú)GABA時(shí)也能直接增加Cl-內(nèi)流。不良反應(yīng)1后遺效應(yīng) 服用催眠劑量的barbiturates后，次晨可出現(xiàn)頭暈、嗜睡、精細(xì)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)及定向障礙等。 這可能是由于barbiturates消除緩慢，作用延緩至次日所致。駕駛員或從事高空作業(yè)人員服用barbiturates后應(yīng)警惕后

27、遺效應(yīng)。2耐受性 短期內(nèi)反復(fù)服用barbiturates而引起藥效逐漸降低，需加大劑量才能維持原來(lái)的預(yù)期作用。耐受性產(chǎn)生的主要原因可能是由于神經(jīng)組織對(duì)巴比妥類產(chǎn)生適應(yīng)性和其誘導(dǎo)肝藥酶加速自身代謝有關(guān)。3依賴性 長(zhǎng)期連續(xù)服用barbiturates可使患者產(chǎn)生對(duì)該藥的精神依賴性和軀體依賴性，迫使病人繼續(xù)用藥，終至成癮。4對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響 影響強(qiáng)度與劑量成正比，若靜脈注射速度過(guò)快，治療量也可引起呼吸抑制。催眠劑量的barbiturates對(duì)正常人呼吸影響不明顯，但對(duì)已有呼吸功能不全者（嚴(yán)重肺氣腫或哮喘者）則可顯著降低每分鐘呼吸量及動(dòng)脈血氧飽和量。大劑量巴比妥類對(duì)呼吸中樞有明顯抑制作用。呼吸深度抑制

28、是barbiturates藥物中毒致死的主要原因。5其他 少數(shù)人服用后可見(jiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、多形性紅斑及哮喘等過(guò)敏反應(yīng)，偶可引起剝脫性皮炎。Phenobarbital可致肝功能損害及肝小葉中心壞死。臨產(chǎn)期婦女服用barbiturates可使新生兒發(fā)生低凝血酶原血癥及出血。Barbiturates可透過(guò)胎盤(pán)并經(jīng)乳汁分泌，故分娩期和哺乳期婦女慎用。 巴比妥類藥物中毒的搶救對(duì)因治療上吐（高錳酸鉀洗胃）下瀉（硫酸鈉導(dǎo)瀉） 堿化尿液（碳酸氫鈉/乳酸鈉） 強(qiáng)迫利尿（飲水/輸液/利尿藥） 血液透析 對(duì)癥治療 維持呼吸及血循環(huán)的功能（如人工呼吸、吸氧、輸液、升壓藥、保溫等）。 藥物相互作用 Barbiturates藥物是肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高藥酶活性。加速自身代謝的同時(shí)，還可加速其他藥物經(jīng)肝代謝，Barbiturates與某些藥物合用可加速某些藥物的代謝速度，縮短其作用時(shí)間，減弱其作用強(qiáng)度，往往需加大劑量才能奏效。而當(dāng)停用barbiturates藥物以前，又必須適當(dāng)減少某些藥物的劑量，以防發(fā)生中毒反應(yīng)。 苯二氮卓類與巴比妥類的比較 巴比妥類 苯二氮卓類 縮短REM+ +后遺作用+ 麻醉作用有 無(wú)安全度較小 大依賴性較大 較輕誘導(dǎo)肝藥酶+ 第三節(jié) 其他鎮(zhèn)靜催眠藥丁螺環(huán)酮 Buspirone Buspirone屬于氮雜螺環(huán)癸烷二酮化合物。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與