藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性課件

1、第五章 藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性第一節(jié) 概述 神經(jīng)系統(tǒng)的功能： 1、接受外界環(huán)境刺激，并作出相應(yīng)的反應(yīng)； 2、協(xié)調(diào)機(jī)體的神經(jīng)行為活動(dòng)； 3、調(diào)節(jié)其他器官系統(tǒng)的活動(dòng)。 神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是許多毒物或藥物的中毒表現(xiàn)之一。神經(jīng)系統(tǒng)的組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓腦神經(jīng)（12對(duì)）脊髓神經(jīng)（31對(duì)）傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)（支配骨骼?。┲参锷窠?jīng)系統(tǒng)（支配平滑肌、心臟、腺體）神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞組成神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元） 神經(jīng)細(xì)胞體 神經(jīng)突起（軸突和樹突）神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞星型膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞雪旺氏細(xì)胞靶部位神經(jīng)元星型膠質(zhì)細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞突觸神經(jīng)遞質(zhì)受體細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳導(dǎo)機(jī)制

2、靶分子神經(jīng)毒性：外源化合物引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)損傷的能力一、神經(jīng)毒性及神經(jīng)毒理學(xué)鉛飲酒甲基汞海洛因神經(jīng)毒理學(xué)：神經(jīng)科學(xué)和毒理學(xué)的交叉學(xué)科。主要研究外源化合物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用引起的功能性或器質(zhì)性損害、損害類型和特點(diǎn)、損害作用機(jī)制二、神經(jīng)損害的特點(diǎn)1、受損表現(xiàn)出現(xiàn)早臨床表現(xiàn)有：綜合功能紊亂：精神活動(dòng)和行為異常；傳導(dǎo)功能紊亂：感覺(jué)過(guò)敏或遲鈍、 麻痹、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、 異常姿態(tài)、異常動(dòng)作；2、發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)某些類型的損傷非常敏感；神經(jīng)毒性可發(fā)生在生命周期中的任何階段；對(duì)發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的損害，后果可能在發(fā)育成熟以后才表現(xiàn)出來(lái)。3、直接和間接損害神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝快； 重量占體重的2.5%、 耗氧量占 20%

3、、 供血量占15%神經(jīng)系統(tǒng)不僅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而間接受損。4、基本的生命活性物質(zhì)常是神經(jīng)毒作用的靶部位遞質(zhì)的前體合成酶儲(chǔ)存囊泡攝取及釋放遞質(zhì)的相關(guān)因子受體遞質(zhì)的滅活和降解酶遞質(zhì)分解產(chǎn)物5、神經(jīng)元再生能力差一般認(rèn)為成人的神經(jīng)元不再進(jìn)行細(xì)胞分裂；功能的恢復(fù)依賴于受損神經(jīng)分支的再生長(zhǎng)和存活細(xì)胞的再連接。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，受外源性化學(xué)物質(zhì)損害的軸突再生效果很差；外周神經(jīng)系統(tǒng)中，軸突的再生也非常緩慢，且再生后功能也不完全。6、軸突的再生能力7、長(zhǎng)神經(jīng)干的再生需要較長(zhǎng)時(shí)間修復(fù)需要軸漿運(yùn)輸，需要較長(zhǎng)時(shí)間三、神經(jīng)毒物（藥物）影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，主要的有：（1）麻醉藥： 乙醚、氟烷、

4、氯胺酮、硫噴妥納、普魯卡因；（2）中樞神經(jīng)興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士的寧；（3）中樞神經(jīng)抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安眠酮、利眠寧、安定；（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮；（5）抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪、三氟拉嗪、異唑肼、碳酸鋰；（6）鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱取⑦咛驵?；?）致幻藥：（8）自主神經(jīng)系統(tǒng)藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、煙堿、阿托品、琥珀膽堿、筒劍毒、腎上腺素、去甲腎上腺素、普乃洛爾（9）其他：長(zhǎng)春堿、異煙肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水楊酸等天然毒素常見(jiàn)的有：（1）動(dòng)物毒素眼鏡蛇毒素(cobratoxin): N型乙酰膽堿受體阻滯劑銀環(huán)蛇毒素(bungarotoxin): N型乙酰膽堿受體阻

5、滯劑河豚毒素(tetrodotoxin): 鈉通道阻斷劑 石房蛤毒素(saxitoxin): 鈉通道阻斷劑 蛙毒素(batrachotoxin): 鈉通道阻斷劑 （2）植物毒素: 曼陀羅、莨菪、天仙子、烏頭、 木薯、苦杏仁、箭毒；（3）真蕈毒素： 毒傘、白毒傘、毒蠅傘、（4）細(xì)菌毒素 肉毒桿菌毒素（botulism toxin）： 抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。 純化結(jié)晶的肉毒毒素1mg能殺死2億只小鼠 。 破傷風(fēng)毒素（tetanus toxin） ： 阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基酸遞質(zhì)。第二節(jié) 神經(jīng)毒性作用機(jī)制突觸的傳遞過(guò)程（1）抵達(dá)的動(dòng)作電位引起突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)；（2）遞質(zhì)與突觸

6、后膜受體結(jié)合；（3）化學(xué)信號(hào)輸入，變成電信號(hào)或調(diào)解其他化學(xué)過(guò)程（突觸后過(guò)程）。突觸是神經(jīng)毒作用的靶位點(diǎn)；受損傷后有代償（受體數(shù)目和酶活性）。一、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)毒性腦內(nèi)的主要神經(jīng)遞質(zhì)（一）神經(jīng)遞質(zhì)代謝的改變 可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素的濃度引起中毒。可卡因或安非他明多巴胺去甲腎上腺素（二）干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存和/或釋放 利血平：干擾儲(chǔ)存遞質(zhì)耗竭 麻黃堿：促進(jìn)遞質(zhì)釋放（奧委會(huì)禁止興奮劑）肉毒桿菌毒素：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。破傷風(fēng)毒素：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基酸遞質(zhì)。二、受體與神經(jīng)毒性中樞神經(jīng)遞質(zhì)的受體有四種：（1）G蛋白介導(dǎo)的受體；

7、（2）離子通道偶連的門控受體；（3）別構(gòu)位點(diǎn)電壓門控受體；（4）細(xì)胞內(nèi)甾體受體；G蛋白（G protein）：在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起著重要作用的GTP結(jié)合蛋白，由，三個(gè)不同亞基組成。G蛋白系統(tǒng)是許多信號(hào)傳遞途徑的中心環(huán)節(jié)，是眾多藥物和毒素攻擊的靶位點(diǎn)。市面上的很多藥物，如克敏能（Claritin）和百憂解（Prozac），以及大量濫用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮其藥性。G蛋白介導(dǎo)的受體1、直捷通路：受體G蛋白離子通道 乙酰膽堿M受體G蛋白鉀離子通道 GABAB受體G蛋白鉀離子通道2、G蛋白活化酶第二信使通路： 去甲腎上腺素b受體Gs蛋白cAMP 阿片受體Gi/

8、o蛋白cAMP 受體G蛋白磷脂酶C DAG/IP3 蛋白激酶C/鈣離子G蛋白介導(dǎo)的受體乙酰膽堿M受體G蛋白鉀離子通道直捷通路：受體G蛋白離子通道 存在于神經(jīng)細(xì)胞和其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞，神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)與受體的結(jié)合而改變通道蛋白的構(gòu)型，導(dǎo)致離子通道的開或關(guān)，改變細(xì)胞膜的離子通透性，把胞外化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)。如煙堿樣乙酰膽堿受體(nAchR)、-氨基丁酸受體(GABAR)和甘氨酸受體等。離子通道偶連的門控受體煙堿性乙酰膽堿受體中樞神經(jīng)的受體和離子通道及相應(yīng)的傳導(dǎo)機(jī)制煙堿性乙酰膽堿受體谷氨酸受體-氨基丁酸受體甘氨酸受體G蛋白介導(dǎo)的受體離子通道偶連的門控受體別構(gòu)位點(diǎn)電壓門控受體細(xì)胞內(nèi)甾體受體G

9、蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受體G蛋白離子通道受體離子通道（三）藥物與受體間的作用類型。直接作用：1、模擬內(nèi)源性配基，起激動(dòng)劑樣作用； 2、結(jié)合但不激活，起阻斷作用； 3、別構(gòu)效應(yīng)：結(jié)合與受體大分子的相鄰部位，引起構(gòu)象變化而影響復(fù)合體與神經(jīng)的結(jié)合。 間接作用：1、上調(diào)作用：受體的拮抗劑，受體數(shù)目增加； 2、下調(diào)作用：受體的激動(dòng)，受體數(shù)目減少； 三、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)與神經(jīng)毒性（一）鈣與神經(jīng)毒性：1、細(xì)胞內(nèi)鈣濃度： 靜息狀態(tài)：10-7mol/L （0.1 mM） 興奮狀態(tài)：10-3mol/L （1 mM）， 差：一萬(wàn)倍。 Ca2+維持鈣穩(wěn)態(tài)，也作為第二信使，參與信號(hào)傳導(dǎo)；2、細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加的途徑

10、： 經(jīng)膜鈣離子通道內(nèi)流； 受體激活G蛋白磷脂酶C IP3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣釋放； 3、鈣介導(dǎo)的生物效應(yīng)： Ca2+/鈣調(diào)蛋白復(fù)合物激活靶酶生物效應(yīng)。（二）cAMP和cGMP與神經(jīng)毒性：受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（AC）/鳥苷酸環(huán)化酶（GC）cAMP/ cGMP生物效應(yīng)磷酸二酯酶甲基黃嘌呤、咖啡因、 茶堿降解PKA/ PKG四、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)毒性發(fā)生的作用（一）保護(hù)作用： 星狀膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸攝取系統(tǒng)，調(diào)節(jié)谷氨酸的水平，緩解谷氨酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害。 星狀膠質(zhì)細(xì)胞樹突，對(duì)谷氨酸NMDA受體的物理遮蓋作用。（二）損傷促進(jìn)作用： 星狀膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸遞質(zhì)的微型儲(chǔ)備庫(kù)。病理?xiàng)l件下有協(xié)同破

11、壞作用：星狀膠質(zhì)細(xì)胞腫脹腦創(chuàng)傷、缺氧、高碳酸血癥、肝性腦病、細(xì)胞外液谷氨酸增高（三）作為聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的紐帶：神經(jīng)系統(tǒng)免疫系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞(1)分泌IL-1, 活化T細(xì)胞；(2)是抗原呈遞細(xì)胞；(3)分泌干擾素。第三節(jié) 藥物引起神經(jīng)損害及其機(jī)制一、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害的類型1、損害部位：腦、脊髓、周圍神經(jīng)（包括自主神經(jīng)）；2、損害程度：可擬的功能性改變、炎癥性、 退行性病變；3、癥狀：精神反應(yīng)、 錐體外系反應(yīng)（抗精神病藥）、 精神憂郁癥（利血平、黃體酮、口服避孕藥）、 停藥反應(yīng)（巴比妥類、咖啡因）。 二、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)及機(jī)制（一）腦損害直接作用變態(tài)反應(yīng)炎

12、性反應(yīng)彌散性出血脫髓鞘性病變腦炎癲癇腦血管損害疫苗和抗毒血清 腦炎頭痛、意識(shí)障礙、失明死亡率高狂犬疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、破傷風(fēng)抗毒素、白喉抗毒素蛇毒血清青霉素腦室或鞘內(nèi)注射意識(shí)障礙、肌陣攣、抽搐 萘啶酸（抑菌作用）腦損害腦損害意識(shí)模糊、感覺(jué)障礙、視力下降、頭痛、嘔吐、苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因 癲癇發(fā)作興奮遞質(zhì)增多/抑制遞質(zhì)減少興奮與抑制失衡腦血管損傷良性顱內(nèi)壓增高四環(huán)素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、腎上腺皮質(zhì)激素顱內(nèi)出血肝素、雙香豆素、6-氨基己酸、鏈激酶硝酸甘油腦梗塞雌激素顱內(nèi)動(dòng)脈、靜脈、靜脈竇血栓（二）小腦綜合征藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、 呋喃坦

13、丁、安眠酮。臨床表現(xiàn)：肌張力增強(qiáng)或降低，姿態(tài)異常， 供濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚，（三）顱神經(jīng)損害顱神經(jīng)損害神經(jīng)損害耳毒性錐體外系綜合征氨基糖苷類鏈霉素慶大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁耳毒性 (前庭毒性、耳蝸毒性)錐體外系綜合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜氯丙嗪、乙酰奮乃靜硫利達(dá)嗪丁酰苯類、三環(huán)類強(qiáng)中弱弱紋狀體功能障礙肌張力增高、表情少、步態(tài)異常、靜止性震顫、語(yǔ)言障礙（四）錐體外系綜合征錐體外系反應(yīng) 人體控制運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞和傳導(dǎo)纖維主要分為錐體系（由大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)的錐體細(xì)胞及其發(fā)出的皮質(zhì)脊髓束和皮質(zhì)腦干束中的傳導(dǎo)纖維組成）和錐體外系。 錐體外系其主要功能是調(diào)節(jié)

14、肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)與平衡。這種調(diào)節(jié)功能有賴于其調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和乙酰膽堿的動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)多巴胺減少或乙酰膽堿相對(duì)增多時(shí)，則可出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)的癥狀，出現(xiàn)肌張力增高、面容呆板、動(dòng)作遲緩、肌肉震顫、流涎等帕金森綜合征樣癥狀； 錐體外系反應(yīng)急性肌張力障礙，出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難；靜坐不能，出現(xiàn)坐立不安、反復(fù)徘徊；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，出現(xiàn)口舌頰三聯(lián)征，如吸吮、舔舌、咀嚼等，這就是錐體外系反應(yīng)。 皮層紋狀體通路由大腦皮層（主要來(lái)自額葉和頂葉）發(fā)出的纖維到紋狀體，由它發(fā)出纖維到中腦的紅核，黑質(zhì)等處，黑質(zhì)發(fā)出纖維到腦橋、延髓的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，最后抵達(dá)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。 氯丙嗪

15、可阻斷腦內(nèi)其他部位的多巴胺能神經(jīng)通路，對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)的受體和M受體亦有阻斷作用，主要與引起某些不良反應(yīng)有關(guān)。如阻斷黑質(zhì)紋狀體通路的D2受體，使紋狀體中DA功能減弱，Ach的功能增強(qiáng)而引起錐體外系反應(yīng)，包括帕金森綜合征（parkinsonism）、急性肌張力障礙（acute dystonia）和靜坐不能（akathisia），可減少用藥量或用中樞性抗膽堿藥緩解 三氟拉嗪 抗精神病作用與鎮(zhèn)吐作用均比氯丙嗪強(qiáng)，作用出現(xiàn)快而持久。主要用于治療精神病，對(duì)急、慢性精神分裂癥，尤其對(duì)妄想型與緊張型較好。錐體外系反應(yīng)發(fā)生率約60。其他不良反應(yīng)有心動(dòng)過(guò)速、失眠、口干、煩躁。偶見(jiàn)肝損害，白細(xì)胞減少或再生障礙性貧血

16、。肝功不良、冠心病患者慎用。老年患者宜減量。 （五）脊髓損害脊髓損害脊髓炎、上行性麻痹、腦脊髓神經(jīng)根炎、下肢遲緩性癱瘓、蛛網(wǎng)膜下腔阻塞、蛛網(wǎng)膜炎、永久性脊髓炎脊髓損傷橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風(fēng)疫苗胸腰段脊髓炎鞘內(nèi)注射青霉素永久性脊髓損傷鞘內(nèi)注射皮質(zhì)激素蛛網(wǎng)膜炎橫貫性脊髓炎是指非特導(dǎo)性，由于感染直接引起或感染誘發(fā)所引起的脊髓功能失常導(dǎo)致全部或大多數(shù)神經(jīng)束的神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)阻滯，局限于數(shù)個(gè)節(jié)段的急性橫貫性脊髓炎癥。多數(shù)在急性感染或疫苗接種后發(fā)病。表現(xiàn)為脊髓病變水平以下的肢體癱瘓，感覺(jué)缺失和膀胱、直腸、植物神經(jīng)功能障礙。是常見(jiàn)的脊髓疾病之一。發(fā)病可見(jiàn)于任何季節(jié)，但以冬末春初及秋

17、末冬初更為覺(jué)見(jiàn)。 蛛網(wǎng)膜由很薄的結(jié)締組織構(gòu)成。是一層半透明的膜，位于硬腦膜深部，其間有潛在性腔隙為硬腦膜下隙。腔內(nèi)含有少量液體。 蛛網(wǎng)膜跨越腦，被覆于腦的表面，與軟腦膜之間有較大的間隙，稱為網(wǎng)膜下腔，腔內(nèi)充滿腦脊液。 （六）神經(jīng)肌肉損害神經(jīng)肌肉綜合征氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E肌肉神經(jīng)退行性變 突觸前膜鈣通道阻斷氯喹肌肉生化功能變化神經(jīng)肌肉損害（七）周圍神經(jīng)損傷藥物及毒物： 異煙肼、長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿。臨床表現(xiàn)： 感覺(jué)過(guò)敏（蟻行感、燒灼感、針刺感、皮膚麻木感） 感覺(jué)遲鈍（對(duì)溫、冷、觸、痛反應(yīng)遲鈍或消失）動(dòng)物震顫麻痹毒扁豆堿檳榔堿匹魯卡品腦內(nèi)Ach增強(qiáng)（尾核）煙堿腦內(nèi)DA減少（黑質(zhì)和紋狀體）

18、DA能神經(jīng)元破壞Ach和DA平衡的失調(diào)是震顫麻痹的原因MPTP一甲基四苯基四氫吡啶（八）精神癥狀異煙肼（治療肺結(jié)核）與維生素B6結(jié)構(gòu)相似（氨基酸代謝的輔酶）氨基酸代謝障礙中樞抑制性遞質(zhì)g-氨基丁酸減少興奮、失眠、驚厥等、健忘癥周圍神經(jīng)損傷異煙肼也是第一個(gè)抗抑郁藥物，但因?yàn)檩^強(qiáng)的肝臟毒性而退出市場(chǎng)。 異煙肼為維生素B6的拮抗劑，可增加維生素B6經(jīng)腎排出量，易致周圍神經(jīng)炎的發(fā)生。同時(shí)服用維生素B6者，需酌情增加用量。 致癲持發(fā)作 女，40歲。因抽搐、昏迷及呼吸困難3小時(shí)急診入院。肺結(jié)核史多年，至入院前一直抗結(jié)核治療，其中異煙肼每日0.30.6g，已連服2年以上 ?？紤]系異煙肼中毒所致癲癇發(fā)作，立即

19、靜脈滴注維生素B6600mg，1小時(shí)后抽搐減輕，意識(shí)恢復(fù)。再重復(fù)給維生素B6600mg，至當(dāng)日下午抽搐完全停止，生命體征平穩(wěn)。 g-氨基丁酸（GABA）抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要由谷氨酸脫羧生成。 GABA是廣泛分布于體內(nèi)的中樞性抑制性遞質(zhì)，它的減少造成中樞神經(jīng)興奮性過(guò)度增強(qiáng)，輕則失眠，反射亢進(jìn)，肌肉抽搐，重則癲癇發(fā)作。而癲癇一旦發(fā)作，表現(xiàn)為持續(xù)狀態(tài)，即全身抽搐頻繁，緩解期很短，持續(xù)昏迷。 利血平消耗中樞神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺抑郁糖皮質(zhì)激素提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性欣快、失眠、激動(dòng)、精神錯(cuò)亂利血平能降低血壓和減慢心率，作用緩慢、溫和而持久，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有持久的安定作用，是一種很好的鎮(zhèn)靜藥。因利

20、血平易透過(guò)血腦屏障、通過(guò)消耗中樞的去甲腎上腺素和5-羥色胺而引起嗜睡、疲憊、精神抑郁等反應(yīng)，故駕駛車輛、操作精密機(jī)器和儀器的高血壓者不宜應(yīng)用。第五節(jié) 神經(jīng)毒性作用的研究方法 神經(jīng)毒理學(xué)研究人類疾病中神經(jīng)系統(tǒng)的毒性損害，同時(shí)毒物和毒素也是神經(jīng)科學(xué)研究中的無(wú)價(jià)工具。（百日咳毒素是G蛋白的阻滯劑，河豚毒素是鈉離子通道的選擇性阻斷劑） 現(xiàn)代研究方法：形態(tài)學(xué)，生理學(xué)，電生理學(xué)，生物化學(xué)，分子生物學(xué)及腦成像等。建立模擬人體神經(jīng)系統(tǒng)病變的動(dòng)物模型驚厥模型電刺激/士的寧制造MPTP一甲基四苯基四氫吡啶制造震顫麻痹（破壞多巴胺能神經(jīng)元）毒扁豆堿制造震顫麻痹（增加腦內(nèi)的Ach）形態(tài)學(xué)方法觀察病理形態(tài)和組織化學(xué)改變

21、肉 眼光 鏡電 鏡組織化學(xué)明確神經(jīng)毒性作用的部位和機(jī)制電生理學(xué)方法腦電圖誘發(fā)電位肌電圖電生理明確神經(jīng)毒性作用的病理生理變化膜片鉗明確作用機(jī)制動(dòng)作電位膜片鉗生化方法神經(jīng)病理變化神經(jīng)生化變化神經(jīng)組織中能量代謝、糖、蛋白質(zhì)、脂肪、DNA、RNA、腦磷脂的含量變化密切相關(guān)病變有無(wú)及程度藥物神經(jīng)毒性作用研究的特點(diǎn)全面系統(tǒng)行為科學(xué)神經(jīng)電生理學(xué)神經(jīng)生物化學(xué)神經(jīng)分子生物學(xué)神經(jīng)組織形態(tài)學(xué)神經(jīng)病學(xué)是否損傷劑量閾靶組織靶細(xì)胞作用機(jī)制明確神經(jīng)性毒物作用示意圖接觸神經(jīng)性毒物結(jié)構(gòu)改變 分子水平 膜水平 細(xì)胞器水平細(xì)胞水平 多細(xì)胞水平 肉眼觀功能缺失 功能精神行為功能神經(jīng)藥理功能電生理 排泄、貯存、失活吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化

22、原型或活性代謝物進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性毒物與生物化學(xué)靶相互作用 靶相互可逆性 靶相互不可逆性修復(fù)：修復(fù)分子水平 修復(fù)細(xì)胞水平每周焦點(diǎn)-轉(zhuǎn)基因技術(shù)國(guó)務(wù)院法制辦2012年2月21日在其官方網(wǎng)站全文公布糧食法(征求意見(jiàn)稿)，面向社會(huì)各界征求意見(jiàn)。意見(jiàn)稿規(guī)定，轉(zhuǎn)基因糧食種子的科研、試驗(yàn)、生產(chǎn)、銷售、進(jìn)出口應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。任何單位和個(gè)人不得擅自在主要糧食品種上應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)。總部設(shè)在美國(guó)的國(guó)際農(nóng)業(yè)生物技術(shù)應(yīng)用服務(wù)組織2012年2月7日發(fā)布報(bào)告稱，與2010年相比，2011年全球轉(zhuǎn)基因作物種植面積增長(zhǎng)8%，達(dá)到1.6億公頃。報(bào)告稱，去年全球共有29個(gè)國(guó)家種植轉(zhuǎn)基因作物，其中19個(gè)為發(fā)展中國(guó)家，10個(gè)為發(fā)

23、達(dá)國(guó)家；發(fā)展中國(guó)家轉(zhuǎn)基因作物種植面積新增820萬(wàn)公頃，發(fā)達(dá)國(guó)家新增380萬(wàn)公頃，分別增長(zhǎng)了約11%和5%。報(bào)告顯示，2011年轉(zhuǎn)基因作物種植面積最大的國(guó)家是美國(guó)，達(dá)到6900萬(wàn)公頃，主要為玉米、大豆、棉花、油菜等；巴西、阿根廷分列第二和第三位，種植面積分別為3030萬(wàn)公頃和2370萬(wàn)公頃。其余名列前位的國(guó)家是印度、加拿大、中國(guó)、巴拉圭、巴基斯坦、南非和烏拉圭，種植面積均超過(guò)百萬(wàn)公頃。美國(guó)現(xiàn)行的轉(zhuǎn)基因食品政策是克林頓政府開始的，其特點(diǎn)是“不問(wèn)不說(shuō)”，即規(guī)定自愿標(biāo)識(shí)但實(shí)際上不標(biāo)識(shí)的政策，其理論基礎(chǔ)是美國(guó)食品和藥物管理局的“實(shí)質(zhì)等同”原則，即轉(zhuǎn)基因食品和傳統(tǒng)食品無(wú)本質(zhì)不同。轉(zhuǎn)基因皰疹病毒從內(nèi)部攻克癌

24、細(xì)胞 在皇家馬斯登醫(yī)院，英國(guó)醫(yī)生把這種轉(zhuǎn)基因病毒注入17位淋巴癌患者的體內(nèi)，同時(shí)這些參與實(shí)驗(yàn)患者也接受常規(guī)的放療或化療。結(jié)果顯示，93%的實(shí)驗(yàn)者切除腫瘤后沒(méi)有再出現(xiàn)癌腫。兩年多后，82%的患者沒(méi)有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。13位接受高劑量轉(zhuǎn)基因病毒療法的患者中只有2位病情復(fù)發(fā)。目前科研人員實(shí)驗(yàn)的一個(gè)重點(diǎn)是，確定針對(duì)患者使用的推薦劑量，同時(shí)關(guān)注對(duì)癌腫的局部控制和避免擴(kuò)散。 改造后的病毒可具有三重效力：第一，可以殺死癌細(xì)胞；第二，改造工程使它能產(chǎn)生一種刺激免疫系統(tǒng)的人體蛋白質(zhì)；第三，它還可以產(chǎn)生一種病毒蛋白質(zhì)，來(lái)引誘、激活人體免疫細(xì)胞，加強(qiáng)患者與癌細(xì)胞的對(duì)抗機(jī)能。 用轉(zhuǎn)基因山羊蛛絲制造出防彈皮膚 科學(xué)家培育的一種

25、轉(zhuǎn)基因山羊所產(chǎn)羊奶中含有與蜘蛛絲相同的蛋白質(zhì)，使用“山羊蛛絲”編成的織物堅(jiān)固度是防彈背心所用的凱夫拉爾纖維的4倍。在實(shí)驗(yàn)室，科學(xué)家將山羊蛛絲與生物工程手段培育的人類皮膚混合在一起，從而獲得具有防彈能力的人造皮膚。 蛛絲用于戰(zhàn)爭(zhēng)擁有悠久歷史，成吉思汗就曾為所有騎兵配備蛛絲背心，抵御敵人射出的箭。 將蜘蛛分泌蛛絲的基因植入人類基因組的可能性也是存在的，從而打造出防彈人 ?？茖W(xué)家培育出轉(zhuǎn)基因“熒光狗” 韓國(guó)首爾國(guó)立大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)利用體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移技術(shù)，將綠色熒光基因移入實(shí)驗(yàn)狗細(xì)胞核內(nèi)，于2009年培育出一只名叫“泰貢”的轉(zhuǎn)基因雌犬。研究人員說(shuō)，通過(guò)控制熒光狗攝入的食物，可以“開啟”或“關(guān)閉”其發(fā)光功能。比如，“泰貢”在攝入抗生素多西環(huán)素后，就會(huì)在紫外線照射下發(fā)出綠色熒光。該研究團(tuán)隊(duì)的首席研究員李炳春說(shuō)，“熒光狗”為人類疾病研