卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南(完整版)

1、卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南(完整版)卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，70%的卵巢癌患者就診時已是臨床 晚期。卵巢癌首選治療模式為腫瘤細胞減滅術聯合以笆類為基礎的化療。 雖然大多數患者經過初始治療可獲得臨床緩解，但仍有70%的患者在3 年內復發(fā)，5年生存率不足50%。近年來，多腺苜二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase , PARP )抑制劑的問世為卵巢癌的治療帶來了 重大變革，一系列高級別循證醫(yī)學證據表明在初始治療或粕敏感復發(fā)治療 獲得完全緩解(complete response ,CR )和部分緩解(partial response , PR)后應用P

2、ARP抑制劑可顯著延長卵巢癌患者的無進展生存 (progression free-survival z PFS )時間，維持治療已成為卵巢癌治療 的新模式。目前PARP抑制劑已廣泛應用于臨床，為規(guī)范此類藥物的使用， 中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會特制定卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南。本指南中，卵巢癌包括輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌。PARP抑制劑及其作用機制1963年Chambon等1首先發(fā)現了 PARP ,后經證實其參與單鏈DNA 損傷后的修復過程。1980年Durkacz等2證明煙酰胺類似物可以抑制 DNA修復，并可增強DNA損傷劑硫酸二甲酯的細胞毒性，提示其有可能 作為增敏劑與細胞毒性藥物聯合用于

3、腫瘤治療。2005年Nature同期發(fā)表 的2項研究首次證實了 PARP抑制劑與乳腺癌易感基因(breast cancer sus-ce-ptibility gene , BRCA ) 1/2 突變之間存在合成致死效應3,4。目前已知PARP家族包括17個成員，其中PARP1和PARP2主要通過堿 基切除修復(base exc-ision repair ,BER )途徑在DNA單鏈斷裂(single strand break , SSB )修復中發(fā)揮重要作用。PARP抑制劑經歷了 3次更新換代，第3代PARP抑制劑以復合物單晶結 構為基礎，具有活性高、選擇性好等優(yōu)點。多項研究表明晚期卵巢上皮性

4、 癌患者應用PARP抑制劑進行維持治療獲益顯著。作用機制BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA損傷修復、細胞正 常生長等方面均具有重要作用。該基因突變可抑制DNA損傷后正常修復 能力，引起同源重組缺陷(homologous recombination deficiency , HRD ),即BRCA功能缺失或其他同源重組相關基因發(fā)生突變或功能缺失, 使雙鏈斷裂的DNA修復不能通過同源重組修復(homologous recombinant repair , HRR ),最終導致癌變。PARP在DNA單鏈堿基切 除、修復過程中發(fā)揮關鍵作甩 在HRD腫瘤細胞中DNA雙鏈無法修復, PARP抑制劑又阻

5、斷單鏈修復，從而形成合成致死”效應，導致腫瘤細胞 死亡。PARP抑制劑對PARP的作用機制包括2個方面：在PARP活性位點與 煙酰胺腺瞟吟二核甘酸競爭，抑制多聚(ADP-核糖)聚合物形成；結 合到PARP1和/或PARP2的煙酰胺腺瞟吟二核甘酸結合口袋，造成構象 異構，穩(wěn)定DNA-PARP的可逆解離，使PARP保持對DNA的結合，這 一過程被稱為DNA-PARP復合物的捕獲(trapping ) ，從而導致 DNA-PARP復合物長期存在，抑制DNA后續(xù)修復過程5。越來越多的 臨床研究表明，PARP抑制劑的作用不僅限于BRCA突變或HRD陽性的 卵巢癌患者，粕敏感的卵巢癌患者也可從中獲益，其機

6、制可能與PARP抑 制劑的捕獲作用有關。藥理學特性 不同PARP抑制劑的藥理學特性有所不同，已獲美國食 品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration , FDA 中國國家 藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration z NMPA ) 批準和正在臨床研究中的幾種PARP抑制劑在生物利用度、半衰期、代謝 酶和組織分布等方面各有優(yōu)勢。奧拉帕利(olaparib )包括片劑和膠囊2種劑型(膠囊劑型未在 中國申報上市)，片劑口服給藥后1.5H達到中位血漿峰濃度。具體外蛋白 結合率約為 82% ,表觀分布容積(appare

7、nt volume of dist-ribution , Vd )為(158136) L ,在體內主要通過CYP3A4酶代謝；300mg單次 給藥后，半衰期為(14.9+8.2 ) K尼拉帕利(niraparib )膠囊劑型。絕對生物利用度約為73% , 口服給藥后3h內達血漿峰濃度。其與人類血漿蛋白的結合率為83.0% ,Vd為(12201114 ) L ,主要通過段酸酯酶代謝，形成無活性代謝產物,隨后發(fā)生葡糖甘酸化，平均半衰期為36 ho盧卡帕利(rucaparib )片劑。平均絕對生物利用度為36% (范 圍為30% 45% ), 口服給藥1.9h達血漿峰濃度，穩(wěn)態(tài)分布容積 (stead

8、y-state volume , SSV )為 113 262L。在治療濃度下,盧卡帕 利與人類血漿蛋白的結合率為70% ,主要通過CTP2D6酶代謝，較少通 過CYP1A2酶和CYP3A4酶代謝，平均終末半衰期為17-19 ho氟理帕利(fluzoparib )膠囊劑型。單次口服后半衰期為10.2 15.0 h ,主要通過CYP3A4酶代謝。其治療鉗敏感復發(fā)性卵巢癌適應證已 進入中國NMPA優(yōu)先審評程序，一線維持治療m期臨床試驗正在進行中。獲批情況 目前美國FDA批準3種PARP抑制劑、中國NMPA批 準2種PARP抑制劑應用于臨床，其適應證見表2。應用PARP抑制劑的生物標志物BRCA基因

9、突變或HRD是目前常 用的PARP抑制劑應用生物標志物。BRCA基因檢測 BRCA基因突變是首選的PARP抑制劑敏感生物 標志物16。BRCA基因突變包括胚系突變和體系突變，從腫瘤組織檢測 的突變可用tBRCAmut描述。國內外多采用二代基因測序(next generation sequencing , NGS )檢測，突變類型包括點突變、小片段插入/缺失等。BRCA基因檢測報告解讀依據國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer , IARC ）分類標準（表 31國內外指南均建議卵巢癌患者在初次病理確診時即進行BRCA基因檢測。HR

10、D檢測 除BRCA1/2基因突變外其他HRR基因如RAD51、 ATM、PALB2、MRE11等損傷或缺失也會導致HRD因此HRD作為PARP 抑制劑敏感的生物標志物已應用于臨床17。HRD可通過同源重組相關基 因突變檢測和基因瘢痕檢測兩種方式判斷。目前PARP抑制劑臨床試驗中 的HRD檢測方法多采用后者，它不僅可以檢測BRCA狀態(tài)，還可以分析 基因不穩(wěn)定狀態(tài)類型。目前國際上HRD檢測有2個比較成熟的技術平臺：Foundation Medicines LOH 檢測平臺和 Myriad Genetics myChoice HRD 檢測平 臺。Foundation Medicines LOH檢測包

11、括2個主要因素：腫瘤BRCA突變 狀態(tài)和基因組雜合性缺失（loss of heterozygosity , LOH % tBRCA突變， 無論LOH比率多少均為HRD陽性；tBRCA無突變，高LOH （ LOH比率 16% ）的患者也歸為HRD陽性；BRCA為野生型且LOH比率 16%則 定義為H RD陽性。Myriad Genetics myChoice HRD檢測主要針對基因組不穩(wěn)定狀態(tài)的3 項指標在腫瘤樣本中出現的數量進行綜合評分，即LOH、端粒等位基因不 平衡（telomeric allelic imbalance , TAI ）、大片段遷移（large-scale transitio

12、n ,LST 若分值“2分或BRCA 1/2突變，則定義為HRD陽性; 若分值 42分，且BRCA為野生型，則定義為HRD陰性。目前國內HRD檢測產品尚不成熟，大多是從基因水平利用NGS平臺對同 源重組通路相關基因進行檢測。該方法存在一定的缺陷：除BRCA基因 外，其他基因的檢出率均較低；不同的HRR基因通道納入基因存在差 異，缺乏公認的標準；不論是HRR基因通道還是HRD基因瘢痕檢測均 無法檢出同源重組通路基因表觀遺傳改變（如BRCA1啟動子區(qū)甲基化）， 因此存在一定的假陽性比例；不同基因對同源重組通路功能影響不同， 缺乏量化指標；經濟成本效益也需要考慮并知情告知。HRD檢測可以使PARP抑

13、制劑敏感人群從占20%左右的BRCA突變人群 擴大到占50%左右的HRD陽性人群。2卵巢癌的一線維持治療卵巢癌一線維持治療是指對完成初始化療達到臨床CR或PR的患者給予 后續(xù)治療，旨在推遲復發(fā)，改善生存預后。應用化療藥物進行維持治療的 臨床療效難以肯定，目前不再推薦臨床應用。應用抗血管生成藥物貝伐珠 單抗維持治療前需與初始化療聯合應用，除高復發(fā)風險患者外，一般人群 的PFS時間延長不夠理想。近年來，PARP抑制劑作為一線維持治療藥物 完成了多項m期臨床隨機對照試驗，療效顯著，已成為卵巢癌患者一線維 持治療的最佳選擇。SOLO-1研究13針對BRCA1/2基因突變的晚期上皮性卵巢癌 (epith

14、elial ovarian cancer, EOC )患者,在初始治療有效后應用奧拉 帕利對比安慰劑進行m期臨床隨機對照試驗。全球數據中位隨訪時間為41 個月，與安慰劑組相比，奧拉帕利組患者復發(fā)或死亡風險下降70% ,兩組 患者的 3 年 PFS 率分別為 60%和 27%( HR = 030 ,95%CI :0.23-0.41 , P 0.001 ),中位復發(fā)時間推遲到3年以上。中國亦參與了此項研究，隊 列的療效(獨立盲法評估的 HR = 0.39 ,95%CI :0.17 0.86 z P = 0.0168 ) 和安全性數據與全球數據基本一致。PAOLA-1研究18這是一項HI期臨床隨機對

15、照試驗，針對一線含 粕類藥物聯合貝伐珠單抗治療有效的晚期EOC患者，在繼續(xù)應用貝伐珠 單抗維持治療的同時加用或不加用奧拉帕利。與貝伐珠單抗聯合安慰劑相 比，貝伐珠單抗聯合奧拉帕利治療使BRCA突變患者中位PFS時間延長 15.5個月(37.2個月：257個月)復發(fā)或死亡風險降低69% HR = 0.31 , 95%CI : 0.20 0.47 ); BRCA野生型/HRD陽性患者中位PFS時間延長 11.5個月(28.1個月：16.6個月)復發(fā)或死亡風險降低57%( HR = 0.43 ,95%CI : 0.280.66 ）; BRCA野生型/HRD陰性/未知患者中位PFS時間 延長0.9個月

16、（16.9個月：16.0個月），復發(fā)或死亡風險降低8%（HR = 0.92 , 95%CI : 0.72 1.17 ）,但差異無統(tǒng)計學意義。研究表明，在貝伐 珠單抗維持治療的基礎上加用奧拉帕利可使BRCA突變/HRD陽性患者獲 益，但對BRCA野生型/HRD陽性（雙陰性）患者并無額外獲益。PRIMA研究19針對初次減瘤術未達到R0切除的晚期EOC患者, 在初始治療后應用尼拉帕利或安慰劑進行隨機對照試驗。無論是否存在 BRCA突變均可納入研究，隨機分組時將HRD狀態(tài)作為分層因素。研究 顯示BRCA突變者獲益最大，與安慰劑組相比，其復發(fā)或死亡風險降低 60%。亞組分析顯示，在HRD陽性/BRCA野

17、生型患者中，尼拉帕利組較 安慰劑組中位PFS時間延長11.4個月（19.6個月：8.2個月），復發(fā)或死 亡風險降彳氐 50% （ HR = 0.50,95%CI : 0.31 -0.83 , P = 0.006 ）; BRCA 野生型/HRD陽性的患者中，與安慰劑組相比，尼拉帕利組患者中位PFS 時間延長2.7個月（8.1個月：5.4個月），復發(fā)或死亡風險降低32% （ HR = 0.68 , 95%CI : 0.49 0.94 , P = 0.020 ）,其獲益程度明顯小于 BRCA 突變患者和HRD陽性患者。本研究表明PARP抑制劑用于一線維持治療 可使晚期EOC患者全人群有不同程度的獲益

18、?；谏鲜鲅芯孔C據，推薦PARP抑制劑用于一線維持治療（表4 13復發(fā)性卵巢癌的維持治療 卵巢癌復發(fā)分為鉗敏感復發(fā)和鉗耐藥復發(fā)，前者指化療結束后6個月及以 上的復發(fā)，后者指化療結束后不足6個月的復發(fā)。初始治療后未控制，呈 持續(xù)性甚至進展性疾病者，也屬于笆耐藥范疇。笆敏感復發(fā)的治療原則是 繼續(xù)選用以粕類為基礎的聯合化療，耐藥者則選用非粕類化療藥物治療。 復發(fā)患者經治療緩解后可考慮維持治療，以推遲再次復發(fā)時間或降低復發(fā) 風險。長期以來，用于復發(fā)性卵巢癌維持治療的藥物不多，貝伐珠單抗維 持治療的療效持續(xù)時間較短。近年來，PARP抑制劑用于粕敏感復發(fā)維持 治療的研究取得較大突破，已被公認為笆敏感復發(fā)后

19、維持治療的標準方 案。Studyl 9研究10針對笆敏感復發(fā)患者，II期研究顯示，奧拉帕利 維持治療組較安慰劑組中位PFS時間延長3.6個月（8.4個月：4.8個月）, 復發(fā)或死亡風險降低65%（ HR = 0.35 ,95%CI :0.250.49 ,P0.001 亞組分析顯示BRCA突變患者中位PFS時間延長6.9個月（11.2個月： 4.3個月），復發(fā)或死亡風險降低82%（ HR = 0.18,95%CI :0.100.31 , P 0.0001 ）; BRCA野生型患者中位PFS時間延長1.9個月（7.4個月： 5.5個月）,復發(fā)或死亡風險降低46% （ HR = 0.54,95%CI

20、 : 0.34 0.85 , P=0.0075 X本研究初步表明奧拉帕利可使粕敏感復發(fā)患者獲益。SOLO-2研究11該研究是針對BRCA突變的粕敏感復發(fā)患者的 m期臨床研究，結果顯示，與安慰劑對照組相比，奧拉帕利維持治療組患 者中位PFS時間延長13.6個月（19.1個月：5.5個月），復發(fā)或死亡風險 降低 70% （ HR = 0.30,95%CI : 0.220.41 , P 0.0001 ）;獨立盲法評 估的中位PFS時間延長了 24.7個月（30.2個月：5.5個月）,復發(fā)或死亡 風險降低75% （ HR = 0.25 , 95%CI : 0.18-0.35 , P 0.0001 本研

21、究 進一步證實奧拉帕利維持治療可以使BRCA突變粕敏感復發(fā)患者明顯獲 益。NOVA研究9該研究針對粕敏感復發(fā)患者，尼拉帕利維持治療對 比安慰劑組，BRCA胚系突變患者中位PFS時間延長15.5個月（21 .。個 月：5.5個月），復發(fā)或死亡風險降低73% （ HR = 0.27 , 95%CI : 0.17- 0.41 , P 0.001 ）; BRCA里予生型/HRD陽性患者中位PFS時間延長9.1 個月（12.9個月：3.8個月），復發(fā)或死亡風險降低62% （ HR = 0.38 , 95%CI : 0.24 0.59 , P 0.001 ）; BRCA 野生型/HRD 陽性患者中位 PF

22、S 時間延長3.1個月（6.9個月：3.8個月），復發(fā)或死亡風險降低42% （ HR = 0.58,95%CI : 0.36-0.92 , P = 0.0226 研究表明尼拉帕利維持治療 為不同BRCA和HRD狀態(tài)的粕敏感復發(fā)患者帶來不同程度的生存獲益。ARIEL3研究12針對粕敏感復發(fā)患者，盧卡帕利維持治療組患者 較安慰劑對照組中位PFS時間延長5.4個月（10.8個月：5.4個月），復發(fā) 或死亡風險降低 64% （ HR = 0.36 , 95%CI : 0.30-0.45 , P 0.0001 亞組分析顯示BRCA突變患者中位PFS時間延長11.2個月（16.6個月： 5.4個月）,復發(fā)

23、或死亡風險降低77%（ HR = 0.23,95%CI :0.16 0.34 , P 0,0001 ）;BRCA野生型/HRD陽性患者中位PFS時間延長4.3個月（9.7 個月：5.4個月），復發(fā)或死亡風險降低56%（ HR = 0.44,95%CI:0.29- 0.66 , P 0.0001 ）; BRCA野生型/HRD陰性患者中位PFS時間延長1.3 個月（6.7個月：5.4個月）復發(fā)或死亡風險降低42% HR = 0.58 ,95%CI : 0.400.85 , P = 0.0049 研究結論與NOVA研究類似?；谝陨吓R床研究證據，對于含粕化療方案達到CR或PR的笆敏感復發(fā) 患者，原則

24、上均推薦尼拉帕利、奧拉帕利和盧卡帕利維持治療，但獲益程 度不同，推薦級別亦不同，對BRCA突變患者和BRCA野生型/HRD陽性 患者為1類推薦，對BRCA野生型/HRD陽性患者為2B類推薦。4復發(fā)性卵巢癌的后線治療對既往接受大于二線化療的復發(fā)性卵巢癌患者的治療為后線治療。后線治 療患者的一般狀況較差，對藥物反應不敏感，可供臨床選擇的有效藥物比 較缺乏，而PARP抑制劑毒性較小，相對于化療藥物，其用于后線治療具 有獨特的優(yōu)勢。多種PARP抑制劑相繼獲得美國FDA批準用于多次復發(fā) 的卵巢癌的治療，為此類患者提供了新的治療選擇。粕敏感復發(fā)卵巢癌的治療 原則上工寸鉗敏感復發(fā)卵巢癌患者首選含 笆化療方案

25、，但仍有必要探索其他治療方案。SOLO-3研究20應用奧拉帕利單藥治療既往接受了二線及以上 化療的BRCA突變笆敏感復發(fā)卵巢癌患者，與由醫(yī)生自主決定的不含粕類 的化療方案相比，奧拉帕利單藥治療顯著提高了患者的客觀緩解率 （objective response rate , ORR ）（ 72.2% : 51.4% ）,延長了 PFS 時間 （13.4個月：9.2個月CUO研究21最新研究結果顯示，在BRCA野生型粕敏感復發(fā) 的EOC患者中，與標準治療（卡粕聯合多柔比星脂質體/吉西他濱）相比, 奧拉帕利單藥治療的客觀反應率、疾病控制率、中位PFS時間、中位總生 存時間比較差異均無統(tǒng)計學意義。QU

26、ADRA研究14在尼拉帕利單藥治療既往接受過三線及以上 笆敏感復發(fā)卵巢癌患者中，BRCA突變患者的ORR為39% , HRD陽性患 者的ORR為26%。Study107和ARIEL28研究 盧卡帕利單藥治療既往接受過二 線及以上化療的BRCA突變粕敏感復發(fā)卵巢癌患者的ORR達66%22?；谏鲜鲅芯孔C據，推薦經二線及以上化療BRCA突變的粕敏感復發(fā)卵巢 癌患者可用奧拉帕利單藥治療（2B類）；經三線及以上化療HRD陽性的 笆敏感復發(fā)卵巢癌患者可用尼拉帕利單藥治療（2B類）；經二線及以上化 療BRCA突變的笆敏感復發(fā)卵巢癌患者可用盧卡帕利單藥治療（2B類、粕耐藥復發(fā)卵巢癌的治療粕耐藥復發(fā)卵巢癌對含

27、粕化療方案不再 敏感，臨床上一般推薦非笆化療，但反應率不高，多在20%左右。一旦鉗 耐藥復發(fā)，患者難以治愈，治療目標是姑息治療的同時維持生活質量，低 毒藥物是理想的選擇。Study42研究6對既往接受三線及以上含鉗化療方案的BRCA 突變粕耐藥復發(fā)卵巢癌患者給予奧拉帕利治療，ORR達31.1%。奧拉帕 利是第一個在復發(fā)性卵巢癌治療中表現出臨床療效的PARP抑制劑23。CLIO研究21針對鉗耐藥復發(fā)卵巢癌，奧拉帕利單藥治療組患 者的ORR高于化療組（18% ： 6% ）,但尚未有統(tǒng)計學意義；亞組分析提 示BRCA突變型患者較野生型患者獲益較多。QUADRA研究14尼拉帕利單藥治療粕耐藥復發(fā)卵巢癌

28、，BRCA 突變患者、HRD陽性患者和HRD陰性/未知患者的ORR分別為27%、 10%和3% ,這提示尼拉帕利對BRCA突變和HRD陽性粕耐藥復發(fā)卵巢 癌有一定療效。ARIEL2研究8盧卡帕利單藥治療BRCA突變的粕耐藥復發(fā)卵巢 癌患者的ORR為25%。TOPACIO研究24尼拉帕利聯合帕博利珠單抗治療粕耐藥復發(fā)/難治性卵巢癌患者的ORR為18%,疾病控制率為65% ,治療效果不受BRCA狀態(tài)的影響。基于以上較低級別的研究證據，推薦對笆耐藥復發(fā)卵巢癌患者，可考慮奧 拉帕利單藥治療經三線及以上化療的BRCA突變患者（2B類）；盧卡帕利 單藥治療經二線及以上化療的BRCA突變患者（2B類）；也可

29、考慮尼拉帕 利用于三線以上BRCA突變患者（2B類）或聯合帕博利珠單抗治療（3 類IPARP抑制劑用于一線、二線維持治療和后線治療的藥物用法見表5。5 PARP抑制劑使用的安全性管理PARP抑制劑的常見不良反應及其處理 在PARP抑制劑用藥過程 中，大部分患者會出現不同程度的不良反應，特點如下：輕度或中度不 良反應，即不良事件通用術語標準（common terminology criteria for adverse events , CTCAE ） 1 -2級更為常見，患者耐受性高于化療（細 胞毒性藥物）；大部分不良反應出現在服藥前期（前3個月），之后毒性 癥狀逐漸緩解；大部分不良反應通過減

30、量、對癥治療等方法可控制； 血液學和胃腸道不良反應最常見。大部分34級不良反應為血液學不良反應，且是調整藥物劑量、中斷和 停止用藥的最主要原因，10% 15%的患者因不良反應而終止用藥，大部 分患者可長期用藥維持治療9,11,12。血液學不良反應 使用PARP抑制劑的患者需要每月檢查血常規(guī)， 并建議在開始用藥的第1個月內每周檢查血常規(guī)。貧血 貧血是使用PARP抑制劑最常見的血液學不良反應，總體 發(fā)生率為37% 50% ,3 4級不良反應發(fā)生率為19% 25%。處理方法: 血紅蛋白水平降至80100g/L者，可在監(jiān)測血常規(guī)的情況下繼續(xù)使用 PARP抑制劑；血紅蛋白水平 80g/L者，暫停使用PA

31、RP抑制劑，必 要時采用紅細胞輸注治療，待血紅蛋白水平恢復至90g/L后減量恢復 PARP抑制劑使用(常用PARP抑制劑的減量方法見表6)，恢復用藥后每 周監(jiān)測血紅蛋白水平至平穩(wěn)；如果停藥28d內血紅蛋白仍未能恢復至可 用藥水平，或減量至最低劑量仍再次發(fā)生血紅蛋白降至80g/L以下，應停 止用藥。血小板減少 血小板減少的發(fā)生率為14%61% , 3 4級血小 板減少的發(fā)生率為1 % 34%。處理方法:血小板計數 100 x 109/L者， 暫停使用PARP抑制劑，待血小板計數恢復至100 x109/L以上，根據血 小板計數的最低值決定恢復使用PARP抑制劑的劑量：如血小板計數最低 值為(75

32、100 ) x 109/L ,可原劑量恢復PARP抑制劑使用；如血小板計 數最低75x109/L,或2次以上發(fā)生血小板計數100 x109/L ,減量恢 復PARP抑制劑使用，每周監(jiān)測血小板計數至平穩(wěn)；必要時給予促血小 板生成素等治療；如果停藥28 d內血小板計數仍未能恢復至可用藥水 平，或減至用藥最低劑量仍再次發(fā)生血小板減少，停止用藥；對體重 77kg （尤其是 58kg ）或血小板計數150 x109/L的患者，建議尼拉帕 利的初始劑量為200mg/do中性粒細胞減少 中性粒細胞減少是第3種常見的血液學不良反 應，總發(fā)生率為18%30%，其中4% 20%為3 4級不良反應。處理 方法：中性

33、粒細胞計數降至（1.52.0 ） x 109/L,在監(jiān)測血常規(guī)的情況 下可繼續(xù)使用PARP抑制劑；中性粒細胞計數 1.5x109/L ,暫停使用 PARP抑制劑，必要時使用粒細胞刺激因子等藥物治療。待中性粒細胞計 數恢復至1.5x109/L以上，減量恢復PARP抑制劑使用，恢復用藥后每周 監(jiān)測中性粒細胞水平至平穩(wěn);如果停藥28d內中性粒細胞計數仍未恢復 至可用藥水平，或減至用藥最低劑量仍再次發(fā)生中性粒細胞計數降低至 1.5x109/L以下，應停止用藥。非血液學不良反應胃腸道不良反應惡心是最常見的胃腸道不良反應，發(fā)生率為 70%76%。其他常見胃腸道不良反應包括便秘、嘔吐和腹瀉。12級 不良反應

34、多見，僅3%4%的患者發(fā)生3 4級不良反應。預防和管理： 告知患者發(fā)生惡心等胃腸道癥狀的可能性較大，給患者合理的預期； 對癥治療，可以參照細胞毒藥物化療引起胃腸道不良反應的管理，可使用 胃腸動力藥、5-羥色胺受體拮抗劑等止吐藥物，必要時在睡前3060min 服用止吐藥物，注意服用奧拉帕利時應避免使用阿瑞匹坦（CYP3A4抑制 劑），PARP抑制劑在睡前服用有助于減少惡心的發(fā)生；暫停PARP抑制 劑用藥及減量：CTCAE 2級以上不良反應經治療后未能緩解，或出現3級 以上不良反應，需暫停PARP抑制劑用藥，直至不良反應降至1級或緩解, 恢復PARP抑制劑用藥時要考慮減量（特別是第2次暫停用藥后1

35、PARP 抑制劑劑量已降至最低、不良反應癥狀仍持續(xù)的患者要停止用藥。疲勞 疲勞是常見的不良反應，59% 69%使用PARP抑制劑的 患者有疲勞癥狀，大部分為1 2級癥狀，3級以上的疲勞癥狀發(fā)生率不 足3%o預防和管理：給患者合理的預期，告知可能發(fā)生的疲勞癥狀； 對癥治療，必要的鎮(zhèn)痛、抗抑郁治療，可給予精神興奮劑（如哌甲酯）; 非藥物干預，認知行為療法和營養(yǎng)咨詢；如果疲勞仍然持續(xù)，出現 CTCAE 2級以上不良反應，且處理后無法緩解，或出現3級以上不良反應, 應暫停用藥。待癥狀改善后原劑量或減量（特別是第2次暫停用藥后）繼 續(xù)用藥。對于劑量已減至最低、疲勞癥狀仍難以控制的患者要考慮停止用 藥。其他不良反應3種PARP抑制劑均有頭痛（18% 25% ）和失 眠（6% 24% ）的報道，但這些癥狀通常較輕微。呼吸道不良反應包括 呼吸困難、鼻咽炎、咳嗽。心血管不良反應包括高血壓、心動過速和心悸, 主要見于NOVA研究中使用尼拉帕利的患者。臨床研究中使用盧卡帕利 和奧拉帕利后有部分患者出現血