化療腹瀉 化療相關(guān)性腹瀉的治療

1、化療相關(guān)性腹瀉的治療長 海 醫(yī) 院 腫 瘤 科李 平1陽山書屋生理基礎正常人每天攝入的水分和各種消化腺及胃腸粘膜上皮細胞分泌的消化液總量約9L；空腸吸收水分35L；回腸24L；結(jié)腸12 L；最終隨糞便排出的水分100150ml。由于腸道吸收水分的潛力強大，所以正常人糞便的含水量一般是穩(wěn)定的。2陽山書屋發(fā)病基礎胃腸道的分泌、消化、吸收和運動等功能發(fā)生障礙或紊亂，以致分泌量增加，消化不完全，吸收量減少和(或)動力加速等，最終導致糞便稀薄，可含滲液，大便次數(shù)增加而形成腹瀉。 3陽山書屋定義腹瀉(diarrhea)：指排便次數(shù)增多，糞質(zhì)稀薄，或帶有粘液、膿血便或未消化的食物。具體指標：解液狀便，每日三

2、次以上，或每日總量大于200克，含水量大于80%。4陽山書屋分類（一）一、急性腹瀉起病急，病程23周，多為感染所致；二、慢性腹瀉起病緩，病程常在2個月以上，病因復雜。 5陽山書屋分類（二）一、滲透性腹瀉：由于服用不易吸收的物質(zhì)，阻礙腸道對液體的吸收；二、分泌性腹瀉：腸道粘膜分泌過多液體；三、滲出性腹瀉：血漿、粘液、膿血的滲出；四、動力性腹瀉：腸蠕動亢進，造成腸腔內(nèi)物質(zhì)與腸壁接觸時間減少，而降低吸收；五、吸收不良性腹瀉：腸粘膜吸收面積減少或吸收障礙。6陽山書屋分類（三）一、治療相關(guān)性腹瀉1、化療相關(guān)性腹瀉（Chemotherapy-Induced Diarrhea，CTID） 2、放療相關(guān)性腹瀉

3、3、抗生素相關(guān)性腹瀉二、疾病相關(guān)性腹瀉7陽山書屋化療相關(guān)性腹瀉典型的臨床表現(xiàn)CID患者的典型臨床表現(xiàn)主要為：無痛性腹瀉或伴輕度腹痛噴射性水樣便一天數(shù)次或數(shù)十次，持續(xù)57 d，嚴重者長達23個月可出現(xiàn)在化療當天或化療后慶大霉素、黃連素、痢特靈等治療無效姜之馨等. 中華內(nèi)科雜志. 2003;42(12):869-8708陽山書屋化療相關(guān)性腹瀉可能非常嚴重可導致患者虛弱、電解質(zhì)紊亂、腎衰、血容量減少，休克甚至危及生命如合并中性粒細胞減少，需延遲治療增加住院費用加重患者心理負擔降低患者的依從性甚至使治療半途而廢，影響整個化療計劃的完成因此，在腫瘤患者化療時，應密切關(guān)注化療相關(guān)性腹瀉Viele CS.

4、Semin Oncol Nurs. 2003 Nov;19(4 Suppl 3):2-5. 9陽山書屋造成CTID的主要藥物氟尿嘧啶（5-FU） 伊立替康（CPT-11）羥基喜樹堿（HCPT）希羅達（Xeloda）多西紫杉醇（Taxtere）針對EGFR的分子靶向藥物（Iressa、Erbitux）10陽山書屋化療導致腹瀉的機理分泌型腹瀉:使隱窩細胞（分泌功能）不成比例的增加，同時毒害微絨毛細胞（重吸收功能），導致腸腔液體增加；分泌型或滲出型腹瀉:導致杯狀細胞增加及上皮非典型增生和腸上皮脫落發(fā)生。11陽山書屋WHO（1981）關(guān)于CTID的分級度 暫時性（小于2天）度 能耐受（大于2天）度 不

5、能耐受，需治療度 血性腹瀉12陽山書屋ECOG CTC 關(guān)于CTID的分級0級：無腹瀉；1級：大便次數(shù)增加23次/日；2級：大便次數(shù)增加46次/日，夜間大 便，中度腹部絞痛；3級：大便次數(shù)增加79次/日，大便失 禁，重度腹部絞痛；4級：大便次數(shù)增加10次/日，脫 水，需腸外營養(yǎng)。13陽山書屋NCI CTC V3.0關(guān)于CTID的分級1級：大便次數(shù)增加4次/日，排出物量輕度增加；2級：大便次數(shù)增加46次/日，排出物量中度增加，不影響日常生活；3級：大便次數(shù)增加7次/日，失禁，需24h靜脈補液，需住院治療，排出物量重度增加，影響日常生活；4級：危及生命（如血液動力學衰竭）；5級：死亡。14陽山書屋

6、NCI普通毒性標準：腹瀉的分級患者01234未接受結(jié)腸造瘺術(shù)的患者無與治療前相比，排便次數(shù)增加10 次/天無無腹部輕度疼痛，不影響日?；顒痈共恐囟忍弁椿蚴Ы?，影響日?；顒语@著的血性腹瀉，需要腸胃外的營養(yǎng)支持接受結(jié)腸造瘺術(shù)的患者無與治療前相比，排泄次數(shù)輕度增加，從結(jié)腸瘺流出的為水樣排泄物與治療前相比，排泄次數(shù)中度增加，從結(jié)腸瘺流出的為水樣排泄物，不影響日?；顒优c治療前相比，排泄次數(shù)顯著增加，從結(jié)腸瘺流出的為水樣排泄物，影響日?；顒佑捎谏碓蛐枰訌娍醋o，虛脫接受骨髓移植(BMT)的患者無500 mL 1000 mL1500 mL 劇烈腹痛，有或無腸梗阻接受 BMT的兒童無5 mL/kg 每天腹

7、瀉量10 mL/kg 10 mL/kg 15 mL/kg 劇烈腹痛，有或無腸梗阻National Cancer Institute 200515陽山書屋止瀉藥物的分類腸蠕動抑制劑：易蒙停、苯乙哌啶、阿片類，等；抗分泌制劑：生長抑素、腦啡肽抑制劑，等；黏膜保護劑：思密達、硫糖鋁，等；微生態(tài)制劑：培菲康、整腸生，等；收斂止瀉劑：藥用碳、鉍劑、鞣酸蛋白，等。16陽山書屋CTID的預防化療前：停用所有抗便秘制劑（緩瀉劑）；化療后：避免食用會加速腸蠕動的食物或飲料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；不推薦預防性應用抑制腸蠕動類止瀉藥物如易蒙停來預防腹瀉。17陽山書屋CTID的治療病史采

8、集腹瀉開始時間及腹瀉間歇大便數(shù)量及性狀(是否水樣便、血便、夜間便)伴隨癥狀(排除感染、腸梗阻、脫水)用藥情況明確腹瀉的原因飲食情況明確有無加重腹瀉的因素18陽山書屋CTID的治療評估Uncomplicated CTID 無合并癥的12級的腹瀉Complicated CTID 34級腹瀉 12級的腹瀉合并下列情況: -中重度腹痛 -惡心嘔吐2級 -PS評分下降 -發(fā)熱 -白細胞下降 -血便 -脫水19陽山書屋CTID的治療-Uncomplicated-停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物-8-10大杯清水/日-少食多餐易消化吸收食物-囑患者記錄大便數(shù)量、伴隨癥狀并隨時報告-2級腹瀉應停止抗腫瘤治療直

9、至癥狀消失-下一周期治療酌情降低劑量20陽山書屋CTID的治療-Uncomplicated藥物治療：易蒙停4mg，隨后2mg/4h，至腹瀉停止12h停藥；若24h后腹瀉未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服抗生素；若48h后腹瀉仍未停止，按Complicated CTID處理。21陽山書屋CTID的治療-Complicated停止化療和誘發(fā)、加重因素住院，監(jiān)測、評估補液監(jiān)測血常規(guī)、大便常規(guī)、電解質(zhì)奧曲肽100150ug SC q8h 或2550ug/h CIV 若癥狀明顯可加量至500ug q8h 可以使用抗生素如喹諾酮類用藥至腹瀉停止24h22陽山書屋伊立替康導致腹瀉的機理CPT-1

10、1通過兩種機制引起腹瀉：早發(fā)性腹瀉，治療后就發(fā)生，與膽堿機制有關(guān)；遲發(fā)嚴重腹瀉，發(fā)生在治療后數(shù)日，與血液中CPT-11的代謝物SN-38峰值濃度有關(guān)，和水分、電解質(zhì)吸收不佳以及高度分泌粘蛋白有關(guān)，因此這種腹瀉包括滲透、分泌和滲出三方面的機制。23陽山書屋乙酰膽堿綜合癥以下癥狀統(tǒng)稱急性乙酰膽堿綜合癥（由于CPT-11抑制了膽堿酯酶，使體內(nèi)乙酰膽堿積聚，從而出現(xiàn)的一系列癥狀）：早發(fā)性腹瀉（24h內(nèi)，多數(shù)較輕，且迅速消失）出汗流涎視力模糊腹痛流淚等24陽山書屋乙酰膽堿綜合癥發(fā)生率單藥治療中，9%的患者出現(xiàn)短暫的急性乙酰膽堿綜合征聯(lián)合治療中，僅為1.4%25陽山書屋乙酰膽堿綜合癥的處理應使用阿托品治療

11、（0.25mg皮下注射），有禁忌證者除外；對哮喘的患者應小心謹慎； 有急性嚴重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予伊立替康時，應預防性使用阿托品。26陽山書屋遲發(fā)性腹瀉使用CPT-11 24h之后出現(xiàn)的CTID這種腹瀉如不正確及時處理會非常嚴重甚至會威脅到生命安全遲發(fā)性腹瀉會使患者發(fā)生以下情況：每天大便的次數(shù)超過化療前的正常大便次數(shù)出現(xiàn)軟便，稀便，或水樣大便頻繁的腹痛和/或腹部脹氣胃部疼痛感覺乏力，虛弱 27陽山書屋遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率給藥方案患者類型遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率開普拓靜脈推注5-FU/LV（n=225）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌14極 ：8513級：154級：8開普拓靜脈滴注5-FU/LV（n=145）

12、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌14極 ：7223級：104級：4Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.國外臨床報道：28陽山書屋遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率3周方案： 3-4度30%左右， 5天左右出現(xiàn)；FOLFIRI方案：3-4度15%左右; 8天左右出現(xiàn)； IFL方案：3-4度20%30%， 11天左右出現(xiàn)。29陽山書屋遲發(fā)性腹瀉的特點 遲發(fā)性腹瀉一般只會持續(xù)幾天，無蓄積性，而且在第一個療程之后很少發(fā)生；僅有2%的患者由于遲發(fā)性腹瀉而停止治療；發(fā)生率與白細胞減少癥的發(fā)生率相關(guān)。30陽

13、山書屋伊立替康所致CTID的治療（一）減少腸腔內(nèi)SN-38的濃度及其與腸上皮接觸時間：抑制細菌產(chǎn)生葡萄糖醛酸化酶：使用口服抗生素、增加腸腔PH值；吸附腸腔SN-38：預防性口服活性炭；減少腸內(nèi)容物在腸內(nèi)存留時間：不提倡預防性使用止瀉藥；隔斷SN-38與腸上皮細胞的接觸：腸黏膜保護劑。31陽山書屋伊立替康所致CTID的治療（二）減少腸蠕動，增加水、電解質(zhì)吸收易蒙停，復方苯乙哌啶減少腸上皮細胞分泌水分及電解質(zhì)奧曲肽COX2抑制劑（抑制血栓烷A2，使其刺激腸上皮細胞分泌氯原子及水分的作用下降）Acetorphan、Racecadotril(腦啡肽抑制劑)32陽山書屋伊立替康所致CTID的治療（三）其他：IL-15:可以防止腸道微絨毛的縮短和破壞， 減少結(jié)腸杯狀細胞的數(shù)量；沙利度胺：機制不詳 最早發(fā)現(xiàn)對AIDS相關(guān)腹瀉有效 可能與其抗炎作用及抑制TNF- 的作用有關(guān) 同時可增強CPT-11的抗腫瘤效應33陽山書屋伊立替康所致CTID的治療（四）作者 日期 CPT-11劑量 沙利度胺 療效 3-4度腹瀉Govind 2000年 325-350mg/m2 400mg/日 - P0.0001-arajan 同上 2002年 350mg/m2 /3w 400mg/日 2