布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑-詳細說明書與重點

1、布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑商品名：信必可都保英文名：Budesonide and Formoterol Fumarate Powder for Inhalation（）漢語拼音：Bu Di Nai De Fu Mo Te Luo Xi Ru Fen Wu Ji【成份】本品為復方制劑，其組分為：布地奈德（160g/吸）和富馬酸福莫特羅（4.5g/吸）?！拘誀睢勘酒窞槎鄤┝糠畚雱?，在儲庫型干粉吸入裝置中的內容物為白色或類白色顆粒。每吸藥物輸出量(從吸嘴中輸出的劑量)分別包括有效藥物成份如下：布地奈德160微克吸和二水合富馬酸福莫特羅4,5微克吸。信必克都保160微克4.5微克吸所給出的布地奈德和

2、福莫特羅劑量分別對應于相應都保產品的單劑劑量，如：布地奈德200微克吸(標定劑量)和福莫特羅6微克吸(標定劑量)?！具m應癥】1哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應用吸入皮質激素和長效2一受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)治療，吸入皮質激素和“按需”使用短效2一受體激動劑不能很好地控制癥狀的患者，或應用吸入皮質激素和長效2一受體激動劑，癥狀已得到良好控制的患者。2慢性阻塞性肺病(COPD)：針對患有COPD(FEV1預計正常值的50)和伴有病情反復發(fā)作惡化的患者進行對癥治療，這些患者盡管長期規(guī)范的使用長效的支氣管擴張劑進行治療，仍會出現明顯的臨床癥狀?！疽?guī)格】80微克/4.5微克/吸，60吸/支【用法用量】1哮喘

3、：本品不用于哮喘的初始治療。本品應個體化用藥，并根據病情的嚴重程度調節(jié)劑量。這不僅在開始使用復方制劑時需要注意,當需要調節(jié)維持劑量時也需要注意。如果某個患者所需聯(lián)合治療的劑量超出了復方制劑的范圍，則應增開適當劑量的2-受體激動劑和或皮質激素的單藥吸入制劑。劑量應逐漸減到能有效控制病人哮喘癥狀的最小劑量?；颊邞舍t(yī)師定期復查評價以確保其使用最佳的本品劑量。若使用最小推薦量后能長期控制癥狀，下一步則需要考慮嘗試單獨使用吸入皮質激素。對于本品，有兩種使用方法：A維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴張劑作為緩解藥。B維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。A維持治療：本

4、品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴張劑作為緩解藥。建議患者任何時候均隨身攜帶另配的快速支氣管擴張劑。成年人(18歲和18歲以上)：12吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量達到4吸/次，一日2次。青少年(1217歲)：12吸/次，一日2次。在常規(guī)治療中，當一日2次劑量可有效控制癥狀時，應逐漸減少劑量至最低有效劑量，甚至一日一次給予本品?？焖僦夤軘U張劑用量的增加表明潛在病情有所加重，應重新評估哮喘治療。兒童(6歲和6歲以上)：現已有一個更低的劑量供6-11歲的兒童使用。B.維持、緩解治療：病人除了按日常維持劑量使用外，還可以在癥狀加重時按需使用本品，病人應該被告知隨身攜帶本品，用于緩

5、解治療。對下列病人應特別考慮使用本品維持、緩解治療：哮喘控制不佳和過于頻繁的使用緩解藥物。既往有哮喘加重而需要醫(yī)療干預。如果病人頻繁的按需吸入本品，需要嚴密監(jiān)測劑量相關的不良反應。成人（18歲和18對以上）：推薦的維持劑量為每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。對于某些患者，維持劑量可為每天2次，每次2吸。在有癥狀出現的情況下，額外吸入1吸。如果在使用幾分鐘后，癥狀仍然沒有得到緩解，需再另加一吸。任何一次加重情況下，（使用本品緩解治療）都不能超過6吸。每日總劑量通常不需要超過8吸,，但可暫時使用到12吸。如果患者使用了適當的維持劑量并增加了按需用藥3天后仍不能控制癥狀加

6、重，強烈建議患者就診，評估癥狀持續(xù)的原因。18歲以下的兒童及青少年：不建議兒童和青少年使用信必可維持、緩解療法。2慢性阻塞性肺病(COPD)成人：2吸次，一日2次。一般信息：特殊患者群：老年患者不需要調整劑量。尚無肝腎功能損害的患者使用本品的資料。因為布地奈德和福莫特羅主要通過肝臟代謝清除，故嚴重肝硬化患者的藥物暴露量估計會增加。正確使用都保的說明：都保是吸入氣流驅動的，即當患者通過吸嘴吸藥時，藥物將隨吸入氣流進入氣道。注意：指導患者正確使用都保是非常重要的，請詳見都保使用指南。【不良反應】因為本品含有布地奈德和福莫特羅，這兩種藥物的不良反應在使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑時也可出現。兩藥合并使

7、用后，不良反應的發(fā)生率未增加。最常見的不良反應是2受體激動劑治療時所出現的可預期的藥理學不良反應，如震顫和心悸。這些反應通?？稍谥委煹膸滋靸葴p弱或消失。下面列出了與布地奈德和福莫特羅相關的不良反應。和其他吸入治療一樣，十分罕見的反常的支氣管痙攣也可發(fā)生。也可見吸入糖皮質激素引起的全身性反應，特別是長期高劑量。使用2-激動劑治療也可導致血胰島素濃度，游離脂肪酸，甘油和酮體升高?！窘伞繉Σ嫉啬蔚?、福莫特羅或吸入乳糖（含少量牛乳蛋白質）有過敏反應的病人禁用。【注意事項】運動員慎用。在停用本品時需要逐漸減少劑量。不能突然停止使用。一如果發(fā)現治療無效，或所需劑量超出本品的最高推薦劑量，患者應尋求醫(yī)生幫

8、助。突然或進行性的哮喘或COPD癥狀加重具有危及生命的可能性，患者需要緊急地醫(yī)療處理。在這種情況下，應考慮需要增加皮質激素治療，例如一個療程的口服皮質激素，或在有感染時加用抗生素。應向病人建議隨身攜帶緩解吸入藥品，如本品(對于使用本品緩解、維持療法的患者)或其他快速起效的支氣管擴張劑(對于使用本品作維持治療的患者)。應提醒患者即便無癥狀時，應按處方要求吸入維持劑量的本品。運動以前，預防使用本品還沒有研究數據。本品的緩解治療應該在哮喘癥狀加重的時候使用，而不是常規(guī)的預防性使用，比如說在運動前。如果需要預防使用，應考慮使用單獨的快速起效的支氣管擴張劑。一旦哮喘癥狀得到控制，要考慮逐步減少信必可的劑

9、量。當治療減量時，定期隨訪患者是非常重要的。應給予信必可最低有效劑量。(見用法用量)不能在哮喘急性發(fā)作或癥狀明顯加重或急性惡化的時候開始信必可治療。使用信必可治療時可能出現嚴重的哮喘相關的不良事件和哮喘急性發(fā)作。如果開始使用信必可后，哮喘癥狀未得到控制或出現加重，此時應要求患者繼續(xù)治療，并及時就醫(yī)。其他吸入治療一樣，可發(fā)生反常的支氣管痙攣現象。在吸入藥品后喘鳴立刻加重。出現這種情況時，應停止使用本品，重新評價治療方案必要時使用其他療法。任何吸入皮質激素都可發(fā)生全身作用，特別是在長期、高劑量使用時。這些作用在吸入治療時的發(fā)生率要比口服皮質激素低得多?？赡艿娜碜饔冒ǎ耗I上腺功能抑制、兒童和青少

10、年生長遲緩、骨密度下降、白內障和青光眼。對于長期使用皮質激素的兒童和青少年，要密切隨訪其生長狀況。假如生長變緩，應重新評估治療以降低吸入皮質激素劑量；應權衡皮質激素治療的益處和可能造成生長抑制的危險性。而且，應推薦患者到專業(yè)兒科呼吸醫(yī)生處就診。有限的長期研究的數據，顯示大多數接受吸入布地奈德治療的兒童和青少年最終達到了目標成人高度。然而，也確實觀察到初始但是短暫的(相對)增長高度減少(約1cm)，一般發(fā)生在治療的第一年。對于那些同時存在其他導致骨質疏松危險因素的患者，長期高劑量使用本品時，應該考慮對骨密度的潛在影響。吸入布地奈德的長期研究，兒童劑量平均每日400微克(標定計量，相當320微克輸

11、出劑量)，成人劑量平均每日800微克(標定計量，相當640微克輸出劑量)，并未顯示明顯的骨密度影響。到目前為止，還無任何有關本品高劑量用法的影響信息。假如生長變緩，為減少可能的全身效應風險，應重新評估治療劑量，將吸入皮質激素調節(jié)至最小有效維持劑量。如果有任何理由懷疑在過去使用全身皮質激素造成了腎上腺功能損害，那么在換用本品治療時應慎重。吸入布地奈德治療的益處通常是可減少口服皮質激素的應用，但從口服皮質激素轉為吸入激素時，在很長時間內腎上腺儲備功能受損的風險仍然存在。那些曾使用高劑量應激性皮質激素治療的病人或長期高劑量吸入皮質激素也存在同樣的風險。在應激或擇期手術時應考慮采用額外的全身皮質激素治

12、療。為了減少口咽部念珠菌感染的風險，應告知病人在每次維持治療用藥后用水漱口。如果已經出現口咽部念珠苗感染，病人在緩解治療后也需用水漱口。應避免同時使用依曲康唑或利托那韋或其他CYP3A4強抑制劑。如果不能避免合并用藥，兩藥使用的間隔應盡量長。在病人使用能性。變化使用緩解性支氣管擴張劑的非穩(wěn)定型哮喘患者，在急性嚴重哮喘時，應特別小心，因低氧和其它情況可加重低鉀血癥引起的不良反應的風險，在這些情況下，建議要監(jiān)測血鉀濃度。和所有的2一受體激動劑一樣，對糖尿病患者需要增加對血糖的控制。本品含有乳糖（1毫克/吸)。此劑量對乳精不耐受病人通常不會有問題。輔料乳糖含有少量的牛乳蛋白質，可導致過敏反應。對駕駛

13、和操作機器能力的影響：本品對駕駛和操作機器能力無或僅有可忽略的影響?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】對于本品或同時使用福莫特羅和布地奈德，沒有有關孕婦使用的臨床資料。一項來自大鼠的胚胎研究數據表明，沒有證據表明復方制劑會產生附加的影響。懷孕期婦女使用福莫特羅還沒有充分的資料。動物試驗顯示，在很高的全身暴露量時，福莫特羅對生殖有不良反應。從大約2000名懷孕期婦女的數據表明，吸入布地奈德沒有增加致畸的危險性。動物試驗顯示糖皮質激素可致畸。在使用推薦劑量下，這種情況與人的相關性不大。動物試驗也已證實出生前過量(但低于致畸劑量范圍)接觸糖皮質激素，增大了子宮內的發(fā)育遲緩、成年時心血管疾病和糖皮質激素受體密度

14、、神經遞質更新和行為的永久性改變風險。在懷孕期，本品僅被用于益處大于潛在危險時。應使用能適當控制哮喘的最低有效劑量的布地奈德。布地奈德可分泌到乳汁，然而，治療劑量的布地奈德對乳兒不會產生影響。尚不清楚福莫特羅能否進入人乳汁。在大鼠，小劑量的福莫特羅在母乳中能檢測到。僅在對母親的預期利益大干對小孩的可能的危險時才可將本品用于哺乳期婦女?！緝和盟帯恳姟居梅ㄓ昧俊俊纠夏昊颊哂盟帯恳姟居梅ㄓ昧俊俊舅幬镞^量】福莫特羅過量很可能導致2-受體激動劑的典型表現：震顫、頭痛、心悸和心動過速。低血壓、代謝性酸中毒、低鉀血癥和高血糖癥也會發(fā)生。可給予支持治療和對癥治療。急性支氣管阻塞病人在3小時內使用90微克劑量

15、并無安全問題。布地奈德急性過量時，即使極大過量，也不會有臨床問題。長期過量使用可能會出現腎上腺皮質激素的全身作用，如腎上腺皮質功能亢進和腎上腺皮質功能抑制。因藥物中福莫特羅部分過量導致本品治療中止，應考慮相應的吸入糖皮質激素治療?！九R床試驗】1哮喘本品維持治療臨床療效：成人臨床試驗表明，布地奈德中加入福莫特羅，可改善哮喘癥狀和肺功能，減少病情加重。在一項為期12周的研究中，本品對肺功能的作用與布地奈德和福莫特羅分別使用的效果等效，但優(yōu)于單獨使用布地奈德。所有的治療組都按需使用短效2一腎上腺素受體激動劑?？瓜饔貌⒉浑S使用時間的延長而減弱。本品維持、緩解治療的臨床功效12076名哮喘病人參加了

16、為期6或12個月的5個雙盲的觀察臨床療效與安全性的試驗中(其中4447名病人被隨機分配到本品的維持、緩解治療方法中)，入選病人為使用糖皮質激素仍有哮喘癥狀的病人。在所有的5個試驗中，本品的維持、緩解療法和所用對照組相比，在減少哮喘嚴重發(fā)作中都具有統(tǒng)計學意義和臨床意義。其中包括比較與本品較高維持劑量加上特布他林作為緩解藥的試驗(735試驗)，和比較相同維持劑量的本品加上福莫特羅或特布他林作為緩解藥的試驗(734試驗)(表1)。在735試驗中，肺功能，癥狀緩解及緩解藥使用在各治療組相似。在734試驗中，與兩個對照相比，癥狀和緩解藥使用都喊少了，并且肺功能得到了改善。綜合5個試驗結果，接受本品維持、

17、緩解療法治療的患者，在57的治療日沒有使用緩解藥。隨著時間延長，沒有出現耐受現象。表1在臨床試驗中嚴重加重的總結a住院治療急診治療或者口服類固醇治療b相對于兩個對照組，加重率的減少都是具有統(tǒng)計學意義的(Pvalueo01)在另兩個試驗中,對于由于嚴重的哮喘癥狀而尋求醫(yī)療的病人，本品能快速有效的緩解支氣管收縮，效果與沙丁胺醇和福莫特羅相似。2COPD：在兩項12個月的研究中，對患有嚴重的COPD的患者的肺功能和病情加重(定義為口服類固醇激素和/或抗生素和或住院治療的過程）的速度進行了評價。入組研究時FEVl中位數為預期正常值的36?；颊咴诜帽酒泛?如上定義)每年平均的病情惡化人數較單獨服用福莫

18、特羅或者安慰劑的顯著減少(平均速度為1.4，而安慰劑福莫特羅組為1.8-1.9)。在12個月中，每個患者口服皮質類固醇激素的平均天數在本品組有輕度的減低(7-8天患者年，而安慰劑和福莫特羅組分別為1112天和9-12天)。對于肺功能參數的改變而言，例如FEVl，本品的作用效果并不比單獨使用福莫特羅強?！舅幚矶纠怼克幮W：本品含有福莫特羅和布地奈德兩種成份，通過不同的作用模式在減輕哮喘的加重方面有協(xié)同作用。兩種成份的作用機制分別如下：布地奈德：布地奈德是糖皮質激素，可減輕哮喘癥狀，阻緩病情加重。吸入布地奈德的嚴重不良反應比全身性應用少。布地奈德抗炎作用的詳細機制尚不清楚。福莫特羅：福莫特羅是一個

19、選擇性2一腎上腺素受體激動劑，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。支氣管擴張作用與劑量相關，13分鐘內起效，單劑量至少可維持12小時。毒理研究重置給藥毒性：在大鼠和犬進行下布地奈德和福莫特羅微球化干粉與乳糖混合物(組成與本品相同)為期3個月的吸入毒性研究，所觀察到的效應為糖皮質激素和2受體激動劑的作用。大鼠每天經鼻吸入布地奈德和福莫特羅的混合物，劑量分別為51和27gkg，可以觀察到體重增加幅度下降，白細胞、嗜酸性粒細胸和淋巴細胞數減少，以及淋巴組織萎縮，上述作用均為糖皮質激素的作用。在混合藥物研究中未見明顯的與福莫特羅相關的作用。犬每天給予布地奈德和福莫特羅混合物，吸入劑量分別為50

20、和27gkg，觀察到糖皮質激素和2受體激動劑作用：糖皮質激索作用包括ACTH調節(jié)的皮質醇釋放抑制以及胸腺萎縮；與福莫特羅治療相關的輕到中度竇性心動過速。布地奈德遺傳毒性：在6種不同的試驗系統(tǒng)，包括：Ames沙門氏菌微粒體平板試驗、小鼠微核試驗、小鼠淋巴瘤試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、黑腹果蠅伴性隱性致死試驗和大鼠肝細胞培養(yǎng)的DNA修復分析中，布地奈德無致突變作用。生殖毒性：大鼠皮下給予布地奈德80gkg(按gm2計算，約相當于人每天吸入最大推薦劑量)，布地奈德對大鼠生育力無影響。但皮下給予劑量達20gkg及以上(按gm2計算，低于人每天吸入最大推薦劑量)時，布地奈德可導致母體產前生存能力和胎

21、鼠在出生時和哺乳期內的生存能力下降，并伴隨母體大鼠體重增長下降。給予劑量為5gkg(按gm2計算，低于人每天吸入最大推薦劑量)時，未見上述作用。致癌性：在小鼠和大鼠體內進行了經口給藥的長期研究，以評價布地奈德的潛在致癌性。SD大鼠一項為期2年的研究中，經口給予布地奈德劑量為50g/kg(按gm2計算，低于人每天吸入最大推薦劑量)，布地奈德可引起雄性大鼠的神經膠質瘤發(fā)生率顯著升高，具有統(tǒng)計學意義。雄性大鼠和雌性大鼠分別給予劑量25和50gk9(按gm2計算，低于人每天吸入最大推薦劑量)，未見致瘤性。在應用Flsher大鼠和SD大鼠進行的兩項為期為2年的附加研究中，經口給予布地奈德劑量為50gkg

22、(按gm2計算，低于人每天吸入最大推薦劑量)時未引起神經膠質瘤。但對于雄性SD大鼠，經口給予劑量為50gkg的布地奈德時，肝細胞腫瘤的發(fā)生率顯著上升，具有統(tǒng)計學意義。在上述兩項研究中，同時給予的對照皮質激素(潑尼松龍和曲安奈德)亦表現出相似的結果。在一項為期91周的小鼠研究中，經口給予劑量達200gk9(按gm2計算。約相當于人每天吸入最大推薦劑量)，未表現出與布地奈德治療相關的致痛性。福莫特羅遺傳毒性：在Ames沙門氏菌微粒體平板試驗、小鼠淋巴瘤試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗中，福莫特羅未表現出致突變作用。生殖毒性：雄性大鼠經口給予福莫特羅15mgkg(按gm2計算，約為人每天

23、吸入最大推薦劑量7000倍)，出現生育力和或繁殖力下降。在雄性大鼠經口給藥劑量為15mgkg的另一項單獨研究中，出現睪丸小管萎縮、精子碎片以及附睪精液減少癥。大鼠給予劑量為3mgkg(按gm2計算，約為人每天吸入最大推薦劑量1400倍)，未見上述作用。雌性大鼠給予劑量達15mgkg時，未發(fā)現對繁殖力有影響。致癌性：在小鼠體內進行了經口給藥的長期研究，在大鼠體內進行了吸入給藥的長期研究，以評價富馬酸福莫特羅的潛在致癌性。在一項CD-1小鼠為期24個月的致癌性研究中，經口給予福莫特羅劑量為o.1mgkg及以上(按gm2計算，約為人每天吸入最大推薦劑量20倍)時，可導致子宮平滑肌瘤發(fā)生率呈劑量相關性

24、升高。在SD大鼠的一項為期24周的致痛性研究中，在吸入劑量為130ugkg(按gm2計算，約為人每天吸入量大推薦劑量60倍)時，發(fā)現卵巢膜平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤的發(fā)生率升高。給予劑量為22pgkg(按gm2計算，約為人每天吸入最大推薦劑量10倍)時，未見腫瘤發(fā)生。其它p激動劑亦表現出可使雌性嚙齒類動物生殖道平滑肌肌瘤的發(fā)生率出現相似的升高。尚不清楚上述結果與人體用藥的相關性?！舅幋鷦恿W】吸收：本品及相應的單劑產品與布地奈德和福莫特羅分別全身給藥是生物等效的。盡管如此，和單藥相比，皮質醇抑制在使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑的病人中有輕微增加。這種差別被認為對臨床安全性沒有影響。沒有證據表明布地奈

25、德和福莫特羅有藥代動力學的相互影響。吸入單藥成分的布地奈德和福莫特羅與吸入本品的藥代動力學參數具有可比性。對布地奈德，在給予復方制劑時血漿濃度時間曲線下面積輕微升高，吸收更快，血漿峰值濃度更高。對福莫特羅，在給予復方制劑時的血漿峰值濃度相似。吸入布地奈德很快被吸收并在吸入30分鐘內血漿濃度達峰值。研究顯示，布地奈德通過都保吸入后在肺內的沉積均值為輸出劑量的3244。全身生物利用度大約為輸出劑量的49。吸入福莫特羅很快被吸收并在吸入10分鐘內血漿濃度達峰值。研究顯示，福莫特羅通過都保吸入后在肺內的沉積均值為輸出劑量的2849。全身生物利用度大約為輸出劑量的61。分布和代謝：福莫特羅和布地奈德的血漿蛋白結合率大約分別為50和90，分布容積分別為4L/min和3L/min。福莫特羅通過結合反應失活(可形成活性氧位去甲基和去甲酰代謝產物，但它們主要見于無活性的結合物)。布地奈德在通過肝臟的首過代謝中大約90生物轉化為