Rituxan（利妥昔單抗[rituximab]）使用說明書2013年9月24

1、Rituxan(利妥昔單抗rituximab)使用說明書2013年9月24日修訂版http:/ HYPERLINK /drugsatfda_docs/label/2013/103705s5414lbl.pdf t /s/_blank /drugsatfda_docs/label/2013/103705s5414lbl.pdf湯教授注：在與羅氏集團(tuán)成員Genentech公司2013年的Rituxan (利妥昔單抗rituximab)使用說明書詳細(xì)比較后發(fā)現(xiàn)兩份說明書提供的資料在許多細(xì)節(jié)方面不同，書寫格式不同。我國(guó)上市的是羅氏總部上市的美羅華(MabThera)。在博客中以前發(fā)表的都是美國(guó)FDA批

2、準(zhǔn)的版本。處方資料重點(diǎn)這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用Rituxan所需所有資料。請(qǐng)參閱Rituxan完整處方資料。Rituxan (rituximab)為靜脈輸注美國(guó)初次批準(zhǔn)：1997 HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d0101id5f&url=/pic/001Dn32Zty6E5j7OKh197 t /s/_blank 紅色為本次版本修改部分適應(yīng)證和用途Rituxan (利妥昔單抗rituximab)是一個(gè)指向CD20溶細(xì)胞抗體適用為以下患者的治療：（1）非霍奇金淋巴瘤(NHL) (1.1)（2）慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL) (1.2)（3）類風(fēng)

3、濕樣關(guān)節(jié)炎(RA)與氨甲喋呤methotrexate聯(lián)用在有中度-至嚴(yán)重活動(dòng)性對(duì)1種或更多TNF拮抗劑治療反應(yīng)不佳成年患者(1.3)（4）肉芽腫血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽腫)和顯微多血管炎(MPA)在成年患者與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用(1.4)使用的限制：建議Rituxan不在有嚴(yán)重，活動(dòng)性感染患者中使用(1.5).劑量和給藥方法只作為靜脈輸注給藥.不作為靜脈推注或丸注給藥.Rituxan只應(yīng)由衛(wèi)生保健專業(yè)人員給藥與適當(dāng)醫(yī)學(xué)支持處理嚴(yán)重如它們發(fā)生可能致命性輸注反應(yīng)。（1）對(duì)NHL的劑量為375 mg/m2 (2.2).（2）對(duì)CLL在第一療程劑量為375 mg/m2和在療程26500 mg

4、/m2，與氟達(dá)拉濱fludarabine和環(huán)磷酰胺cyclophosphamide(FC)聯(lián)用，每28天給予(2.3)。（3）作為Zevalin (Ibritumomab tiuxetan)的組分治療方案劑量是250 mg/m2 (2.4)。（4）對(duì)RA與氨甲喋呤聯(lián)用劑量是兩次-1000 mg靜脈輸注分隔2周(一個(gè)療程)每24周或根據(jù)臨床評(píng)價(jià)，但不快于每16周。建議每次輸注前30分鐘甲潑尼龍Methylprednisolone100 mg靜脈或等同糖皮質(zhì)激素(2.5)。（5）對(duì)GPA和MPA與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用的劑量是375 mg/m2每周1次共4周(2.6)。劑型和規(guī)格在單次使用小瓶100 mg

5、/10 mL和500 mg/50 mL溶液(3)。禁忌證無。警告和注意事項(xiàng)（1）腫瘤溶解綜合征：給予積極靜脈水化，抗-高尿酸血癥藥物，監(jiān)視腎功能(5.5)。（2）感染：不給Rituxan和開始適當(dāng)抗-感染治療(5.6)。（3）心律失常和心絞痛：嚴(yán)重或危及生命事件情況終止輸注(5.7)。（4）腸梗阻和穿孔：考慮和對(duì)腹痛，嘔吐，或相關(guān)癥狀評(píng)價(jià)(5.9)。（5）活病毒疫苗：Rituxan前或期間不要給予活病毒疫苗(5.10)。（6）血細(xì)胞減少：在常規(guī)間隔監(jiān)視血細(xì)胞計(jì)數(shù)(5.11，6.1)。不良反應(yīng)（1）淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤：NHL臨床試驗(yàn)中常見不良反應(yīng)(25%)是：輸注反應(yīng)，發(fā)熱，淋巴細(xì)胞減少，畏寒，感

6、染和乏力。CLL臨床試驗(yàn)中常見不良反應(yīng)(25%)是：輸注反應(yīng)和中性粒細(xì)胞減少(6.1)。（2）類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(RA)：在臨床試驗(yàn)中常見不良反應(yīng)( 10%)：上呼吸道感染，鼻咽炎，泌尿道感染，和支氣管炎(6.2)。其他重要不良反應(yīng)包括輸注反應(yīng)，嚴(yán)重感染，和心血管事件(6.2)。（3）肉芽腫血管炎(GPA)(Wegener氏肉芽腫)和顯微多血管炎(MPA)：在臨床研究中常見不良反應(yīng)(15 %)是感染，惡心，腹瀉，頭痛，肌肉痙攣，貧血，外周水腫(6.3)。其他重要不良反應(yīng)包括輸注反應(yīng)(6.3).為報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Genentech電話1-888-835-2555或FDA電話1-800-FDA-

7、1088或/medwatch.藥物相互作用當(dāng)與順鉑cisplatin聯(lián)用時(shí)腎毒性(5.8)。在特殊人群中使用（1）妊娠：人數(shù)據(jù)有限；嬰兒在子宮內(nèi)暴露發(fā)生B-細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少(8.1)。（2）哺乳母親：當(dāng)給予哺乳婦女時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待(8.3)。（3）老年人使用：在CLL患者年齡大于70歲，探索性分析提示添加Rituxan至氟達(dá)拉濱fludarabine和環(huán)磷酰胺cyclophosphamide(FC)無獲益(8.5)。完整處方資料 HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d0101id5f&url=/pic/001Dn32Zty6E5jpIuXX0d t /s

8、/_blank 1 適應(yīng)證和用途1.1 非霍奇金淋巴瘤(NHL)Rituxan (利妥昔單抗)是適用為以下患者的治療：復(fù)發(fā)或難治性，低度或?yàn)V泡，CD20-陽(yáng)性，B-細(xì)胞NHL作為單藥既往未治療過濾泡，CD20-陽(yáng)性，B-細(xì)胞NHL與一線化療聯(lián)用和，對(duì)Rituxan與化療聯(lián)用實(shí)現(xiàn)完全或部分緩解患者作為單藥維持治療。一線CVP化療后無進(jìn)展(包括穩(wěn)定疾病)，低度，CD20-陽(yáng)性，B-細(xì)胞NHL作為單藥。既往未治療過彌漫性大B-細(xì)胞，CD20-陽(yáng)性 NHL與CHOP聯(lián)用或其他基于恩環(huán)類化療方案。1.2 慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)Rituxan(利妥昔單抗)是適用與FC氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)用，為治療既

9、往未治療過和既往治療過CD20-陽(yáng)性CLL患者。1.3 類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(RA)Rituxan(利妥昔單抗)與氨甲喋呤聯(lián)用適用為有中度-至嚴(yán)重活動(dòng)性類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎對(duì)1種以上TNF拮抗劑治療反應(yīng)不佳成年患者的治療。1.4 肉芽腫血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽腫)和顯微多血管炎 (MPA)Rituxan (利妥昔單抗)與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，適用為有肉芽腫血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽腫)和顯微多血管炎(MPA)成年患者的治療.1.5 使用的限制建議在有嚴(yán)重，活動(dòng)性感染患者中不使用Rituxan。2 劑量和給藥方法2.1 只作為靜脈輸注給藥見劑量和給藥方法(2.7)。不作為靜脈推注或丸

10、注給藥。每次輸注前預(yù)先給藥見劑量和給藥方法(2.7)。Rituxan只應(yīng)由衛(wèi)生保健專業(yè)人員給藥有適當(dāng)醫(yī)學(xué)支持處理如發(fā)生可能是致命性的嚴(yán)重輸注反應(yīng)見警告和注意事項(xiàng)(5.1)。 首次輸注：開始輸注速率50 mg/hr。缺乏輸注毒性，增加輸注速率，增量每30分鐘50 mg/hr，至最大400 mg/hr。 隨后輸注：標(biāo)準(zhǔn)輸注：開始輸注速率100 mg/hr。缺乏輸注毒性，增量30-分鐘間隔增加速率100 mg/hr，至最大400 mg/hr。對(duì)既往未治療過濾泡NHL和DLBCL患者：如患者療程1期間不經(jīng)受3或4級(jí)輸注相關(guān)不良事件，在療程2 與一個(gè)含糖皮質(zhì)激素化療方案可給予一個(gè)90-分鐘輸注。開始速率

11、在頭30分鐘給予總劑量的20%和剩余的80%總劑量在下一個(gè)60分鐘給予。如果在療程2中耐受90-分鐘輸注，可使用相同速率給予治療方案的剩余部分(至療程6或8)。有臨床意義的心血管疾病患者或療程2前患者有循環(huán)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)5000/mm3不應(yīng)給予90-分鐘輸注見臨床研究(14.4)。 對(duì)輸注反應(yīng)中斷輸注或減慢輸注速率見黑框警告，警告和注意事項(xiàng)(5.1)。以既往速率一半繼續(xù)輸注改善癥狀。2.2 對(duì)非霍奇金淋巴瘤(NHL) 推薦劑量推薦劑量是375 mg/m2 靜脈輸注按照以下時(shí)間表： 復(fù)發(fā)或難治性，低度或?yàn)V泡，CD20-陽(yáng)性，B-細(xì)胞NHL給予每周1次共4或8劑。 對(duì)復(fù)發(fā)或難治性，低度或?yàn)V泡，CD2

12、0-陽(yáng)性，B-細(xì)胞NHL再治療給予每周1次共4劑。 既往未治療過，濾泡，CD20-陽(yáng)性，B-細(xì)胞NHL在每個(gè)化療療程在第1天給予，共8劑。在完全或部分緩解患者，Rituxan與化療聯(lián)用完成后開始Rituxan維持8周。給予Rituxan單藥每8周共12劑。 無-進(jìn)展，低度，CD20-陽(yáng)性，B-細(xì)胞NHL，一線CVP化療后在68個(gè)療程的CVP化療完成后，給予每周1次共4劑在6-個(gè)月間隔至最大16劑。 彌漫性大B-細(xì)胞NHL在每個(gè)化療療程的第1天給予至8次輸注。2.3 對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL) 推薦劑量推薦劑量是：氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺(FC)化療開始前當(dāng)天375 mg/m2，然后在療程26的第

13、1天500 mg/m2 (每 28天)。2.4 作為Zevalin的一個(gè)組分的推薦劑量 在給予Indium-111-(In-111-)Zevalin前4小時(shí)內(nèi)和給予Yttrium-90-(Y-90-) Zevalin前4小時(shí)內(nèi)輸注利妥昔單抗250 mg/m2。 Rituxan和Y-90-Zevalin前79天給予Rituxan和In-111-Zevalin。 對(duì)完整處方資料有關(guān)Zevalin治療方案請(qǐng)參閱Zevalin包裝插件。2.5 對(duì)類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎(RA)推薦劑量 給予Rituxan為兩劑-1000 mg靜脈輸注分隔2周。 給予糖皮質(zhì)激素為甲潑尼龍100 mg靜脈或建議每次輸注前30分鐘其

14、等同物以減低輸注反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。 隨后應(yīng)每24周給予療程或根據(jù)臨床評(píng)價(jià)，但不得早于每16周。 Rituxan是與氨甲喋呤聯(lián)用。2.6 對(duì)肉芽腫血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽腫)和顯微多血管炎(MPA)的推薦劑量 給予Rituxan為375 mg/m2靜脈輸注每周1次共4周。 建議糖皮質(zhì)激素給予為甲潑尼龍1000 mg靜脈每天共1至3天接著口服潑尼松prednisone1 mg/kg/day(不超過80 mg/day和逐漸減低tapered每當(dāng)臨床需要)以治療嚴(yán)重血管炎癥狀。這個(gè)方案應(yīng)Rituxan的14天前開始或與Rituxan開始和可能繼續(xù)在利妥昔單抗治療療程期間和后4周。

15、尚未確定用Rituxan治療隨后療程安全性和療效見警告和注意事項(xiàng)(5.14)。2.7 推薦的同時(shí)藥物每次輸注前用對(duì)乙酰氨基酚acetaminophen和一種抗組織胺預(yù)先給藥，對(duì)患者按90-分鐘輸注速率給予Rituxan，應(yīng)在輸注前給予其化療方案的糖皮質(zhì)激素組分見臨床研究(14.4)。對(duì)RA患者，建議在每次輸注前30分鐘給予甲潑尼龍100 mg靜脈或其等同物。對(duì)GPA和MPA患者，糖皮質(zhì)激素是與Rituxan聯(lián)用給予見劑量和給藥方法(2.6)。對(duì)用CLL患者建議治療期間和如適當(dāng)時(shí)治療后直至12個(gè)月給予卡氏肺囊蟲肺炎(PCP)和抗皰疹病毒性預(yù)防。還建議對(duì)有GPA和MPA患者治療期間和末次Ritux

16、an輸注后至少6個(gè)月給予PCP預(yù)防。2.8 為給藥準(zhǔn)備使用適當(dāng)無菌術(shù)。腸道外藥物產(chǎn)給藥前品應(yīng)肉眼觀察有無顆粒物質(zhì)和變色。如存在顆?；蜃兩灰褂谩３槲枰康腞ituxan和在一個(gè)含0.9%氯化鈉，USP，或5%葡萄糖水溶液，USP輸注袋內(nèi)稀釋至最終濃度1至4 mg/mL。輕輕倒置袋以混合溶液。不要與其他藥物混合或稀釋。遺棄留在小瓶?jī)?nèi)任何未使用部分。3 劑型和規(guī)格100 mg/10 mL單次使用小瓶500 mg/50 mL單次使用小瓶。4 禁忌證無。5 警告和注意事項(xiàng)5.1 輸注反應(yīng)Rituxan可致嚴(yán)重，包括致命性，輸注反應(yīng)。嚴(yán)重反應(yīng)典型地發(fā)生在首次輸注期間與時(shí)間發(fā)病30120分鐘。Ritu

17、xan-誘發(fā)輸注反應(yīng)和后遺包括蕁麻疹，低血壓，血管水腫，缺氧，支氣管痙攣，肺浸潤(rùn)，急性呼吸窘迫綜合征，心肌梗死，心室顫動(dòng)，心源性休克，過敏性事件，或死亡。給藥前患者用一種抗組織胺和對(duì)乙酰氨基酚預(yù)先給藥。對(duì)RA患者，建議每次輸注前20分鐘甲潑尼龍100 mg靜脈或其等同物。需要時(shí)開始藥物處理輸注反應(yīng)(如糖皮質(zhì)激素，腎上腺素epinephrine，支氣管擴(kuò)張劑，或氧)。取決于輸注反應(yīng)的嚴(yán)重程度和需要的干預(yù)，暫時(shí)或永久終止Rituxan。癥狀已解決后恢復(fù)輸注在最小50%減低速率。嚴(yán)密監(jiān)視以下患者：預(yù)先存在心或肺情況患者，經(jīng)受既往心肺不良反應(yīng)患者，和有高數(shù)量循環(huán)惡細(xì)胞(25,000/mm3)患者。見黑

18、框警告，警告和注意事項(xiàng)(5.7)，不良反應(yīng)(6.1)。5.2 嚴(yán)重的皮膚粘膜反應(yīng)用Rituxan治療患者可能發(fā)生皮膚粘膜反應(yīng)，有些有致命性結(jié)局。這些反應(yīng)包括副腫瘤性天皰瘡，Stevens-Johnson綜合征，苔蘚樣皮炎，水皰性皮炎，和中毒性表皮壞死松解癥。這些反應(yīng)的發(fā)病是可變的和包括Rituxan暴露第一天發(fā)病的報(bào)告。在患者經(jīng)歷嚴(yán)重皮膚粘膜反應(yīng)終止Rituxan。尚未確定有嚴(yán)重的皮膚粘膜反應(yīng)患者重新給予Rituxan 的安全性。見黑框警告，不良反應(yīng)(6，6.1)。5.3 乙型肝炎病毒再激活在用藥物被分類為針對(duì)-CD20細(xì)胞溶解抗體，包括Rituxan治療患者可能發(fā)生乙型肝炎病毒(HBV)重新

19、激活，在有些病例中導(dǎo)致爆發(fā)性肝炎，肝衰竭和死亡。曾報(bào)道病例患者是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性和還有患者是HBsAg陰性但是乙型肝炎核心抗體(抗-HBc)陽(yáng)性。在似乎是已解決的乙型肝炎感染(即，HBsAg陰性，抗-HBc陽(yáng)性和乙型肝炎表面抗體抗-HBs陽(yáng)性)患者中也曾發(fā)生重新激活。HBV重新激活被被定義為既往HBsAg陰性和抗-HBc 陽(yáng)性的人們中HBV復(fù)制突然增加，表現(xiàn)為血清HBV DNA水平或HBsAg的檢測(cè)迅速增加。HBV復(fù)制的重新激活常接著是肝炎，即，轉(zhuǎn)氨酶水平增高。在嚴(yán)重病例中可能發(fā)生膽紅素水平增加，肝衰竭，和死亡。開始用Rituxan治療前通過測(cè)定HBsAg和抗-HBc篩選所有

20、患者對(duì)HBV感染。對(duì)顯示既往乙型肝炎感染證據(jù)的患者(HBsAg陽(yáng)性不管抗體狀態(tài)或HBsAg陰性但抗-HBc陽(yáng)性)，Rituxan治療前和/或期間咨詢處理乙型肝炎有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生關(guān)于監(jiān)視和考慮對(duì)HBV抗病毒性治療。Rituxan治療期間和后幾個(gè)月監(jiān)視有當(dāng)前或既往HBV感染的證據(jù)患者對(duì)臨床和實(shí)驗(yàn)室或HBV重新激活肝炎征象。曾報(bào)道Rituxan治療完成后直至24個(gè)月HBV再激活。當(dāng)用Rituxan發(fā)生HBV重新激活患者，立即終止Rituxan和任何同時(shí)化療，和開始適當(dāng)治療。在發(fā)生HBV重新激活患者中恢復(fù)Rituxan有關(guān)安全性存在數(shù)據(jù)不夠充分。在患者的HBV重新激活解決中Rituxan的恢復(fù)應(yīng)與處理乙型

21、肝炎有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生討論。5.4 進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)在Rituxan-治療患者有血液學(xué)惡性病或有自身免疫性疾病可能發(fā)生JC病毒感染導(dǎo)致PML和死亡。有血液學(xué)惡性病患者的大多數(shù)接受Rituxan與化療聯(lián)用或作為造血干細(xì)胞移植的一部分被診斷有PML。患者有自身免疫性疾病有既往或同時(shí)免疫抑制治療。大多數(shù)PML病例在末次Rituxan輸注12個(gè)月內(nèi)被診斷。任何患者出現(xiàn)新發(fā)病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)考慮PML的診斷。評(píng)價(jià)PML包括，但不限于，咨詢神經(jīng)學(xué)家，腦MRI，和腰椎穿刺。發(fā)生PML患者中終止Rituxan和考慮終止或減低任何同時(shí)化療或免疫抑制治療見黑框警告，不良反應(yīng)(6)。5.5 腫瘤溶解綜合征(TL

22、S)在有NHL患者中首次輸注Rituxan后1224小時(shí)內(nèi)可能發(fā)生來自腫瘤溶解的急性腎衰，高鉀血癥，低鈣血癥，高尿酸血癥，或高磷血癥，有些致命性。高數(shù)量的循環(huán)惡性細(xì)胞( 25,000/mm3)或高腫瘤負(fù)荷，賦予TLS的更大風(fēng)險(xiǎn)。處在高危TLS風(fēng)險(xiǎn)患者給予積極靜脈水化和抗高尿酸治療。糾正電解質(zhì)異常，監(jiān)視腎功能和體液平衡，和給予支持醫(yī)護(hù)，包括透析如指示見黑框警告，警告和注意事項(xiàng)(5.8)。5.6 感染基于Rituxan治療期間和完成后可能發(fā)生嚴(yán)重，包括致命性，細(xì)菌性，真菌，和新或再激活的病毒性感染。有些有長(zhǎng)期低球蛋白血癥(被定義為利妥昔單抗暴露后低球蛋白血癥11個(gè)月) 患者曾報(bào)道感染。新或再激活病

23、毒性感染包括巨細(xì)胞病毒，單純皰疹病毒，細(xì)小病毒B19，水痘帶狀皰疹病毒，西尼羅河病毒，和乙和丙型肝炎。對(duì)嚴(yán)重感染終止Rituxan和開始適當(dāng)抗感染治療。見不良反應(yīng)(6，6.1)。5.7 心血管對(duì)嚴(yán)重或危及生命心律失常終止輸注。對(duì)發(fā)生臨床意義心律失常，或有心律失常或心絞痛史患者所有輸注Rituxan期間和后進(jìn)行心臟監(jiān)視見不良反應(yīng)(6)。5.8 腎在有NHL患者中Rituxan給藥后可能發(fā)生嚴(yán)重，包括致命性，腎毒性。在臨床試驗(yàn)期間經(jīng)歷腫瘤溶解綜合征患者和在有NHL患者同時(shí)給予順鉑治療曾發(fā)生腎毒性。順鉑和Rituxan聯(lián)用不是被批準(zhǔn)治療方案。嚴(yán)密監(jiān)視腎衰竭體征和在血清肌酐升高或少尿患者終止Ritux

24、an見警告和注意事項(xiàng)(5.5)。5.9 腸梗阻和穿孔接受Rituxan與化療聯(lián)用患者可能發(fā)生腹痛，腸梗阻和穿孔，有些病例導(dǎo)致死亡。在上市后報(bào)告中，在有NHL患者中記錄胃腸道穿孔平均時(shí)間為6 (范圍177)天。例如發(fā)生腹痛或反復(fù)嘔吐評(píng)價(jià)梗阻癥狀見不良反應(yīng)(6)。5.10 免疫接種尚未研究Rituxan治療后免疫接種用活病毒性疫苗的安全性和建議不接種活病毒疫苗。對(duì)RA 患者，醫(yī)生應(yīng)遵循當(dāng)前免疫接種指導(dǎo)原則和給予非-活疫苗在Rituxan療程前至少4周。在一項(xiàng)隨機(jī)化，對(duì)照研究在RA患者用Rituxan治療和氨甲喋呤(MTX)與單獨(dú)MTX治療患者比較評(píng)估Rituxan對(duì)免疫反應(yīng)的影響。通過抗體滴度增加

25、至至少6/12血清型測(cè)量對(duì)肺炎球菌疫苗的反應(yīng)(一種T-細(xì)胞無關(guān)抗原)，在用Rituxan加MTX治療患者當(dāng)與單獨(dú)MTX治療患者比較是較低(19%相比61%)。在Rituxan加MTX組患者與單獨(dú)用MTX患者比較免疫接種后比例較低發(fā)生anti-keyhole limpet血藍(lán)蛋白hemocyanin抗體(一種新穎蛋白抗原)可檢測(cè)到水平(47%相比 93%)。用Rituxan加MTX治療患者與單獨(dú)用MTX患者比較對(duì)破傷風(fēng)類毒素疫苗陽(yáng)性反應(yīng)(一種T-細(xì)胞依賴抗原與現(xiàn)有的免疫力)相似(39%相比42%)。維持陽(yáng)性皮膚念珠菌試驗(yàn)(為評(píng)價(jià)遲發(fā)型超敏反應(yīng))患者的比例也相似(77%的用Rituxan加MTX患

26、者相比70%的患者單獨(dú)用MTX)。在Rituxan-治療組中大多數(shù)患者在免疫接種時(shí)有B-細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常低限。這些發(fā)現(xiàn)的臨床含義不知道。5.11 實(shí)驗(yàn)室監(jiān)視在有淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，用Rituxan單藥治療期間，每個(gè)Rituxan療程前得到全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)和血細(xì)胞計(jì)數(shù)。在用Rituxan和化療治療期間，在發(fā)生血細(xì)胞減少患者，每周至每月間隔和更頻得到CBC和血小板計(jì)數(shù)見不良反應(yīng)(6.1)。在有RA，GPA或MPA患者中，Rituxan治療期間在2至4個(gè)月間隔得到CBC和血細(xì)胞計(jì)數(shù)。Rituxan所致血細(xì)胞減少的時(shí)間可能延長(zhǎng)幾個(gè)月超出治療期。5.12 在RA，GPA和MPA除了氨甲喋呤與生

27、物制品藥物和DMARDS的同時(shí)使用使用生物制劑或DMARDs除了甲氨蝶呤的安全性可得到的數(shù)據(jù)有限，在RA患者用利妥昔單抗治療后表現(xiàn)出外周B-細(xì)胞耗竭。如同時(shí)使用生物制劑和/或DMARDs嚴(yán)密觀察患者感染的征象。尚未研究同時(shí)使用除了皮質(zhì)甾體外免疫抑制劑。在GPA或MPA患者用Rituxan治療后表現(xiàn)出外周B-細(xì)胞耗竭。5.13 在沒有對(duì)腫瘤壞死因子(TNF) 拮抗劑既往反應(yīng)不佳的RA患者中使用RA患者的四項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)支持當(dāng)既往對(duì)非-生物制品DMARDs反應(yīng)不佳時(shí)Rituxan的療效，和在一項(xiàng)在MTX-未用過患者中的對(duì)照試驗(yàn)，尚未在這些人群中確定有利的風(fēng)險(xiǎn)-獲益相互關(guān)系。在沒有既往對(duì)1種或更多TNF

28、拮抗劑反應(yīng)不佳的RA患者不建議使用Rituxan見臨床研究(14.6)。5.14 在有肉芽腫血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽腫)和顯微多血管炎(MPA)患者中再治療可得到的有GPA和MPA患者Rituxan的隨后療程的安全性和療效數(shù)據(jù)有限。尚未確定用Rituxan再治療的安全性和療效見劑量和給藥方法(2.6)，不良反應(yīng)(6.3)，和臨床研究(14.7)。6 不良反應(yīng)在說明書其他節(jié)更詳細(xì)討論以下嚴(yán)重不良反應(yīng)： 輸注反應(yīng)見警告和注意事項(xiàng)(5.1) 粘膜皮膚反應(yīng)見警告和注意事項(xiàng)(5.2) 乙型肝炎重新激活與爆發(fā)性肝炎見警告和注意事項(xiàng)(5.3) 進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病見警告和注意事項(xiàng)(5.4)

29、腫瘤溶解綜合征見警告和注意事項(xiàng)(5.5) 感染見警告和注意事項(xiàng)(5.6) 心律失常見警告和注意事項(xiàng)(5.7) 腎毒性見警告和注意事項(xiàng)(5.8) 腸梗阻和穿孔見警告和注意事項(xiàng)(5.9)NHL患者在臨床試驗(yàn)中Rituxan最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率 25%)是輸注反應(yīng)，發(fā)熱，淋巴細(xì)胞減少，畏寒，感染，和乏力。在臨床試驗(yàn)中CLL患者Rituxan最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率 25%)是：輸注反應(yīng)和中性粒細(xì)胞減少。6.1 在淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤中臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。下面描述數(shù)據(jù)反映在2783

30、例患者對(duì)Rituxan暴露，與暴露范圍從單次輸注直至2年。分別在單組和對(duì)照試驗(yàn)(n=356和n=2427)研究Rituxan。人群包括1180例低度或?yàn)V泡淋巴瘤患者，927有 DLBCL患者，和676有CLL患者。大多數(shù)NHL患者接受Rituxan為輸注375 mg/m2每輸注，每周給予單藥至8劑，與化療聯(lián)用至8劑，或隨后化療至16劑。CLL患者接受Rituxan 375 mg/m2作為初始輸注接著500 mg/m2至5劑，與氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺FC聯(lián)用。71%的CLL患者接受6個(gè)療程和90%接受至少3個(gè)基于Rituxan治療療程。輸注反應(yīng)在NHL患者的大多數(shù)中，輸注反應(yīng)由發(fā)熱，畏寒/寒顫，惡心

31、，瘙癢，血管水腫，低血壓，頭痛，支氣管痙攣，蕁麻疹，皮疹，嘔吐，肌肉痛，眩暈，或高血壓組成發(fā)生在Rituxan首次輸注期間。輸注反應(yīng)典型地發(fā)生在首次輸注開始30至120分鐘內(nèi)和用減慢或中斷Rituxan輸注解決和用支持醫(yī)護(hù)(苯海拉明diphenhydramine，對(duì)乙酰氨基酚，和靜脈鹽水)。首次輸注期間輸注反應(yīng)的發(fā)生率最高(77%)和隨每次隨后輸注減低見黑框警告，警告和注意事項(xiàng)(5.1)。在療程1在既往未治療過濾泡NHL或既往未治療過DLBCL患者中，沒有經(jīng)受3或4級(jí)輸注-相關(guān)反應(yīng)和在療程2接受90-分鐘輸注Rituxan，在輸注天或后天3-4級(jí)輸注-相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率為1.1%(95% CI0

32、.3%，2.8%)。對(duì)療程 2-8，當(dāng)天和后1天90-分鐘輸注的3-4級(jí)輸注反應(yīng)發(fā)生率為2.8%(95% CI1.3%，5.0%) 見警告和注意事項(xiàng)(5.1)，臨床研究(14.4)。感染嚴(yán)重感染(NCI CTCAE 3或4級(jí))，包括膿毒血癥，有NHL患者單組研究發(fā)生小于5%?？傮w發(fā)生率感染誒31%(細(xì)菌19%，病毒性10%，未知6%，和真菌1%)。見警告和注意事項(xiàng)(5.4)，(5.5)，(5.6)。在隨機(jī)化，對(duì)照研究其中為濾泡或低度NHL化療后給予Rituxan，接受Rituxan患者中感染率較高。在彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤患者，接受Rituxan患者病毒性感染發(fā)生更頻。血細(xì)胞減少和低 球蛋白血

33、癥在NHL患接受利妥昔單抗單藥治療，報(bào)道NCI-CTC 3和4級(jí)血細(xì)胞減少為48%患者。這些包括淋巴細(xì)胞減少(40%)，中性粒細(xì)胞減少(6%)，白細(xì)胞減少(4%)，貧血(3%)，和血小板減少 (2%)。淋巴細(xì)胞減少中位時(shí)間為14天(范圍，1588天)和中性粒細(xì)胞減少為13天(范圍，2116 天)。單組研究期間Rituxan治療后1個(gè)單發(fā)性短暫性再生障礙貧血(純紅細(xì)胞再障)和發(fā)生2例溶血性貧血。在單藥治療研究中，NHL患者有70%至80%發(fā)生Rituxan-誘導(dǎo)B-細(xì)胞耗竭。在14%這些患者發(fā)生IgM和IgG血清水平減低。在CLL試驗(yàn)中，用Rituxan-氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺(R-FC)治療患者與

34、用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺(FC)治療患者比較時(shí)，長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少和遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少的頻數(shù)較高。長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少被被定義為3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少在研究治療末次劑量后24和42天間還沒有解決。遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少被定義為3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少在末次治療給藥后至少42天才開始。在有既往未治療過CLL患者中，長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少對(duì)接受R-FC患者的頻數(shù)為8.5%(n=402)和對(duì)接受FC患者為5.8%(n=398)。在沒有長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少患者中，接受R-FC的209患者中遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少的頻數(shù)為14.8%和of who接受FC的230例患者中為4.3%。對(duì)既往治療過的CLL患者，接受R-FC(

35、n=274)患者中長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少的頻數(shù)為24.8%而接受FC患者(n=274)中為19.1%。在沒有長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少患者中，接受R-FC的160例患者中遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少的頻數(shù)為38.7%而接受FC的147例患者中為13.6%.復(fù)發(fā)或難治性，低度NHL表1顯示在有復(fù)發(fā)或難治性，低度或?yàn)V泡，CD20-陽(yáng)性，B-細(xì)胞NHL中Rituxan作為單藥給予的單組治療研究的356例患者發(fā)生的不良反應(yīng)見臨床研究(14.1)。大多數(shù)患者每周接受Rituxan 375 mg/m2共4劑。 HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d0101id5f&url=/pic

36、/001Dn32Zty6E5kn0t5vf9 t /s/_blank 在這些單組Rituxan研究中，在Rituxan輸注期間和其后直至6個(gè)月發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎。既往未治療過，低度或?yàn)V泡，NHL在研究4中，在R-CVP(Rituxan與CVP化療聯(lián)用)組患者與CVP化療患者(CVP：環(huán)磷酰胺750 mg/m2，長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2直至在第1天最大2 mg，和在第1-5天潑尼松龍40 mg/m2/day)組患者比較經(jīng)受輸注毒性和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較高。接受R-CVP與單獨(dú)CVP患者比較，下列不良反應(yīng)的發(fā)生更頻( 5%)：皮疹(17%相比5%)，咳嗽(15%相比6%)，潮紅(14%相比

37、3%)，寒顫(10%相比2%)，瘙癢(10%相比1%)，中性粒細(xì)胞減少(8%相比3%)，和胸悶(7%相比1%) 見臨床研究(14.2)。在研究5中，詳細(xì)的安全性數(shù)據(jù)收集被限制在嚴(yán)重不良反應(yīng)，級(jí)別 2 感染，和級(jí)別 3 不良反應(yīng)?；颊呓邮躌ituxan加化療后用Rituxan單藥維持治療，與單純觀察組比較報(bào)道感染較頻(37%相比22%)。在Rituxan組中3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生在較高發(fā)生率( 2%)是感染(4%相比1%)和中性粒細(xì)胞減少(4%相比1%)。在研究6中，在CVP化療6或8療程后患者中，進(jìn)一步接受Rituxan患者與未進(jìn)一步接受治療患者比較，被報(bào)道以下不良反應(yīng)更頻(5%)：疲勞(39%

38、相比14%)，貧血(35%相比20%)，外周感覺神經(jīng)病變(30%相比18%)，感染(19%相比9%)，肺毒性(18%相比10%)，肝-膽毒性(17%相比7%)，皮疹和/或瘙癢(17%相比5%)，關(guān)節(jié)痛(12%相比3%)，和體重增加(11%相比4%)。在Rituxan組與未接受進(jìn)一步治療患者比較時(shí)，中性粒細(xì)胞減少是唯一發(fā)生更頻的3或4級(jí)不良反應(yīng)(2%) (4%相比1%) 見臨床研究(14.3)。DLBCL在研究7和8中，見臨床研究(14.3)，下列不良反應(yīng)，不管嚴(yán)重程度，患者年齡60隨機(jī)接受R-CHOP(Rituxan與環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(zhǎng)春新堿，和潑尼松(CHOP)聯(lián)用)與單獨(dú)CHOP比較時(shí)被

39、報(bào)道更頻(5%)：發(fā)熱(56%相比46%)，肺疾病(31%相比24%)，心臟疾病(29%相比21%)，和畏寒(13%相比4%)。在這些研究中詳細(xì)的安全性數(shù)據(jù)收集被主要限制在3和4級(jí)不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)。在研究8中，心臟毒性評(píng)述確定在心臟疾病中大多數(shù)差別是室上性心律失常或心動(dòng)過速(R-CHOP為4.5%相比CHOP為1.0%)。在R-CHOP組與CHOP組患者比較以下3或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生較頻：血小板減少(9%相比7%)和肺疾病(6%相比3%)。接受R-CHOP患者發(fā)生更頻的其他3或4級(jí)不良反應(yīng)是病毒性感染(研究8)，中性粒細(xì)胞減少(研究8和9)，和貧血(研究9)。CLL下面數(shù)據(jù)反映在研究11或

40、研究12在676例CLL患者與氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)用時(shí)對(duì)Rituxan暴露見臨床研究(14.5)。年齡范圍為3083歲和71%為男性。在研究11詳細(xì)安全性數(shù)據(jù)收集被限制在3和4級(jí)不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)。輸注-相關(guān)不良反應(yīng)被定義為輸注開始期間或24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的任何以下不良事件：惡心，發(fā)熱，畏寒，低血壓，嘔吐，和呼吸困難。在研究11中，R-FC-治療患者與FC-治療患者比較以下3和4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生更頻：輸注反應(yīng)(在R-FC組9%)，中性粒細(xì)胞減少(30%相比19%)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(9%相比6%)，白細(xì)胞減少(23%相比12%)，和全血細(xì)胞減少(3%相比1%)。在研究12中，R-FC-治療患

41、者與FC-治療患者比較以下3或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生更頻：輸注反應(yīng)(在R-FC組中7%)，中性粒細(xì)胞減少(49%相比44%)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(15%相比12%)，血小板減少(11%相比9%)，低血壓(2%相比0%)，和乙型肝炎(2%相比1%)。59%的R-FC-治療患者經(jīng)受任何嚴(yán)重程度輸注反應(yīng)。6.2 在類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎中臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。下面展示數(shù)據(jù)反映在2578例RA用Rituxan治療患者在對(duì)照和長(zhǎng)期研究有總暴露5014患者-年。所有被暴露患者中，報(bào)道大于10%患

42、者的不良反應(yīng)包括輸注-相關(guān)反應(yīng)，上呼吸道感染，鼻咽炎，泌尿道感染，和支氣管炎。在安慰劑-對(duì)照研究中，在24-周期間患者接受2 500 mg或2 1000 mg靜脈輸注Rituxan或安慰劑，與氨甲喋呤聯(lián)用。從這些研究，938例用Rituxan治療患者(2 1000 mg)或安慰劑被合并(見表2)。報(bào)道 5%患者的不良反應(yīng)是高血壓，惡心，上呼吸道感染，關(guān)節(jié)痛，發(fā)熱和瘙癢(見表2)。接受Rituxan 2 500 mg患者不良反應(yīng)的發(fā)生率和類型與接受Rituxan 2 1000 mg患者相似。 HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d0101id5f&ur

43、l=/pic/001Dn32Zty6E5ktPD8n9b t /s/_blank 輸注反應(yīng)在Rituxan RA合并的安慰劑-對(duì)照研究，首次輸注期間或后24小時(shí)內(nèi)32%的Rituxan-治療患者經(jīng)受不良反應(yīng)，與之比較安慰劑-治療患者接受其首次輸注為23%。第二次輸注后24-小時(shí)期不良反應(yīng)的發(fā)生率，Rituxan或安慰劑，分別降低至11%和13%。Rituxan-治療患者其首次輸注后27%經(jīng)受急性輸注反應(yīng)(表現(xiàn)為發(fā)熱，畏寒，寒顫，瘙癢，蕁麻疹/皮疹，血管水腫，打噴嚏，喉發(fā)炎，咳嗽，和/或支氣管痙攣，有或無伴低血壓或高血壓)與之比較安慰劑-治療患者接受其首次安慰劑輸注為19%。第二次輸注Ritux

44、an或安慰劑后這些急性輸注反應(yīng)的發(fā)生率分別下降至9%和11%。任一治療組患者嚴(yán)重急性輸注反應(yīng)為1%。在第一療程接受利妥昔單抗或安慰劑急性輸注反應(yīng)需要修飾給藥(輸注停止，減慢，或中斷)分別為10%和2%患者。隨后Rituxan療程經(jīng)受急性輸注反應(yīng)患者比例減低。Rituxan輸注前給予靜脈糖皮質(zhì)激素減低這類反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，但是，從口服糖皮質(zhì)激素給予對(duì)預(yù)防急性輸注反應(yīng)沒有明確獲益。在臨床研究中患者Rituxan輸注前還接受抗組織胺和對(duì)乙酰氨基酚。感染在合并，安慰劑-對(duì)照研究，在Rituxan組中39%患者經(jīng)受一種任何類型感染，與之比較在安慰劑組患者任何類型為34%。最常見感染為鼻咽炎，上呼吸

45、道感染，泌尿道感染，支氣管炎，和竇炎。在Rituxan-治療患者嚴(yán)重感染的發(fā)生率為2%和安慰劑組為1%。在2578例RA患者用Rituxan經(jīng)驗(yàn)，嚴(yán)重感染率為4.31每100患者年。最常見嚴(yán)重感染(0.5%)是肺炎或下呼吸道感染，蜂窩組織炎和泌尿道感染。致命性嚴(yán)重感染包括肺炎，膿毒血癥和結(jié)腸炎。接受隨后療程患者中嚴(yán)重感染率保持穩(wěn)定。在185例Rituxan-治療有活動(dòng)性疾病RA患者，隨后治療用生物DMARD，其中大多數(shù)是TNF拮抗劑，嚴(yán)重感染率似乎沒有增加。暴露前觀察到13嚴(yán)重感染在186.1患者年(6.99每100患者年)和暴露后觀察到10在182.3患者年(5.49每100患者年)。心臟不

46、良反應(yīng)在合并，安慰劑-對(duì)照研究，在Rituxan和安慰劑治療組有嚴(yán)重心血管反應(yīng)患者的比例分別為1.7%和1.3%。RA研究的雙盲期時(shí)三例心血管死亡發(fā)生包括所有利妥昔單抗方案(3/769 =0.4%)與之比較安慰劑治療組沒有(0/389)。在2578例RA患者用Rituxan經(jīng)驗(yàn)中，嚴(yán)重心臟反應(yīng)率為1.93每100患者年。心肌梗死(MI)率為0.56每100患者年(在26例患者中28事件)，它與一般RA人群MI率一致。跨越三個(gè)療程的Rituxan這些率沒有增加。因?yàn)橛蠷A患者與一般人群比較是處在對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加，有RA患者應(yīng)在輸注自始至終被監(jiān)視和在嚴(yán)重或危及生命心臟事件應(yīng)終止Rituxan。

47、低磷血癥和高尿酸血癥在合并，安慰劑-對(duì)照研究，在12%(67/540)用Rituxan患者相比較用安慰劑患者為10% (39/398)觀察到新發(fā)生的低磷血癥(10 mg/dl)相比較用安慰劑患者為0.3% (1/398)。在RA患者中用Rituxan經(jīng)驗(yàn)，新-發(fā)生低磷血癥觀察到21%(528/2570)患者和在2%(56/2570)患者觀察到新-發(fā)生高尿酸血癥。觀察到低磷血癥的大多數(shù)發(fā)生在輸注時(shí)和是短暫的。在有 RA患者中再治療在RA患者中用Rituxan經(jīng)驗(yàn)中，2578例患者曾暴露于Rituxan和在RA臨床試驗(yàn)中曾接受至10個(gè)療程的Rituxan，分別有1890例，1043例，和425例患

48、者曾接受至少2，3，和4個(gè)療程。接受附加療程患者的大多數(shù)在24周或既往療程更后和沒有早于18周再治療。對(duì)隨后Rituxan療程報(bào)道的不良反應(yīng)率和類型與單療程Rituxan所見相似。在RA研究2中，其中所有患者初始接受Rituxan，用Rituxan再治療患者的安全性圖形與用安慰劑再治療患者相似見臨床研究(14.6)，和劑量和給藥方法(2.5)。6.3 在肉芽腫血管炎(GPA)(Wegener氏肉芽腫)和顯微多血管炎(MPA) 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。下面展示數(shù)據(jù)反映在197

49、例有GPA和MPA患者用Rituxan治療或環(huán)磷酰胺在一項(xiàng)單個(gè)對(duì)照研究的經(jīng)驗(yàn)，其中進(jìn)行兩個(gè)期：一期6個(gè)月隨機(jī)化，雙盲，雙模擬，陽(yáng)性-對(duì)照緩解誘導(dǎo)期和一個(gè)附加12個(gè)月緩解維持期。在6-個(gè)月緩解誘導(dǎo)期，197例有GPA和MPA患者被隨機(jī)化至或 Rituxan 375 mg/ m2每周1次共4周加糖皮質(zhì)激素，或口服環(huán)磷酰胺2 mg/kg每天(調(diào)整腎功能，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，和其他因子)加糖皮質(zhì)激素誘發(fā)緩解。一旦實(shí)現(xiàn)緩解或在6個(gè)月緩解誘導(dǎo)期結(jié)束時(shí)，環(huán)磷酰胺組接受硫唑嘌呤azathioprine維持緩解。Rituxan組不接受另外治療維持緩解。在6個(gè)月緩解誘導(dǎo)期結(jié)束時(shí)主要分析和對(duì)這個(gè)期安全性結(jié)果描述如下。 HY

50、PERLINK /showpic.html l blogid=5948305d0101id5f&url=/pic/001Dn32Zty6E5kDQJvW00 t /s/_blank 下面表3展示在Rituxan組中不良反應(yīng)是發(fā)生率大于或等于10%。這個(gè)表反映在99例GPA和MPA用Rituxan治療患者經(jīng)驗(yàn)，有總共47.6患者-年觀察和98例GPA和MPA用環(huán)磷酰胺治療患者，有總共47.0患者-年觀察。感染是報(bào)道的不良事件最常見類別(47-62%)并討論如下。 HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d0101id5f&url=/pic/001Dn32Z

51、ty6E5kDQJvW00 t /s/_blank 輸注反應(yīng)在陽(yáng)性-對(duì)照，雙盲研究輸注-相關(guān)反應(yīng)被定義為任何不良事件發(fā)生在1次輸注24小時(shí)內(nèi)和被研究者考慮是與輸注-相關(guān)。在99例用Rituxan治療患者中，12%經(jīng)受至少1種輸注相關(guān)反應(yīng)，與之比較環(huán)磷酰胺組98例患者中為11%。輸注-相關(guān)反應(yīng)包括細(xì)胞因子釋放綜合征，潮紅，喉發(fā)炎，和震顫。在Rituxan組中，在首次，第二次，第三次，和第四次輸注后經(jīng)受一次輸注相關(guān)反應(yīng)患者比例分別是12%，5%，4%，和1%?；颊咴诟鞔蜶ituxan輸注前用抗組織胺和對(duì)乙酰氨基酚預(yù)先給藥而背景口服皮質(zhì)甾醇可能緩解或掩蓋輸注反應(yīng)；但是，還沒有充分證據(jù)確定預(yù)先給藥是否

52、減少輸注反應(yīng)的頻數(shù)和嚴(yán)重程度。感染在陽(yáng)性-對(duì)照，雙盲研究中，6個(gè)月時(shí)在Rituxan組中經(jīng)受任何類型感染患者為62%(61/99)與之比較環(huán)磷酰胺組為47%(46/98)患者。在Rituxan組中最常見感染是上呼吸道感染，泌尿道感染，和帶狀皰疹。在Rituxan-治療患者中嚴(yán)重感染的發(fā)生率為11%和環(huán)磷酰胺治療患者為10%，有率分別約25和28每100患者-年。最常見嚴(yán)重感染是肺炎。低球蛋白血癥有GPA和MPA患者用Rituxan治療時(shí)曾觀察到低球蛋白血癥(IgA，IgG或IgM低于正常低限)。在6個(gè)月時(shí)，在Rituxan組中，有低IgA，IgG和IgM水平分別為基線正常免疫球蛋白水平的27%

53、，58%和51%，相比較環(huán)磷酰胺組分別為25%，50%和46%。在有GPA和MPA患者中再治療在陽(yáng)性-對(duì)照，雙盲研究中，對(duì)經(jīng)受疾病復(fù)發(fā)患者允許Rituxan的隨后療程。數(shù)據(jù)有限阻礙得出有GPA和MPA患者Rituxan隨后療程有關(guān)安全性的任何結(jié)論見劑量和給藥方法(2.6)，和警告和注意事項(xiàng)(5.14)。6.4 免疫原性如同所有治療性蛋白，存在對(duì)免疫原性潛能。在一種分析中抗體的觀察陽(yáng)性發(fā)生率(包括中和抗體)是高度依賴于幾種因素包括分析靈敏度和特異性，分析方法學(xué)，樣品處理，樣品采集時(shí)間，同時(shí)用藥，和所患疾病。因?yàn)檫@些原因，比較對(duì)Rituxan抗體的發(fā)生率與其他產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。用一種EL

54、ISA分析，在4/356例(1.1%)有低度或?yàn)V泡NHL接受單藥Rituxan患者中檢測(cè)到抗人抗嵌合抗體(HACA)。3/4患者有客觀臨床反應(yīng)。接受Rituxan后任何時(shí)間總共273/2578例(11%)有RA患者對(duì)HACA測(cè)試陽(yáng)性。HACA陽(yáng)性不伴隨輸注反應(yīng)或其他不良反應(yīng)增加。進(jìn)一步治療，HACA陽(yáng)性和陰性患者間有輸注反應(yīng)患者的比例相似，而大多數(shù)反應(yīng)是輕至中度。4例HACA陽(yáng)性患者有嚴(yán)重輸注反應(yīng)，而HACA陽(yáng)性和輸注反應(yīng)間一時(shí)性相互關(guān)系是變異的?？偣?3/99(23%)有GPA和MPA的Rituxan-治療患者至18個(gè)月測(cè)試陽(yáng)性對(duì)HACA。不清楚在Rituxan-治療患者HACA形成臨床相關(guān)

55、性。6.5 上市后經(jīng)驗(yàn)因?yàn)檫@些反應(yīng)是來自人群大小不確定自愿報(bào)告的，常不能可靠估算其頻數(shù)或確定與藥物暴露因果相互關(guān)系。決定在說明書中包括這些反應(yīng)是典型地根據(jù)以下1種或更多因素：(1)反應(yīng)的嚴(yán)重性，(2)報(bào)告單頻數(shù)，或(3)與Rituxan因果關(guān)系的強(qiáng)度。 血液學(xué)：長(zhǎng)時(shí)間的全血細(xì)胞減少，骨髓發(fā)育不良，3-4級(jí)長(zhǎng)時(shí)間或遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少，Waldenstrom氏巨球蛋白血癥高粘滯綜合征，長(zhǎng)時(shí)間低球蛋白血癥見警告和注意事項(xiàng)(5.6)。 心臟的：致命性心衰。. 免疫/自身免疫事件：葡萄膜炎，視神經(jīng)炎，系統(tǒng)性血管炎，胸膜炎，狼瘡樣綜合征，血清病，多關(guān)節(jié)型關(guān)節(jié)炎，和血管炎皮疹。 感染：病毒性感染，包括進(jìn)行

56、性多灶性白質(zhì)腦病(PML)，在HIV-關(guān)聯(lián)淋巴瘤致命性感染增加，和報(bào)道3和4級(jí)感染的發(fā)生率見警告和注意事項(xiàng)(5.6)。 腫瘤：卡波濟(jì)氏肉瘤疾病進(jìn)展。 皮膚：嚴(yán)重的皮膚粘膜反應(yīng)。 胃腸道：腸梗阻和穿孔。 肺：致命性閉塞性細(xì)支氣管炎和致命性間質(zhì)性肺疾病。 神經(jīng)系統(tǒng)：后可逆性腦病綜合征(PRES) /可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)。7 藥物相互作用尚未用Rituxan進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。在CLL患者中，Rituxan不改變對(duì)氟達(dá)拉濱或環(huán)磷酰胺全身暴露。在RA患者臨床試驗(yàn)中，同時(shí)給予氨甲喋呤或環(huán)磷酰胺不改變利妥昔單抗的藥代動(dòng)力學(xué)。8 在特殊人群中使用8.1 妊娠類別C：在妊娠婦女中沒有利

57、妥昔單抗的適當(dāng)和對(duì)照良好研究。上市后數(shù)據(jù)表明B-細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少一般地持續(xù)小于6個(gè)月可能發(fā)生嬰兒在子宮中暴露于利妥昔單抗。產(chǎn)后嬰兒血清中檢測(cè)到在子宮中被暴露利妥昔單抗。非霍奇金淋巴瘤，中度-嚴(yán)重類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎，肉芽腫血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽腫)和顯微多血管炎是嚴(yán)重情況需要治療。妊娠期間只有對(duì)母親的潛在獲益勝過對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)才應(yīng)在使用利妥昔單抗。在食蟹猴中生殖研究在母體暴露相似于人治療暴露未顯示致畸形作用的證據(jù)。但是，被治療母獸的子代中B-細(xì)胞淋巴組織減低。出生的6個(gè)月內(nèi)B-細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常水平，而且免疫功能恢復(fù)見非臨床藥理學(xué)(13.2)。8.3 哺乳母親不知道Rituxan

58、是否分泌入人乳汁。但是，Rituxan被分泌在哺乳食蟹猴乳汁中，而IgG被分泌在人乳汁中。發(fā)表數(shù)據(jù)提示乳房乳汁中抗體不大量進(jìn)入新生兒和嬰兒循環(huán)。應(yīng)權(quán)衡對(duì)嬰兒從經(jīng)口攝入的未知風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)哺乳已知的獲益。8.4 兒童使用在多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(PJIA)患者年齡0至16由于對(duì)在青少年的免疫系統(tǒng)發(fā)展中B-細(xì)胞耗竭結(jié)果潛在的長(zhǎng)期免疫抑制的關(guān)注，F(xiàn)DA沒有要求兒童研究。在兒童用Rituxan治療患者曾觀察到低球蛋白血癥。尚未確定Rituxan在兒童患者中的安全性和有效性。8.5 老年人使用彌漫性大B-細(xì)胞NHL在有DLBCL患者中三項(xiàng)隨機(jī)化，陽(yáng)性-對(duì)照試驗(yàn)，927患者接受Rituxan與化療聯(lián)用中評(píng)價(jià)。

59、這些中，396例(43%)年齡65或以上和123例(13%)年齡75或以上。這些患者和較年輕患者間未觀察到有效性總體差別。心臟不良反應(yīng)，大多數(shù)室上性心律失常，老年患者中發(fā)生更頻。在老年中嚴(yán)重肺不良反應(yīng)也更常見，包括肺炎。低度或?yàn)V泡非霍奇金淋巴瘤在研究5中有既往未治療過濾泡NHL患者被評(píng)價(jià)，對(duì)Rituxan與化療聯(lián)用實(shí)現(xiàn)緩解后作為單藥被隨機(jī)化至Rituxan維持治療(n=505)或觀察(n=513)。這些中，Rituxan組中123例(24%)患者為年齡65或以上。這些患者和較年輕患者間未觀察到安全性或有效性中總體差別。Rituxan在低度或?yàn)V泡，CD20-陽(yáng)性，B-細(xì)胞NHL的其他臨床研究未包

60、括足夠數(shù)目年齡65和以上患者不能確定他們的反應(yīng)是否與較年輕受試者不同。慢性淋巴細(xì)胞白血病在兩項(xiàng)隨機(jī)化陽(yáng)性-對(duì)照試驗(yàn)被評(píng)價(jià)的CLL患者中，243/676例Rituxan-治療患者(36%)為65歲或以上；這些中，100例Rituxan-治療患者(15%)為70歲或以上。被年齡定義的探索性分析中，在研究11或在研究12 70歲或以上患者中均未觀察到來自增添Rituxan至氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺的獲益；在研究12中65歲或以上患者中也未觀察到來自增添Rituxan至氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺的獲益見臨床研究(14.5)。70歲或以上患者接受較低劑量強(qiáng)度的氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺與較年輕患者比較，不管Rituxan的添