中藥藥劑學(xué)-課件-第03章-制藥衛(wèi)生課件

1、第三章 制藥衛(wèi)生 本章重點(diǎn)：1、掌握制藥衛(wèi)生的重要性；物理滅菌法的特點(diǎn)、基本原理、方法和應(yīng)用。2、熟悉制藥衛(wèi)生的基本要求和制劑可能被污染的途徑；各種除菌方法的特點(diǎn)及應(yīng)用。3、了解中藥制劑的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)菌操作法的含義、要求及設(shè)備。 第一節(jié) 概 述一、制藥衛(wèi)生的概念：（一）衛(wèi)生的含義：詞義：衛(wèi)衛(wèi)護(hù)、維護(hù)；生生命、生機(jī)。即衛(wèi)護(hù)人的生命，維護(hù)人的健康。（二）制藥衛(wèi)生的意義： 制藥衛(wèi)生是藥品生產(chǎn)管理的一項(xiàng)重要內(nèi)容，涉及到藥品生產(chǎn)的全過(guò)程，在藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，都要強(qiáng)化制藥衛(wèi)生管理，落實(shí)各項(xiàng)制藥衛(wèi)生的措施。（三）藥劑衛(wèi)生的重要性： 藥劑不僅要有確切的療效，而且必須安全可靠，便于長(zhǎng)期保存。當(dāng)藥劑被微生物污染

2、后，在適宜條件下微生物就會(huì)生長(zhǎng)繁殖，使藥劑變質(zhì)、腐敗，降低療效或完全失效，甚至有可能產(chǎn)生一些對(duì)人體有害的物質(zhì)；給藥后，不僅不能起到預(yù)期的治療作用，還往往引起機(jī)體發(fā)熱、感染，甚至中毒等不良反應(yīng)。因此，研究如何防止藥劑被微生物污染，如何抑制微生物在藥劑中的生長(zhǎng)繁殖，如何除去或殺滅藥劑中的微生物，確保藥劑質(zhì)量，是制藥工作的重要任務(wù)。二、中藥制劑的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)與檢查方法主要檢查項(xiàng)目：1、熱原檢查2、無(wú)菌檢查3、微生物限度檢查4、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查熱原檢查法：將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。熱原：微生物產(chǎn)生的能引起人及恒溫動(dòng)物

3、體溫異常升高的物質(zhì)。1、熱原檢查法無(wú)菌檢查法：系用于檢查中國(guó)藥典要求無(wú)菌的藥品、原料、輔料及其他品種是否無(wú)菌的一種方法。無(wú)菌條件下進(jìn)行，環(huán)境達(dá)到無(wú)菌要求。手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻?、?yán)重創(chuàng)傷的局術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻?、?yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應(yīng)符合無(wú)菌檢查法規(guī)定。2、無(wú)菌檢查3、微生物限度檢查檢查非無(wú)菌制劑及其原料、輔料受微生物污染程度的方法。需氧菌總數(shù)、霉菌、酵母菌總數(shù)和控制菌藥品生產(chǎn)流通各環(huán)節(jié)均有微生物限度要求。1、局部給藥制劑：（1）用于手術(shù)、燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應(yīng)符合無(wú)菌檢查法無(wú)菌的規(guī)定。（2）局部給藥制劑：外用藥不得檢出金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌。創(chuàng)傷、潰瘍及陰道用含原藥材粉的制劑不得檢出破傷風(fēng)桿菌。

4、口服藥品含動(dòng)物藥及臟器藥品外用藥品陰道、創(chuàng)傷潰瘍用制劑致病菌大腸桿菌不得檢出不得檢出沙門菌不得檢出綠膿桿菌不得檢出不得檢出金黃色葡萄球菌不得檢出不得檢出破傷風(fēng)桿菌不得檢出2、口服給藥制劑：（1）不含中藥原粉的制劑：細(xì)菌數(shù)：每1g不得過(guò)1000個(gè);每1ml不得過(guò)l00個(gè)。霉菌和酵母菌數(shù)：每1g或lml不得過(guò)l00個(gè)。大腸埃希菌：每lg或lml不得檢出。（2）含中藥原粉的制劑： 細(xì)菌數(shù):每1g不得過(guò)lO000個(gè)(丸劑每lg不得過(guò)30000個(gè));每lml不得過(guò)500個(gè)。霉菌和酵母菌數(shù):每lg或lml不得過(guò)100個(gè)。大腸埃希菌:每1g或1ml不得檢出。大腸菌群:每lg應(yīng)小于100個(gè);每1ml應(yīng)小于10

5、個(gè)。細(xì)菌（2）含中藥原粉的制劑： 用于表皮或黏膜不完整的含中藥原粉的局部給藥制劑：細(xì)菌數(shù):每1g或10cm2不得過(guò)l000個(gè);每lml不得過(guò)l00個(gè)。霉菌和酵母菌數(shù): 每1g、1ml或10cm2不得過(guò)100個(gè)。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌:每1g、1ml或10cm2不得檢出。用于表皮或黏膜完整的含中藥原粉的局部給藥制劑： 細(xì)菌數(shù):每1g或10cm2不得過(guò)l0000個(gè);每1ml不得過(guò)100個(gè)。霉菌和酵母菌數(shù):每1g、1ml或10cm2不得過(guò)100個(gè)。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌:每1g、1ml或10cm2不得檢出。（2）含中藥原粉的制劑： （3）含豆豉、神曲等發(fā)酵成分的制劑：細(xì)菌數(shù):每1g不得過(guò)

6、100000個(gè);每1ml不得過(guò)1000個(gè)。霉菌和酵母菌數(shù):每1g不得過(guò)500個(gè);每1ml不得過(guò)100個(gè)。大腸埃希菌:每1g或1ml不得檢出。大腸菌群:每1g應(yīng)小于100個(gè);每1ml應(yīng)小于10個(gè)。霉菌（4）眼部給藥制劑：細(xì)菌數(shù):每1g或1ml不得過(guò)l0個(gè)。霉菌和酵母菌數(shù): 每1g或1ml不得檢出。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌:每1g或1ml不得檢出。（5）耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑： 細(xì)菌數(shù):每1g、1ml或10cm2不得過(guò)l00個(gè)。霉菌和酵母菌數(shù):每1g、1ml或10cm2不得過(guò)10個(gè)。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌:每1g、1ml或10cm2不得檢出。大腸埃希菌:鼻及呼吸道給藥的制

7、劑,每1g、1ml或10cm2不得檢出。（6）陰道、尿道給藥制劑：細(xì)菌數(shù):每1g或1ml不得過(guò)l00個(gè)。霉菌和酵母菌數(shù): 每1g或1ml應(yīng)小于10個(gè)。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、梭菌:每1g或1ml不得檢出。（7）直腸給藥制劑： 細(xì)菌數(shù):每1g不得過(guò)l000個(gè)；每1ml不得過(guò)l00個(gè)。霉菌和酵母菌數(shù):每1g或1ml不得過(guò)100個(gè)。金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌:每1g或1ml不得檢出。（8）其他局部給藥制劑：細(xì)菌數(shù):每1g、1ml或10cm2不得過(guò)l00個(gè)。霉菌和酵母菌數(shù):每1g、1ml或10cm2不得過(guò)l00個(gè)。 金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌:每1g、1ml或10cm2不得檢出。3

8、、含動(dòng)物組織(包括提取物)及動(dòng)物類原中藥粉(蜂蜜、王漿、動(dòng)物角、阿膠除外)的口服給藥制劑，每10g或10ml不得檢出沙門菌。4、有兼用途徑的制劑：應(yīng)符合各給藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)。5、霉變、長(zhǎng)螨者：以不合格論。6、中藥提取物及輔料參照相應(yīng)制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。上述不合格的藥品無(wú)需再抽樣復(fù)檢?；铗嚎诜o藥、局部給藥制劑均不得檢出活螨?？诜?chuàng)傷黏膜腔道活螨不得檢出不得檢出不得檢出不得檢出 各類藥品檢出致病菌或活螨時(shí)均按一次檢出結(jié)果為準(zhǔn)，不再另外抽樣復(fù)檢，該產(chǎn)品以不合格處理。4、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法：利用鱟試劑來(lái)檢測(cè)或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定

9、的一種方法。量化由革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素凝膠法和光度測(cè)定法三、微生物污染的途徑及預(yù)防措施措施藥劑可能被微生物污染的途徑:（1）藥物原料：（2）各種輔助材料：（3）制藥工具：（4）環(huán)境空氣：（5）操作人員：（6）包裝材料：（7）貯藏過(guò)程:（一）生產(chǎn)物料的選擇與處理:1、原料:中藥制劑的原料主要是：植物的根、根莖、葉、花、果實(shí)和動(dòng)物組織或其臟器等。原中藥不僅本身帶有大量的： 微生物、 蟲(chóng)卵及雜質(zhì)。而且在采集、貯藏、運(yùn)輸過(guò)程中還會(huì)受到各種污染。原中藥（原料）的潔凈處理,應(yīng)根據(jù)中藥不同的性質(zhì),分別采取適當(dāng)?shù)姆椒?。一般：耐熱而質(zhì)地堅(jiān)硬的中藥可采用水洗干燥、流通蒸氣滅菌等綜合處理方法;對(duì)含熱敏性成分

10、的中藥可采用酒精噴灑處理,也可采用環(huán)氧乙烷氣體滅菌或射線輻射滅菌的方法處理。 這些方法的運(yùn)用以既不影響中藥的外觀和有效成分含量,又能殺滅微生物為最佳。2、輔料: 中藥制劑制備過(guò)程中常會(huì)使用各種輔料（如各類型生產(chǎn)用水,蜂蜜、蔗糖等）,都應(yīng)有相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以保證清潔。飲用水應(yīng)符合衛(wèi)生部生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)；純化水、注射用水應(yīng)符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)；其他來(lái)源的天然水因含有各種微生物或雜質(zhì),不經(jīng)處理不能作為藥劑用水使用。其它輔料（又如蜂蜜、蔗糖、淀粉、糊精等）,也可能含有一定數(shù)量的微生物,使用前應(yīng)嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇并作適當(dāng)處理,以防止微生物帶入制劑。3、包裝材料: 中藥制劑的包裝材料,種類眾多,材料的性質(zhì)各異且一

11、般與藥品直接接觸,故如果包裝材料本身的質(zhì)量不佳或者保管不當(dāng),均有造成中藥制劑污染微生物的可能。因此,應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄇ逑?、潔?并作相應(yīng)的滅菌處理。（二）生產(chǎn)過(guò)程與貯藏過(guò)程的控制:1、環(huán)境衛(wèi)生和空氣的凈化: 不潔的環(huán)境使空氣中含有大量的微生物,從而污染藥物原輔料、制藥用具和設(shè)備,最終導(dǎo)致中藥制劑的污染。對(duì)不同制劑的生產(chǎn)廠房應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范所規(guī)定的要求,達(dá)到相應(yīng)的潔凈級(jí)別,使塵埃粒子和菌落數(shù)控制在限度范圍內(nèi).2、操作人員的衛(wèi)生管理:藥品生產(chǎn)過(guò)程中,操作人員是最主要的微生物污染源。人體攜帶的微生物可能給藥品生產(chǎn)造成污染。為防止污染：操作人員必須注意個(gè)人衛(wèi)生,嚴(yán)格執(zhí)行衛(wèi)生管理制度,穿戴專用

12、的工作衣物,并定時(shí)換洗。不得化妝和佩帶裝飾物，1OO級(jí)潔凈廠房?jī)?nèi)的生產(chǎn)操作人員不得裸手操作。建立健康檔案，每年至少體檢一次，傳染病患病、體表有傷口者、皮膚病患者及藥物過(guò)敏者等不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。 3、制藥設(shè)備和用具的處理:制藥設(shè)備與用具一般直接同藥物接觸,其表面帶有的微生物,會(huì)直接污染藥品。因此,制藥設(shè)備和用具,必須采用適當(dāng)?shù)姆椒?及時(shí)進(jìn)行潔凈與滅菌處理。制藥設(shè)備和用具使用后,也應(yīng)盡快清洗干凈,保持潔凈和干燥狀態(tài)。必要時(shí),臨用前還應(yīng)消毒滅菌。消毒劑應(yīng)輪流使用，防止產(chǎn)生微生物耐藥菌株。4、藥品貯藏過(guò)程中:搬運(yùn)和貯藏時(shí)應(yīng)注意防止由于包裝材料的破損而引起微生物再次污染?？刂莆⑸镌谥苿┲械纳?/p>

13、長(zhǎng)繁殖。因?yàn)槌裏o(wú)菌制劑外,各種口服制劑或外用制劑往往帶有一定數(shù)量的微生物。外界的溫度、濕度等條件適宜時(shí),微生物就容易滋長(zhǎng)和增殖。為保證中藥制劑在貯藏過(guò)程中不變質(zhì),應(yīng)注意將藥品貯藏于陰涼、干燥處。庫(kù)房應(yīng)與車間分開(kāi)并有一定的溫濕度調(diào)節(jié)設(shè)施。 第二節(jié) 制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理一、中藥制藥環(huán)境的基本要求：主要依據(jù)： 中華人民共和國(guó)藥品管理法中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施辦法藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（一）廠房與設(shè)施的確定原則：1、選址自然環(huán)境好、無(wú)污染地區(qū)。2、廠區(qū)應(yīng)綠化， 不種植產(chǎn)生花絮、絨毛、花粉的植物。廠區(qū)內(nèi)的道路應(yīng)不易起塵。（二）廠區(qū)環(huán)境和布局要求： 廠區(qū)的總體布局應(yīng)根據(jù)氣候條件、生產(chǎn)品種、規(guī)模和工藝等要求

14、,按行政、生活、生產(chǎn)、輔助系統(tǒng)劃區(qū)布局，要求：不得相互妨礙。非生產(chǎn)區(qū)和生產(chǎn)區(qū)要嚴(yán)格分開(kāi),并保持一定的距離。生產(chǎn)廠區(qū)應(yīng)遠(yuǎn)離容易產(chǎn)生粉塵或散發(fā)腐蝕性氣體的鍋爐房、煤場(chǎng)等設(shè)施,實(shí)在不能遠(yuǎn)離時(shí)則應(yīng)位于污染源主導(dǎo)風(fēng)的上風(fēng)側(cè)。對(duì)于中藥制劑生產(chǎn)企業(yè),應(yīng)注意中藥的前處理工序不得與制劑生產(chǎn)使用同一廠房,制劑廠房也應(yīng)位于中藥前處理廠房的上風(fēng)側(cè)。廠區(qū)內(nèi)若需實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房,應(yīng)建在偏靜處,并要有專用的給排水、排污和空調(diào)系統(tǒng)設(shè)施。（三）廠房設(shè)計(jì)和設(shè)施裝備要求：1、按工藝流程及潔凈級(jí)別要求設(shè)計(jì)。2、人流、物流分開(kāi)，有不同的出入口。二、空氣潔凈技術(shù)與應(yīng)用： 空氣潔凈技術(shù)：是指能創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境的各種技術(shù)的總稱。空氣潔凈技術(shù)是一門

15、新興的綜合應(yīng)用技術(shù),是創(chuàng)造潔凈的空氣環(huán)境(潔凈空氣室、潔凈工作臺(tái)),以保證產(chǎn)品的純度,提高產(chǎn)品成品率的一門新技術(shù)。它的任務(wù)是研究并采取有效的空氣調(diào)節(jié)措施,達(dá)到控制生產(chǎn)場(chǎng)所中塵粒濃度和細(xì)菌數(shù)量以及適當(dāng)?shù)臏囟取穸?以防止其影響產(chǎn)品質(zhì)量。（一）層流潔凈技術(shù)：1、層流潔凈技術(shù)的特點(diǎn)：高度凈化的氣流作為載體，將操作室內(nèi)的塵粒以平行層流的狀態(tài)排出的空氣凈化方式。擠壓原理氣體流動(dòng)形式：?jiǎn)蜗蛄鞔怪睂恿鳎綄恿?常用的空氣潔凈技術(shù)：非層流型空調(diào)系統(tǒng)與層流潔凈技術(shù)。（二）非層流潔凈技術(shù)用高度凈化的空氣將操作室內(nèi)的塵粒加以稀釋的空氣凈化方式稀釋原理氣體運(yùn)功形式：亂流、非單向流、紊流（二）非層流潔凈技術(shù)靜態(tài)、動(dòng)態(tài)

16、潔凈區(qū)分級(jí)：A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)B級(jí)無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)的背景區(qū)域C級(jí)生產(chǎn)無(wú)菌藥品過(guò)程中重要程度較低的D級(jí)含C級(jí)非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及直接接觸藥品包裝材料最終處理暴露工序區(qū)域三、潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)：潔凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)/立方米細(xì)菌最大允許數(shù) 0.5um5um浮游菌/立方沉降菌/皿1003,50005110,000350,0002,0001003100,0003,500,00020,00050010300,00010,500,00060,000No153、生產(chǎn)廠區(qū)按凈化度分類：一般生產(chǎn)區(qū)控制區(qū)潔凈區(qū)無(wú)菌區(qū)生產(chǎn)區(qū)分類潔凈級(jí)別舉例一般生產(chǎn)區(qū)無(wú)潔凈度要求的生產(chǎn)、輔助車間，如提取車間控制

17、區(qū)30萬(wàn)級(jí)表皮外用藥的暴露工序；直腸用藥的暴露工序控制區(qū)10萬(wàn)級(jí)片劑、膠囊劑、丸劑及其他制劑的生產(chǎn)；口服和外用原料藥的純化、干燥、分裝潔凈區(qū)1萬(wàn)級(jí)須除菌濾過(guò)但不能在最后容器中滅菌的無(wú)菌制劑的配液；能在最后容器中滅菌的大體積注射劑的配液及小體積注射液的配液、濾過(guò)、灌封；滴眼劑配液、濾過(guò)、灌封；不能熱壓滅菌的口服液的配液、濾過(guò)、灌封；不能在最后容器中滅菌的油膏、霜?jiǎng)腋?、乳狀液等的配制與灌封；注射用原料藥的純化、干燥、分裝無(wú)菌區(qū)100級(jí)不能在最后容器中滅菌的無(wú)菌制劑的配液與灌封；能在最后容器中滅菌的大體積注射劑的濾過(guò)、灌封；粉針劑的分裝、壓塞；無(wú)菌針劑、粉針劑、原料藥的純化、干燥、分裝潔凈區(qū)的

18、衛(wèi)生管理人員凈化物流凈化等第三節(jié) 滅菌方法與無(wú)菌操作基本概念滅菌工藝有關(guān)參數(shù)及相關(guān)性物理滅菌法化學(xué)滅菌法無(wú)菌生產(chǎn)工藝 滅菌方法：指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽胞的方法。滅菌法分類：物理滅菌法、化學(xué)滅菌法、無(wú)菌操作法。芽胞：某些細(xì)菌在一定的環(huán)境條件下在菌體內(nèi)形成的圓形或卵圓形小體，是細(xì)菌的休眠方式。與滅菌方法相關(guān)的操作：滅菌：是指用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病的微生物、細(xì)菌的芽胞全部殺死的操作。消毒：是指用物理或化學(xué)方法將病原微生物殺死的操作。防腐（抑菌）：是指用物理或化學(xué)方法防止和抑制微生物生長(zhǎng)繁殖的操作。用于防腐的化學(xué)藥物叫做防腐劑。 （一）微生物致死時(shí)間曲線與D值： 對(duì)滅菌過(guò)程的動(dòng)

19、力學(xué)研究表明,滅菌時(shí)微生物的死亡速度可以用一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程來(lái)描述,即符合下列方程: lgNt = lgN0 kt/2.303式中: N0為滅菌時(shí)間T=0時(shí)的微生物數(shù); Nt為滅菌時(shí)間T=t時(shí)殘存的微生物數(shù); k 為微生物致死的速度常數(shù),單位為min-l;一、滅菌工藝有關(guān)參數(shù)及其相關(guān)性用微生物殘存數(shù)的對(duì)數(shù) lgNt 對(duì)時(shí)間 t 作圖,可得一條直線: lgNt = ( k/2.303 )t + lgN0 其斜率為: “ -k/2.303”。上式也可改寫(xiě)成: t = 2.303 (lgN0 - lgNt)/kD值：系指在一定滅菌溫度（恒定溫度）條件下，將被滅菌物品中的微生物殺滅90%所需的時(shí)間(min

20、)。 D =t=2.303（lg100%- lg10%）/k = 2.303/kD值的作用：D值越大,該溫度下微生物的耐熱性就越強(qiáng),在滅菌時(shí)就越難被殺滅;微生物的種類、所處環(huán)境、滅菌方法、滅菌溫度不同,D值也不同;對(duì)某種特定的微生物而言,在其他條件保持不變的情況下,D值隨滅菌溫度的變化而變化,滅菌溫度升高,D值降低。（二）Z值：在一定溫度下對(duì)特定的微生物滅菌時(shí)，降低一個(gè)lgD(即滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10)所需升高的溫度數(shù)，單位為。 Z = (Tl T2) /（lgD2 lgD1）上式表明：Z值越大,微生物對(duì)滅菌溫度變化的“敏感性”就越弱,期望通過(guò)升高滅菌溫度來(lái)加速殺滅微生物的效果就越不明顯

21、。(三)F與F0值：F值：是為了比較不同滅菌溫度的滅菌效果而設(shè)計(jì)的一個(gè)指標(biāo)。在一定滅菌溫度T，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與設(shè)計(jì)的參比溫度T0給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間，單位為min?；蚴街衪為測(cè)量被滅菌物品溫度的時(shí)間間隔,通常取0.5lmin。F0值：在一定滅菌溫度（T），Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效果與121、Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min)。F0值目前僅限于熱壓滅菌。F0值對(duì)驗(yàn)證滅菌效果有重要意義：將滅菌溫度與時(shí)間統(tǒng)一在一個(gè)參數(shù)中。將不同滅菌方法計(jì)算到相當(dāng)于121熱壓滅菌時(shí)的效力,可作滅菌過(guò)程的比較參數(shù)。中國(guó)藥典與GMP規(guī)定F0值8min。為確保滅菌效果，

22、實(shí)際操作應(yīng)將F0增加50%，實(shí)際控制F012min。小結(jié)三 無(wú)菌保證水平一項(xiàng)滅菌工藝賦予產(chǎn)品無(wú)菌保證的程度。一項(xiàng)滅菌工藝的無(wú)菌保證水平用該滅菌批中非無(wú)菌品的概率來(lái)表示。SAL為10-6物理滅菌法：利用蛋白質(zhì)或核酸具有遇熱和對(duì)射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、輻射和過(guò)濾等物理手段達(dá)到滅菌目的的方法。包括：干熱滅菌法 濕熱滅菌法 紫外線滅菌法 輻射滅菌法 微波滅菌法 濾過(guò)除菌法二、物理滅菌法干熱滅菌法：是利用火焰或干熱空氣進(jìn)行滅菌的方法。1、火焰滅菌法：將被滅菌物品置于火焰上直接灼燒。適宜于不易被火焰損傷的瓷器、玻璃和金屬制品等器具的滅菌。（一）干熱滅菌法2、干熱空氣滅菌法：在干熱滅菌器或高溫烘箱中利用

23、高溫干熱空氣滅菌。因干熱空氣穿透力弱，溫度不易均勻，而且滅菌溫度較高，故只適用于耐高溫的玻璃器皿、金屬制品、耐高溫粉末等，不適宜用于大部分藥品及橡膠、塑料制品的滅菌。滅菌效果：繁殖型細(xì)菌100，1h可殺滅。耐熱細(xì)菌: 180，1h以上。（一）干熱滅菌法濕熱滅菌法：利用飽和水蒸氣或沸水進(jìn)行滅菌的方法。分類：熱壓滅菌法、流通蒸汽滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌法。特點(diǎn)： 濕熱蒸氣比熱大，穿透力強(qiáng)，易使蛋白質(zhì)凝固；細(xì)菌在濕熱條件下菌體因吸收水分而易膨脹破裂；水蒸氣與物品接觸而凝結(jié)成水，放出液化熱，提高溫度，加速細(xì)菌死亡。效果較干熱滅菌好，操作又很簡(jiǎn)便。故應(yīng)用廣泛，是目前藥物制劑最常用滅菌方法。（二）

24、濕熱滅菌法1、熱壓滅菌法：在高壓滅菌器內(nèi)，利用高壓水蒸氣殺滅微生物的方法，稱為熱壓滅菌法。 本法是公認(rèn)的最有效、應(yīng)用最廣的濕熱滅菌方法，經(jīng)熱壓滅菌處理，能殺滅被滅菌物品中的細(xì)菌繁殖體和芽胞，故凡能耐熱壓滅菌的藥物制劑、手術(shù)器械、膠塞等，均可采用。（二）濕熱滅菌法臥式熱壓滅菌柜示意圖：熱壓滅菌器操作應(yīng)注意問(wèn)題：（1）使用前應(yīng)認(rèn)真檢查滅菌器的主要部件是否正常完好。（2）滅菌時(shí)，必須首先將滅菌器內(nèi)的冷空氣排出。（3）滅菌時(shí)間必須從全部待滅菌物品達(dá)到預(yù)定的溫度時(shí)算起，并維持規(guī)定的時(shí)間。（4）滅菌柜內(nèi)物品擺放不能太擠，以免妨礙蒸氣流通。滅菌完畢后停止加熱，放出鍋內(nèi)蒸氣，鍋內(nèi)外壓力相等后，開(kāi)啟滅菌器，待被

25、滅菌物品溫度下降至約80時(shí)，才可以把滅菌器的門全部打開(kāi)，這樣可有效避免內(nèi)外壓相差太大或冷空氣突然進(jìn)入而造成鍋內(nèi)玻璃瓶炸裂、藥液沖出鍋外的事故發(fā)生。2、流通蒸氣滅菌法與煮沸滅菌法：不密閉容器內(nèi)，常壓下使用流通蒸氣或沸水滅菌。一般100,3060min?？蓺绶敝承图?xì)菌，但不一定殺滅芽胞。適用于不耐高熱品種和小劑量注射劑的滅菌。 3、低溫間歇滅菌法：6080加熱一小時(shí)，以殺死細(xì)菌繁殖體，室溫保溫24小時(shí)，再同法操作3次以上，直至全部芽胞殺滅。適用于必須采用加熱滅菌，但又不耐較高溫度的制劑。因操作時(shí)間長(zhǎng)，殺滅芽胞不夠完全，須加抑菌劑。 （二）濕熱滅菌法4、影響濕熱滅菌的因素：微生物的種類和數(shù)量：繁殖

26、期的微生物抗熱能力小，細(xì)菌的芽胞耐熱性強(qiáng)。微生物數(shù)量多，需要的滅菌時(shí)間長(zhǎng)。藥物與介質(zhì)的性質(zhì)：制劑中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)微生物有一定的保護(hù)作用；微生物在中性環(huán)境中耐熱性最大，堿性環(huán)境次之，酸性環(huán)境則不利微生物生長(zhǎng)。蒸氣的性質(zhì)：飽和蒸氣熱含量高，穿透力強(qiáng)，滅菌效果好，故熱壓滅菌應(yīng)采用飽和蒸氣。滅菌時(shí)間：達(dá)到滅菌要求的前提下，適當(dāng)降低溫度和縮短時(shí)間。4、影響濕熱滅菌的因素：1、輻射滅菌法：是利用-射線或-射線進(jìn)行照射，穿透物品殺滅微生物而達(dá)到滅菌目的的方法。原理：射線可直接破壞細(xì)菌DNA，導(dǎo)致微生物死亡。射線 ：由60Co輻射產(chǎn)生，穿透力強(qiáng)，常用。射線：由電子加速器產(chǎn)生，穿透力弱，滅菌效果差，不常用。特點(diǎn)：

27、不升高滅菌產(chǎn)品的溫度，穿透性強(qiáng)。適用于較厚樣品，特別是已包裝密封物品的滅菌，滅菌效果可靠，并可有效地防止“二次污染”。缺點(diǎn)：設(shè)備費(fèi)用高，有些藥物滅菌后療效可能降低，同時(shí)還要注意安全防護(hù)問(wèn)題。二、射線滅菌法2、紫外線滅菌：利用紫外線和因其照射空氣所產(chǎn)生的微量臭氧來(lái)滅菌的方法。應(yīng)用：紫外線的穿透能力弱，僅能穿透清潔的空氣和純凈的水，因而廣泛用于空氣滅菌與表面滅菌。條件：滅菌波長(zhǎng)：220290nm 滅菌力最強(qiáng)：254257nm適宜溫度：1055 相對(duì)濕度：45%60%滅菌時(shí)間：0.51h3、微波滅菌法：利用頻率在300MHz到300kMHz之間的電磁波進(jìn)行滅菌的方法。應(yīng)用：因熱的產(chǎn)生來(lái)自被加熱物體的

28、內(nèi)部，故具有升溫快速、高效、均勻的特點(diǎn)。適用水性藥液的滅菌，對(duì)含少量水分的藥材飲片及固體制劑也有滅菌作用。條件：頻率范圍：300MHz300kMHz滅菌時(shí)間：36min。被滅菌物體必須含水，含水量越多滅菌效果越好。濾過(guò)除菌法：利用物理阻流的作用，通過(guò)無(wú)菌的特定濾器去除介質(zhì)中活的和死的微生物的方法。主要用于不耐熱的低黏度藥物溶液和相關(guān)氣體物質(zhì)的潔凈除菌處理。原理：繁殖期微生物大小約為1m，芽胞大小約0.5m或者更小。直徑m長(zhǎng)度m直徑m長(zhǎng)度m大腸桿菌0.4-0.71.0-3.0普通變形桿菌0.5-1.01.0-3.0枯草桿菌0.5-0.81.6-4.0枯草桿菌芽孢0.5-1.00.9-1.6綠膿桿

29、菌0.3-1.01.0-2.0痢疾桿菌0.5-1.02.0-3.0肺炎桿菌0.5-1.651.0-2.0金葡菌0.8-1.0 2.0-3.0(三)濾過(guò)除菌法所選濾材由多種材料制成，這些材料上均具有網(wǎng)狀微孔結(jié)構(gòu)，主要通過(guò)毛細(xì)管阻留、篩孔阻留和靜電吸附三種主要方式綜合起來(lái)發(fā)揮作用。分類：常用的濾器為 微孔薄膜濾器 垂熔玻璃濾器 砂濾棒(三)濾過(guò)除菌法（一）微孔薄膜濾器：是目前應(yīng)用最廣泛的濾過(guò)除菌器，一般應(yīng)選用0.22m以下孔徑的濾膜作濾材。（二）垂熔玻璃濾器：垂熔玻璃化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不受藥液影響也不影響藥液pH值，制劑生產(chǎn)中常用于濾除雜質(zhì)和細(xì)菌。 垂熔玻璃濾器的濾板孔徑有多種規(guī)格，上海玻璃廠的6號(hào)(

30、孔徑2m以下)、長(zhǎng)春玻璃總廠的G6號(hào)(孔徑1.5m以下)和天津?yàn)V器廠的IG6號(hào)(孔徑2m以下)三種規(guī)格濾板制成的垂熔玻璃濾器可以作為濾過(guò)除菌器使用。（三）砂濾棒：目前在生產(chǎn)中已很少用于除菌目的，主要作為注射劑生產(chǎn)的預(yù)濾器。應(yīng)用濾過(guò)除菌法的注意事項(xiàng)：藥液均應(yīng)經(jīng)過(guò)預(yù)濾處理，一般先用粗濾裝置濾除較大顆粒的雜質(zhì)，再用砂濾棒或G5、G4號(hào)垂熔玻璃濾器濾除微細(xì)沉淀物或較大桿菌、酵母菌，最后再用微孔薄膜濾器或G6號(hào)垂熔玻璃濾器濾過(guò)，并收集濾液及時(shí)分裝。（先粗濾再預(yù)濾最后精濾）必須無(wú)菌操作，必要時(shí)在濾液中還須添加適當(dāng)?shù)姆栏瘎?。?duì)新使用或已多次重復(fù)使用的濾器，須檢查濾過(guò)除菌的效果，必要時(shí)可測(cè)定濾器的孔徑或采樣作細(xì)菌學(xué)檢查。定義：化學(xué)滅菌法是使用化學(xué)藥品殺滅微生物，達(dá)到滅菌目的的方法。注意殺菌劑(消毒劑)與抑菌劑（防腐劑）之間有時(shí)沒(méi)有嚴(yán)格界限，同一種化學(xué)藥品在低濃度時(shí)呈現(xiàn)抑菌作用，而在高濃度時(shí)則能起殺菌作用?；瘜W(xué)滅菌法一般包括氣體滅菌法和浸泡與表面消毒法?；瘜W(xué)藥品殺菌或抑菌的機(jī)制：使病原體蛋白質(zhì)變性，發(fā)生沉淀；與細(xì)菌的酶系統(tǒng)結(jié)合，影響其代謝功能；降低細(xì)菌的表面張力，增加菌體胞漿膜的通透性，使細(xì)胞破裂或溶解。三、化學(xué)滅菌法氣體滅菌法：氣體滅菌指用化學(xué)藥品的氣體或蒸氣對(duì)所需滅