乳腺增生與癌前期

1、 解 讀 “乳腺增生與癌前期” 乳腺纖維性囊腫病命名：乳腺增生癥的“同義”名頗多中文檢索關(guān)鍵詞為: 乳腺纖維性囊腫病-簡(jiǎn)稱乳腺病 fibrocystic disease of breast (FC) 乳腺結(jié)構(gòu)不良-dysplasia of breast外科教科書:乳腺囊性增生癥-簡(jiǎn)稱乳腺增生癥最為突出的臨床表現(xiàn)乳痛來(lái)命名:乳痛癥口語(yǔ)化的名稱:乳腺小葉增生 乳腺纖維性囊腫病對(duì)乳腺纖維性囊腫病的認(rèn)識(shí)和處理有兩極分化的狀況:部分醫(yī)生認(rèn)為: 并非疾病，而是一種生理狀態(tài)反之 少部分醫(yī)生認(rèn)為: 是一種需要積極干預(yù)的疾病，給予長(zhǎng)期治療乃至手術(shù)治療 乳腺纖維性囊腫病病因 雌激素過(guò)高： 雌激素水平值過(guò)高 生理性

2、 病理性 暫時(shí)性 持續(xù)性 乳腺纖維性囊腫病雌激素過(guò)高 外源性： 藥物、“滋補(bǔ)品” 食品（添加劑） 乳腺纖維性囊腫病卵泡期 雌激素水平不足： 不能很好刺激垂體分泌 LH、FSH黃體期 黃體生成不足 孕激素過(guò)低 雌激素相對(duì)過(guò)高 乳腺纖維性囊腫病雌激素過(guò)高： 小葉增生、上皮增生 間質(zhì)水腫、復(fù)舊不全 乳腺纖維性囊腫病激素受體分布異常對(duì)激素敏感性增高必需脂肪酸水平低，造成激素受體異常 敏感性增加，夸大局部反應(yīng)泌乳素的輕度升高（溢液）甲狀腺激素水平的輕度減退（而非完全甲減，怕冷） 存在問(wèn)題激素理論尚缺乏大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)研究來(lái)支撐采血的時(shí)間點(diǎn)也難以科學(xué)規(guī)范乳腺增生癥目前尚缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn) 真正能做病理活檢的又是少

3、數(shù) 因而無(wú)法驗(yàn)證這些理論 乳腺纖維性囊腫病肝氣郁積 不通則痛 情緒社會(huì)、家庭、工作 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 乳腺纖維性囊腫病沖任失調(diào) 卵泡期功能不足 黃體期功能不足 乳腺纖維性囊腫病其他因素 過(guò)緊胸罩等 乳腺纖維性囊腫病病理：小葉增多、導(dǎo)管擴(kuò)張或 囊性擴(kuò)張、纖維增生、 上皮增生或不典型增生 不典型增生 正常增生不典型增生原位癌浸潤(rùn)癌轉(zhuǎn)移 定 義一組跨度較大的疾病總稱一種從生理向病理過(guò)渡的狀態(tài)不典型增生以前 它屬于一組非炎癥、非腫瘤性病變 是一種增生過(guò)渡而復(fù)舊不全的結(jié)構(gòu)不良出現(xiàn)不典型增生直至原位癌乃至微浸潤(rùn)時(shí) 定義為“嚴(yán)重”的乳腺增生 即癌前期病變，按腫瘤性對(duì)待 乳腺纖維性囊腫病（乳腺囊性增生癥）乳痛：

4、對(duì)稱與非對(duì)稱 周期與非周期性 整個(gè)乳房與某個(gè)象限溢液：淡黃色、少見(jiàn) 乳腺纖維性囊腫?。ㄈ橄倌倚栽錾Y）結(jié)節(jié): 對(duì)稱與非對(duì)稱 周期與非周期性 整個(gè)乳房與某個(gè)象限 質(zhì)中、無(wú)明確邊界B超、鉬靶攝片：除外腫瘤、檢出癌前期 癌前期病變的檢出鉬靶攝片高頻超聲核磁共振乳管鏡定位穿刺活檢 隱匿性上皮高度增生 / 纖維腺瘤 癌前期病變 纖維腺瘤伴增生 纖維腺瘤伴增生+C 高度增生不典型增生 乳腺纖維性囊腫病治療：衛(wèi)生宣教 合理飲食、解除恐懼 合適胸罩、調(diào)整形態(tài) 避免濫用滋補(bǔ)品化妝品 中醫(yī)中藥疼痛、月經(jīng)量少、怕熱、煩燥、面赤且色素沉著： 疏肝理氣逍遙丸、平消膠囊結(jié)節(jié)： 軟堅(jiān)散結(jié)平消膠囊、小金丹 怕冷、腰酸、面色無(wú)

5、華：調(diào)理沖任金匱腎氣丸組合藥物乳癖消中藥外用、磁療理療 治療時(shí)限3-6月為宜不主張長(zhǎng)期使用所謂的“治愈”乳腺增生癥 “防止”其發(fā)展 “預(yù)防”在此基礎(chǔ)上發(fā)生良惡性腫瘤 沒(méi)有基礎(chǔ)理論和循證醫(yī)學(xué)依據(jù)癥狀明顯而上述藥物無(wú)效者 雌激素受體拮抗劑或雄激素制劑 短期應(yīng)用 乳腺纖維性囊腫?。ㄈ橄倌倚栽錾Y）西醫(yī) 抑制雌激素受體三苯氧胺 5mg Bid 法樂(lè)通 30mg qd 補(bǔ)充孕激素、雄激素甲基睪丸素 5mg Bid 手術(shù)嚴(yán)格掌握指征 手術(shù)問(wèn)題普通乳腺增生癥屬?gòu)浡栽錾圆∽?并非腫瘤，不需手術(shù)手術(shù)無(wú)法解決其臨床癥狀和恐癌心里部分醫(yī)生或患者采取或接受了手術(shù)“病灶”切除、雙側(cè)外上象限切除、皮下乳腺切除術(shù)手術(shù)“

6、指征”：局部增生“嚴(yán)重”經(jīng)藥物治療“無(wú)效” 某些局部增生明顯而容易“癌變” 就如背著兩枚“定時(shí)炸彈” “不能除外”已經(jīng)癌變 ？似乎在個(gè)案上也得到“驗(yàn)證”但仍缺乏大規(guī)模嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)即使是在一些有限的研究中 也檢出一定比例的癌前期乃至乳腺癌 但比例還是較低的由此作為一種手術(shù)指征來(lái)推廣尚不夠充分 術(shù)前考慮即使活檢陽(yáng)性者，也許在影像學(xué)已會(huì)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)必須強(qiáng)調(diào)充分利用目前已有的先進(jìn)檢查手段捕捉到癌前期或早期乳腺癌的蛛絲馬跡不是僅靠“體征”、醫(yī)生主觀臆斷或患者“要求”臨床和影像學(xué)檢查提示可疑病灶或與癌難以鑒別 粗針穿刺活檢仍無(wú)法解決問(wèn)題時(shí)，我們不排斥開(kāi)放手術(shù)活檢 癌前病變的定義Precursor le

7、sions形態(tài)學(xué)上有一定程度異常或增生活躍經(jīng)隨訪有一部分病例可發(fā)展成為癌的 乳腺增生性病變 傳 統(tǒng)導(dǎo)管上皮非典型增生（ADH）小葉非典型增生（ALH)長(zhǎng)期信奉乳腺癌的線性進(jìn)展 WHO 2003 目錄Invasive breast cancinomaPrecursor lesionsBenign epithelial lesionMyoepithelial lesionsMesenchymal tumoursFibroepithelial tumoursTumours of the nippleMalignant lymphoma and metastatic tumoursTumours of

8、 male breast Precursor lesionsLobular neoplasiaIntraductal proliferative lesionsMicroinvasive carcinomaIntraductal papillary neoplasms WHO 乳腺腫瘤分類（2003） 1.上皮性腫瘤 1.1浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（非特異性） 8500/3 1.2浸潤(rùn)性小葉癌 8520/3 1.3小管癌 1.4浸潤(rùn)性篩孔癌 1.5髓樣癌 1.6粘液癌 1.7神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 1.8浸潤(rùn)性乳頭狀癌 1.9浸潤(rùn)性細(xì)乳頭狀癌 1.10大汗腺癌 1.11化生癌 1.12富脂癌 1.13分泌性癌 1

9、.14嗜酸性細(xì)胞癌 1.15腺樣囊腺癌 1.16腺泡細(xì)胞癌 1.17富糖元透明細(xì)胞癌 1.18皮脂腺癌 1.19炎性癌 /0:良性/1:交界或生物行為不明/2:原位癌和DIN3/3:惡性 1.20 小葉腫瘤 1.20.1 小葉原位癌 8520/2 1.21 導(dǎo)管增生性病變 1.21.1 普通導(dǎo)管增生 1.21.2 平坦型上皮非典型 1.21.3 非典型導(dǎo)管增生 1.21.4 導(dǎo)管原位癌 8500/21.22 微浸潤(rùn)性癌1.23 導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤 1.23.1 中央型 /0 1.23.2 外周型 /0 1.23.3 非典型 1.23.4 導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌 /2 1.23.5 囊內(nèi)乳頭狀癌 /2 1.

10、24良性上皮增生2 肌上皮病變3 間葉腫瘤4 纖維上皮性腫瘤 4.1纖維腺瘤 9010/0 4.2葉狀腫瘤 4.2.1良性 9020/0 4.2.2交界性 9020/1 4.2.3惡性 9020/35乳頭腫瘤 5.1乳頭腺瘤 5.2汗腺瘤樣腺瘤 5.3乳頭paget病 8540/3 6 惡性淋巴瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤7 轉(zhuǎn)移性腫瘤8 男性乳腺腫瘤8.1男性乳腺發(fā)育8.2男性乳腺癌 變遷2003年9月事隔22年排序： 原來(lái)：第一、二位是：導(dǎo)管內(nèi)癌、小葉原位癌 現(xiàn)在： 浸潤(rùn)癌、癌前期 癌前期： “小葉性腫瘤”、“導(dǎo)管內(nèi)增生病變” “微浸潤(rùn)導(dǎo)管癌”、“乳管內(nèi)乳頭狀腫瘤” 編號(hào)“/”線性發(fā)展：不能完全這樣認(rèn)為

11、級(jí)聯(lián)關(guān)系：更不能理解為像凝血過(guò)程，中間階段可以停止 也不都是必經(jīng)所有階段 小葉腫瘤/瘤變 Lobular neoplasia，LN小葉腫瘤lobular neoplasia /小葉原位癌LCIS定義：病變發(fā)生局限于TDLU，75%病例有終末導(dǎo)管的Paget 樣侵犯，低倍鏡下見(jiàn)小葉結(jié)構(gòu)保存，1個(gè)或幾個(gè)腺泡有不同程度擴(kuò)張，其內(nèi)充填以單形性粘附松散的不典型上皮增生細(xì)胞，細(xì)胞體積小，一致圓形核，核仁不明顯，染色質(zhì)均勻分布，胞質(zhì)少，境界欠清，基底膜完整。壞死、鈣化罕見(jiàn)，核分裂偶見(jiàn) 傳 統(tǒng)小葉不典型增生ALH小葉性上皮內(nèi)腫瘤/瘤變L(I)N1、2、3小葉原位癌LCIS Lobular (intraepit

12、helial) neoplasiaL(I)N1 E LNL(I)N2 E LCISL(I)N3 LCIS 腺泡擴(kuò)張、中心壞死 多形性、印戒細(xì)胞 LN的分級(jí)尚待認(rèn)證 病理早期小葉腫瘤LN1 （E-LN )E-cadherin(brown)&CK(purple) LN2 E-LCIS LN3 LCIS LCIS Tis,N0,M0在人群中發(fā)病率不知曉鉬靶提示的活檢占2.3%，占其中惡性的9.8%雙側(cè)性、多中心性與ALH相似有時(shí)與DCIS也難以鑒別 LCIS自然病程各家報(bào)道不一 16.3年 18% 5年 3.3% 15年 21%雙側(cè)風(fēng)險(xiǎn)均等 長(zhǎng)期隨訪表明患者乳癌危險(xiǎn)性增大5.9-9倍 有家族史者13

13、.8倍NSABP P-1 12.99 : 1000 TAM 5.69 : 1000年發(fā)病率 1%高危因素 乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌或小葉癌的危險(xiǎn)因素 并非必然若發(fā)展為浸潤(rùn)癌組織學(xué)特點(diǎn)良好，預(yù)后相對(duì)好 LCIS的治療首選觀察TAM（ER+：60%-90%）雙（單）側(cè)單切（皮下）重建 可治愈，比例在下降 用于有明確家族史、BRCA1/2突變LN3即多形性LCIS雖然更易發(fā)展，但治療無(wú)獨(dú)立建議局部廣泛切除不推薦放療、化療不適合 導(dǎo)管內(nèi)增生性病變 Intraductal proliferative lesions發(fā)生于TDLU，多樣性病變可僅累及高倍視野下少數(shù)幾個(gè)導(dǎo)管至整個(gè)切片中幾乎所有導(dǎo)管肌上皮和上皮細(xì)胞均

14、增生在導(dǎo)管內(nèi)形成微乳頭或有纖維血管中心柱的乳頭，或飄帶狀和架橋結(jié)構(gòu)增生上皮可形成帶狀突起，凸入腔內(nèi)或充塞于整個(gè)小管形成實(shí)性結(jié)節(jié)局限于小葉導(dǎo)管系統(tǒng) 導(dǎo)管內(nèi)增生性腫瘤/瘤變DINUDH UDH 平坦型不典型性 DIN 1A ADH DIN 1B DCIS, 低級(jí)別 DIN 1C DCIS, 中級(jí)別 DIN 2 DCIS, 高級(jí)別 DIN 3 UDH與ADH、DCIS無(wú)相似點(diǎn)罕有壞死未將其作為前趨良性導(dǎo)管內(nèi)病變（非腫瘤性） 危險(xiǎn)性輕微增加 RR1.5-2.0 2.6%，14年后 UDHCK 乳頭狀瘤病 UDH乳頭狀瘤病（papillomatosis)上皮?。╡pitheliosis)多發(fā)性乳頭狀瘤U

15、DH DIN 1A平坦型不典型性（DIN 1A)：新類型 3-5層輕度不典型細(xì)胞 常有微小鈣化 UDH與ADH之間 腫瘤性 癌前期 監(jiān)控治療（TAM） DIN 1A(flat ductal atipia)單層或3-5層輕度不典型增生常用微鈣化 DIN 1B （ ADH）與低級(jí)別DCIS（DIN 1C)相似量化指標(biāo)未能形成共識(shí)定義為腫瘤性導(dǎo)管內(nèi)病變強(qiáng)烈支持是前趨 RR4.0-5.0 3.7-22%，8.3年后監(jiān)控治療（TAM-降低浸潤(rùn)癌發(fā)生75%） DIN 1B (ADH)與DIN 1C區(qū)別量化未達(dá)成共識(shí)強(qiáng)烈提示癌前期 ADH與DCISADH鑒別診斷的難點(diǎn)在與核異型不明顯的低級(jí)別DCIS （篩狀

16、型和微乳頭型）診斷DCIS與ADH有難度時(shí)診斷ADH符合低級(jí)別DCIS細(xì)胞特征和組織結(jié)構(gòu) 但范圍不夠，診斷重度ADH過(guò)份強(qiáng)調(diào)DCIS與重度ADH的鑒別意義不大ADH分級(jí)可重復(fù)性差，主觀性小范圍輕度ADH似與乳腺癌關(guān)系不大 乳腺（導(dǎo)管）原位癌DCIS Tis,N0,M01908年 Bloodgood 見(jiàn)到“粉刺樣癌”，預(yù)后佳1932年 Broder 首先提出乳腺原位癌定義：上皮異常增生但不超過(guò)基底膜 DCIS（DIN 1C,2,3)DCIS異質(zhì)性 低級(jí)別 vs 中級(jí)別 vs 高級(jí)別 DIN 1C vs DIN 2 vs DIN 3 RR8-10 DIN 1C低級(jí)別DCIS DIN 1C 無(wú)壞死粉

17、刺現(xiàn)在診斷不寫“癌” DIN 2 (DCIS中級(jí)別) 有壞死、鈣化 DIN 3 高級(jí)別DCIS大量壞死碎屑粉刺 DCIS的臨床特征1960年首次提出中位年齡45-65歲，有年輕化的趨勢(shì)以往多由體檢發(fā)現(xiàn)，1%; 目前10%-15%50y鉬靶發(fā)現(xiàn)占15%-25%觸診6cm； 鉬靶1cmDCIS:LCIS 2-3:1; 3-6.4:1尸檢：0.2%-18%自然病程尚難確定，1/3發(fā)展為浸潤(rùn)癌 DCIS觸診：25%伴有浸潤(rùn)，10%淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鉬靶：微小鈣化中35%為惡性病變 惡性中90%為原位病變，其中80%DCIS超聲、MRI定位技術(shù)：鉬靶、超聲、MRI活檢：FNAC不適合 SCNB Mammotom

18、e 切除活檢（Hookwire)，切緣1cm DCIS多中心性病灶位于不同象限，占18%-60%（30%-40%）NSABP B-60 不支持多中心性 DCIS多灶性同一象限，同一TDLU來(lái)源，導(dǎo)管內(nèi)播散支持保乳 DCIS雙側(cè)性10%-15%低于LCIS對(duì)側(cè)隱匿不影響預(yù)后 DCIS分型：粉刺與非粉刺塊狀型篩孔型乳頭型微小乳頭型：多中心性粉刺型：腫瘤大，核分級(jí)高，多中心性 微浸潤(rùn)，易復(fù)發(fā)，緩解期短，侵襲性 癌基因高表達(dá) Van Nays分級(jí)DCIS 1級(jí)：低核分級(jí)不伴有粉刺樣壞死DCIS 2級(jí)：低核分級(jí)伴有粉刺樣壞死DCIS 3級(jí)：高核分級(jí)伴或不伴有粉刺樣壞死 Van Nays預(yù)后指數(shù)（VNPI

19、）VNPIA+B+CA=腫瘤大?。?1. =41mmB=切緣： 1. =10mm 2. 1-9mm 3. 3cm、核分級(jí)高、粉刺型、全乳切除者以及微浸潤(rùn) SLNB或ALND DCISTAMER(+)30%-40%，多為非粉刺型NSABP B-24：TAM 5年同側(cè)/對(duì)側(cè) 浸潤(rùn)/非浸潤(rùn)癌復(fù)發(fā)率降低NSABP P-1： TAM 5年高危人群乳腺癌發(fā)病率 下降49% EICEIC局部廣泛切除放療 與 EIC陰性結(jié)果一致EIC不是保乳的絕對(duì)反指征 DCIS 化療灶性浸潤(rùn)（超出原位的概念）病灶大 DCIS局部復(fù)發(fā)的治療復(fù)發(fā)一半仍為DCIS：若以往為保乳+放療首選乳房切除若以往為腫塊型可再次局切-需確認(rèn)切

20、緣若以往為全乳切除可再局部廣泛切+放療 DCIS伴微浸潤(rùn)Microinvasive carcinoma 微浸潤(rùn)：定位于 / 2 在主要為非浸潤(rùn)性癌的背景上，在間質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè) 明確分離的鏡下浸潤(rùn)灶（與原來(lái)出芽有所不同）肌上喪失 單個(gè)浸潤(rùn)病灶2mm 3個(gè)以內(nèi)浸潤(rùn)病灶每個(gè)1mm大體病灶25mm, 微浸潤(rùn)發(fā)生率 29%微?。ǖ模┙?rùn)癌：本質(zhì)是浸潤(rùn)癌/ 3 （包括灶性浸潤(rùn)，局部浸潤(rùn)） T1mic 1,5,10： 兩個(gè)或更多乳腺癌、卵巢癌一級(jí)或二級(jí)家族 年齡 1.66% 局限性 乳腺癌的預(yù)防(BRCA1/BRCA2的治療) 干預(yù) 益處 風(fēng)險(xiǎn) 鉬靶、自檢 非創(chuàng)傷，在這部分人群 未降低發(fā)病率，死亡率？ 臨床檢查 MRI可能有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn) 鉬靶對(duì)年輕女性敏感性低 預(yù)防性 BRCA1突變?nèi)巳喝橄侔?絕經(jīng)早、骨質(zhì)疏松 卵巢切除 發(fā)病率下降50 心血管風(fēng)險(xiǎn)、生命質(zhì)量 預(yù)防性 乳腺癌發(fā)病率下降90 大手術(shù)、胸壁麻木 乳房切除 BRCA1與BRCA2相似 手術(shù)重建、心理后遺癥 三苯氧胺 化學(xué)預(yù)防 詳見(jiàn)后英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志中文版 2003 6（1）3135 美國(guó) FDA 1998.10.3.批準(zhǔn)三苯氧胺用在正常健康婦女化學(xué)預(yù)防乳腺癌Approved based on Risk / B