藥劑學(xué)課件完整版

1、藥劑學(xué)課件完整版二藥劑學(xué)在藥物研究中的地位 藥物的體內(nèi)過(guò)程： 吸收 分布（與靶部位結(jié)合） 代謝 消除改善藥物療效: 對(duì)藥物自身進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造（藥化） 選擇合理的劑型、給藥途徑，增添輔助分子和載體材料（藥劑）如何使藥物更好地發(fā)揮療效，就是藥劑學(xué)研究的內(nèi)容。 綜合和應(yīng)用，是藥劑學(xué)最重要的外在特征。 藥學(xué)基礎(chǔ)研究 藥物學(xué) 藥劑學(xué) 臨床醫(yī)學(xué) 工業(yè)化大生產(chǎn) 第二節(jié) 藥物劑型與DDS藥物劑型系指將藥物加工制成適合于患者需要的給藥形式，簡(jiǎn)稱劑型。 一 劑型的分類1 按形態(tài)分類：液體劑型，半固體劑型，固體劑型，氣體劑型2 按分散系統(tǒng)分類：溶液型，膠體溶液型，乳劑型，混懸型，氣體分散型，微粒分散型，固體分散型3

2、按給藥途徑分類：經(jīng)胃腸道給藥劑型：溶液劑，乳劑，混懸劑，散劑，顆粒劑，膠囊劑，片劑等。非經(jīng)胃腸道給藥劑型：注射給藥：靜脈注射，肌內(nèi)注射，皮下注射，皮內(nèi)注射，穴位注射等。呼吸道給藥：噴霧劑，氣霧劑，粉霧劑皮膚給藥：洗劑，搽劑，軟膏劑，貼劑等。粘膜給藥：滴眼劑，滴鼻劑，含漱劑，眼用軟膏，舌下片劑等。腔道給藥：如軟膏劑，栓劑，氣霧劑等，用于直腸，尿道，耳道，鼻腔等。二 劑型的重要性1 劑型可改變藥物作用的性質(zhì)2 劑型能調(diào)節(jié)藥物作用速度3 改變劑型可降低毒副作用4 某些劑型有靶向作用5 劑型可直接影響藥效三 藥物傳遞系統(tǒng)（DDS） 劑型發(fā)展的初期只是為了適應(yīng)給藥途徑而設(shè)計(jì)的形態(tài)，隨著新劑型新技術(shù)的發(fā)展

3、，人們對(duì)藥物制劑的理解和認(rèn)識(shí)有了質(zhì)的飛躍，藥物制劑不再僅僅是一個(gè)具有一定劑型的藥物“配方”(Formulation)，而是一個(gè)輸送和傳遞藥物的“裝置”(Device)。藥物傳遞系統(tǒng)（drug delivery system, DDS）的概念出現(xiàn)在70年代初，80年代開始成為制劑研究的熱門話題。DDS的研究目的是以適宜的劑型和給藥方式，用最小的劑量達(dá)到最好的治療效果。第三節(jié) 藥劑學(xué)的分支學(xué)科一 工業(yè)藥劑學(xué)（Industrial pharmaceutics） 是研究制劑工業(yè)生產(chǎn)的基本理論、工藝技術(shù)、生產(chǎn)設(shè)備和質(zhì)量控制的科學(xué)，是藥劑學(xué)的核心學(xué)科。二 物理藥劑學(xué)（Physical pharmaceut

4、ics） 是應(yīng)用物理化學(xué)的基本原理和手段研究藥學(xué)有關(guān)劑型性質(zhì)的科學(xué)，是藥劑學(xué)體系的理論基礎(chǔ)。三 藥用高分子材料學(xué)（Polymers in pharmaceutics） 主要介紹各種藥用的高分子材料。四 生物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics） 是研究藥物在體內(nèi)的吸收，分布，代謝與的機(jī)制及其過(guò)程，闡明藥物，劑型，生物因素與藥效之間關(guān)系的科學(xué)。于60年代迅速發(fā)展成一門獨(dú)立學(xué)科，是藥劑學(xué)的重要基礎(chǔ)學(xué)科。五 藥物動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics） 是采用數(shù)學(xué)的方法研究藥物體內(nèi)過(guò)程動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。自70年代發(fā)展為一門獨(dú)立學(xué)科后發(fā)展十分迅速，對(duì)指導(dǎo)制劑設(shè)計(jì)，劑型改革，安全合理用藥等提供了

5、量化控制指標(biāo)。六 臨床藥學(xué)（臨床藥劑學(xué)）（Clitnical pharmaceutics） 是以患者為對(duì)象研究安全，有效合理用藥的科學(xué)。其出現(xiàn)使藥劑工作者直接參與對(duì)患者的治療活動(dòng)，符合醫(yī)藥結(jié)合的時(shí)代要求。國(guó)外大醫(yī)院普遍開展臨床藥學(xué)，使“醫(yī)護(hù)”為主的醫(yī)療方式轉(zhuǎn)變?yōu)椤搬t(yī)藥護(hù)”共同進(jìn)行治療的方式。七 醫(yī)藥情報(bào)學(xué)（drug informatics） 收集和評(píng)價(jià)龐大的與醫(yī)藥品相關(guān)的情報(bào)，以各種情報(bào)為依據(jù)探究藥物治療的依據(jù)，謀求醫(yī)藥品的最適宜治療方案。第四節(jié) 藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容及進(jìn)展世界藥劑學(xué)的研究進(jìn)展：20世紀(jì)50年代 物理藥劑學(xué)時(shí)代（體外論證）20世紀(jì)60-70年代 生物藥劑學(xué)時(shí)代（體內(nèi)評(píng)價(jià)）20世紀(jì)8

6、0年代 臨床藥學(xué)時(shí)代（臨床質(zhì)量評(píng)定）20世紀(jì)90年代-21世紀(jì) DDS時(shí)代（系統(tǒng)工程制品） “三小”（劑量、毒、副作用） “三效”（速效、高效、長(zhǎng)效） “三定”（定量、定時(shí)、定位）二 藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容：1藥劑學(xué)基本理論研究如動(dòng)力學(xué)，流變學(xué)，分散體系理論，高分子化學(xué)，界面化學(xué)等。2新劑型及新制劑的開發(fā)研究 2.1 常規(guī)藥物劑型及制劑 2.2 藥物傳遞系統(tǒng)藥物傳遞系統(tǒng)是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的結(jié)晶，在臨床治療中正在發(fā)揮重要作用。緩釋及控釋系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)是發(fā)展的主流。 2.2.1 緩釋和控制系統(tǒng) 2.2.2 靶向給藥系統(tǒng)的研究 靶向給藥系統(tǒng)(TDDS)是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門課題，取得了可喜的

7、成果，如脂質(zhì)體，納米囊，納米粒，磁導(dǎo)向制劑，熱敏感制劑，PH敏感制劑。3中藥制劑的研究4生物技術(shù)藥物制劑的研究和開發(fā)5藥用新輔料的研究開發(fā)6研究開發(fā)制劑的新機(jī)械和新設(shè)備7醫(yī)藥新技術(shù)的研究開發(fā)第五節(jié) 藥典與藥品標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介（自學(xué)）一 藥典1 概述 藥典（Parmacopoeia)是一個(gè)國(guó)家記載藥品標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)格的法典，一般由國(guó)家藥典委員會(huì)組織編纂，出版，并由政府頒布執(zhí)行，具有法律約束力。藥典收載的品種是那些療效確切，副作用小，質(zhì)量穩(wěn)定的常用藥品及其制劑，并明確規(guī)定了各種劑型的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，檢查方法等。一個(gè)國(guó)家的藥典反映了這個(gè)國(guó)家的藥品生產(chǎn)，醫(yī)療和科學(xué)技術(shù)的水平。由于醫(yī)藥科技水平的不斷提高，新的藥物和制劑不斷

8、被開發(fā)出來(lái)，對(duì)藥物和制劑的質(zhì)量要求也更加嚴(yán)格，所以藥品的檢驗(yàn)方法也在不斷更新，因此，各國(guó)的藥典經(jīng)常要修訂。如中國(guó)，美國(guó)，日本的藥典每五年要修訂一次。2 中華人民共和國(guó)藥典 簡(jiǎn)稱中國(guó)藥典 1953年頒布了第一部中國(guó)藥典。目前正在實(shí)施的是2005年版。分一，二部，一部專門收載中藥，二部收載化學(xué)藥品，抗生素，生物制品及其制劑。3 國(guó)外藥典 世界上有40個(gè)國(guó)家編制了藥典，另外還有3種區(qū)域藥典和WHO裝置編制的國(guó)際藥典。如美國(guó)藥典簡(jiǎn)稱UP，英國(guó)藥典簡(jiǎn)稱BP，日本藥局方簡(jiǎn)稱JP，國(guó)際藥典簡(jiǎn)稱。二 藥品標(biāo)準(zhǔn) 藥品標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品的質(zhì)量，規(guī)格和檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，使保證藥品質(zhì)量，進(jìn)行藥品生產(chǎn)，經(jīng)營(yíng)，使用，

9、管理及監(jiān)督檢驗(yàn)的法定依據(jù)。藥品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是指中華人民共和國(guó)藥典和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)。 三 處方藥與非處方藥1 處方系指醫(yī)療和生產(chǎn)部門用于藥劑調(diào)制的一種書面文件。法定處方：國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的處方。具有法律約束力。醫(yī)師處方：一是對(duì)個(gè)別病人用藥的書面文件。2 處方藥與非處方藥處方藥（prescription drug）非處方藥(nonprescription drug)： OTC已成為全球通用的非處方藥的簡(jiǎn)稱。計(jì)劃學(xué)時(shí) 2學(xué)時(shí)基本內(nèi)容1藥劑學(xué)的概念與任務(wù)。2藥劑學(xué)的分支學(xué)科。3藥物劑型與DDS。4 藥劑學(xué)的沿革與發(fā)展。5 藥典、GMP、GLP與GCP、處方藥與非處方藥。基本要求1掌

10、握藥物劑型的概念、重要性及分類方法。2 熟悉藥典在藥劑中的重要作用，GMP、GLP與GCP在生產(chǎn)與研究中的意義。3 了解藥劑學(xué)的目的、意義、沿革與發(fā)展；藥劑學(xué)的分支學(xué)科。第二章 液體制劑第一節(jié) 概述一、定義 液體制劑系指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的制劑。其中：藥物：氣、液、固分散方法： 溶解、 混懸、乳化 二、特點(diǎn)(1)藥物的分散度大，接觸面積大，吸收快，能迅速發(fā)揮療效。(2)給藥途徑廣泛，可用于內(nèi)服，也可用于皮膚、粘膜和腔道給藥。(3)便于分取劑量，服用方便。(4)減少某些藥物的刺激性。 化學(xué)穩(wěn)定性差，攜帶、運(yùn)輸、貯存不便 三質(zhì)量要求 (1)溶液型液體制劑應(yīng)澄明，乳濁液型或混懸

11、液型制劑應(yīng)保證其分散相粒子小而均勻，振搖時(shí)可均勻分散。(2)濃度準(zhǔn)確、穩(wěn)定、久貯不變。(3)分散介質(zhì)最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。(4)制劑應(yīng)適口、無(wú)刺激性。 (5)制劑應(yīng)具有一定的防腐能力。 (6)包裝容器大小適宜，便于病人服用。 三、分類（一）按分散系統(tǒng)分類（二）按給藥途徑分類第二節(jié) 液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑常用溶劑： 影響藥物溶解度的因素：藥物的極性與溶劑的極性相似相溶；溫度；藥物晶型、粒子大小。 （一）極性溶劑1、水：配制水性液體制劑時(shí)應(yīng)使用蒸餾水或精制水，水性液體制劑需加入防腐劑，且不宜久存。2、甘油：可內(nèi)服或外用，外用有保濕作用，還可用于注射，含30%以上有防腐作

12、用。3、二甲基亞砜（DMSO）：外用，溶解范圍廣，有“萬(wàn)能溶劑”之稱，可促進(jìn)藥物在皮膚和粘膜上的滲透作用，但對(duì)皮膚有輕度刺激性。（二）半極性溶劑1、乙醇：常用溶劑，20%以上有防腐作用，可注射給藥。沒(méi)有特殊說(shuō)明時(shí)，乙醇指95%（V/V）乙醇。2、丙二醇：可作為內(nèi)服及肌肉注射溶劑。3、PEG ：常用PEG300600，在洗劑中，具有一定保濕作用。包括液態(tài)、半固態(tài)、固態(tài)。液態(tài)用于注射劑，液體制劑中用于增粘、增稠、助懸。（三）非極性溶劑1、脂肪油：常用的非極性溶劑，如麻油、豆油、花生油、橄欖油、棉籽油等植物油。能溶解油溶性藥物，多外用，如洗劑、滴鼻劑、搽劑。易酸敗，與堿性藥物發(fā)生皂化反應(yīng)。2、液體石

13、蠟：可作口服制劑和搽劑的溶劑。3、乙酸乙酯：外用，常用作搽劑的溶劑。二、液體制劑的常用附加劑（一）增溶劑：難溶性藥物分散于水中加入表面活性劑，可增加難溶性藥物的溶解度，這種現(xiàn)象稱為增溶，加入的表面活性劑稱增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)，每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。常用的增溶劑為聚山梨酯類（聚氧乙烯失水山梨醇酯），聚氧乙烯脂肪酸酯類。（二）助溶劑：難溶性藥物因加入第三種物質(zhì)形成絡(luò)合物，復(fù)鹽或締合物而使溶解度增加，這第三種物質(zhì)叫助溶劑。（三）潛溶劑：為了提高難溶生藥物的溶解度，常常使用兩種或多種混合溶劑。在混合溶劑中各溶劑達(dá)到某一比例時(shí)，藥物的溶解度出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱潛溶，這種溶劑稱

14、潛溶劑。潛溶劑提高藥物溶解度的原因：兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合；改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。能與水形成潛溶劑的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。（四）防腐劑液體制劑，特別是以水為溶劑的液體制劑，易被微生物污染而發(fā)霉變質(zhì)，嚴(yán)重影響制劑質(zhì)量。藥典對(duì)此有相關(guān)規(guī)定。1、防腐措施：（1）防止污染；（2）液體制劑中添加防腐劑。2、常用的防腐劑 (pH值為堿性不宜于細(xì)菌和真菌生存)尼泊金類：對(duì)羥基苯甲酸酯 甲酯 乙酯 丙酯 丁酯溶解度減小，抑菌作用增強(qiáng)。（2）苯甲酸與苯甲酸鈉：酸性溶液中抑菌效果較好。防發(fā)酵能力強(qiáng)，與尼泊金聯(lián)用對(duì)防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。 （3）山梨酸及其鹽（K，Ca）：C

15、H3CH=CHCH= CHCOOHPH=4時(shí)效果較好，與其他抗菌劑聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。（4）苯扎溴銨：又稱新潔爾滅，為陽(yáng)離子表面活性劑，本品在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定。（5）醋酸氯已定：又稱醋酸洗必泰，廣譜殺菌劑。（6）其他：鄰苯基苯酚、桉油、桂皮油、薄荷油。（五）矯味劑1、甜味劑：天然：蔗糖、單糖漿、果汁糖漿、甘油、甘露醇、甜菊苷、山梨醇。合成：糖精鈉2、芳香劑：天然香料：植物中提取的芳香性揮發(fā)油，如薄荷水、桂皮水。人造香料：蘋果香精、香蕉香精。3、膠漿劑：具有粘稠緩和的性質(zhì)，可干擾味蕾的味覺(jué)而能矯味。如阿拉伯膠，羧甲基纖維素鈉、瓊脂、明膠。4、泡騰劑：有機(jī)酸與碳酸氫鈉混合后，遇水產(chǎn)生大量CO

16、2。（六）著色劑1、天然色素：植物性和礦物性色素，可做食品和內(nèi)服制劑的著色劑。2、合成色素：價(jià)格低廉，大多數(shù)毒性比較大。（七）其他附加劑在液體制劑中為了增加穩(wěn)定性，有時(shí)需要加入抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡(luò)合劑等。第三節(jié) 低分子溶液劑低分子溶液劑：系指小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。1、溶液劑：系指藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑。如復(fù)方碘溶液。2、糖漿劑：系指含藥物或芳香物質(zhì)的口服濃蔗糖水溶液。糖漿劑中的藥物可以是化學(xué)藥物也可以是藥材提取物。分類：（1）單糖漿：為蔗糖的近飽和水溶液，濃度為85%（g/ml）不含任何藥物， 除可供制備藥用糖漿的原料外，還可作為矯味劑和助懸劑

17、。（2）矯味糖漿：為含芳香性物質(zhì)或果汁的濃蔗糖水溶液，主要用作液體制劑的矯味劑。（3）藥物糖漿：為含藥物的濃蔗糖水溶液，具有一定治療作用，含糖量65%以上3、芳香水劑：芳香揮發(fā)性藥物（多半為揮發(fā)油）的飽和或近飽和水溶液。多數(shù)易分解、變質(zhì)甚至霉變，不宜大量配制和久貯。濃芳香水劑：用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液。4、甘油劑：系指藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。主要用于口腔、耳鼻喉科疾病。5、酒劑：又名藥酒，系用白酒浸提藥材而制得的澄明液體制劑。6、酊劑：藥物用不同濃度的乙醇浸出（或溶解）而制成的澄明液體制劑。多供內(nèi)服，少數(shù)供外用。7、醑劑：揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液，可內(nèi)服或外用。第

18、四節(jié) 溶膠劑 溶膠劑（sols）：系指固體藥物微細(xì)粒子分散在水中形成的非均勻狀態(tài)液體分散體系。溶膠劑中分散的微細(xì)粒子（膠粒）大小在1100nm之間，膠粒是多分子聚集體，有極大的分散度，但水化作用很弱，它們之間存在著物理界面，屬熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)。溶膠雙電層結(jié)構(gòu)的意義：1、電勢(shì)，膠粒電荷之間斥力，溶膠愈穩(wěn)定。2、雙電層中的離了有水化作用，所以在膠粒周圍形成弱的水化膜，水化膜的存在使膠粒不易合并，增加溶膠的聚結(jié)穩(wěn)定性。3、加入電解質(zhì)，擴(kuò)散層被壓縮變薄，把更多的反離子擠進(jìn)滑動(dòng)面內(nèi)，使電勢(shì)，降至25mv以下時(shí)，溶膠產(chǎn)生聚結(jié)不穩(wěn)定性。4、向溶膠劑中加入親水性高分子溶液，使溶膠劑具有親水膠體的性質(zhì)而增加穩(wěn)定

19、性，這種膠體稱保護(hù)膠體。許多高分子化合物的一端吸附在同一個(gè)分散相粒子上，或是許多個(gè)高分子線團(tuán)環(huán)繞在膠體粒子周圍，形成水化外殼，將分散相粒子完全包圍起來(lái)，對(duì)溶膠起到保護(hù)作用。第六節(jié) 混懸劑一、概述1、概念：系指將難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)（，有的達(dá)50mm以上）分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。分散介質(zhì)可以為水、植物油。 2、制備混懸劑的條件在給定體積液體中不能全溶；兩種溶液混合時(shí)溶解度降低而析出固體藥物時(shí)；使藥物產(chǎn)生緩釋作用。但為了安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。3、質(zhì)量要求化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；混懸劑中微粒大小合乎要求；粒子的沉降速度應(yīng)很慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象；輕搖后應(yīng)迅速重

20、新分散；粘度適宜；外用混懸劑應(yīng)容易涂布。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性 混懸劑主要存在物理穩(wěn)定性問(wèn)題，混懸劑中藥物微粒分散度大，微粒與分散介質(zhì)之間存在著物理界面，使混懸微粒具有較高的表面自由能，混懸劑處于不穩(wěn)定狀態(tài)。（一）混懸粒子的沉降速度服從Stokes定律（斯托克斯沉降定律）：V = 2 r2（ 1-2 ）g/9 其中：v 沉降速度 r 微粒半徑 1、2 分別的微粒和介質(zhì)的密度 分散介質(zhì)的粘度由公式可見，為增加混懸劑的動(dòng)力穩(wěn)定性，可以：1、減小微粒半徑：藥物粉碎越細(xì)越好；2、增加分散介質(zhì)粘度：加入高分子助懸劑，還可使（1-2）且可使微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。（二）微粒荷電與水化微粒荷電使微粒

21、間產(chǎn)生排斥作用，加之有水化膜存在，阻止了微粒間的相互聚結(jié)，使混懸劑穩(wěn)定。（三）絮凝與反絮凝若使微粒的表面自由能降低，只有降低微粒的總表面積，即微粒間要有一定的聚集。1、絮凝：向混懸劑中加入適當(dāng)?shù)碾娊赓|(zhì)，使電勢(shì)降低到一定程度（20-25mv）后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)，這個(gè)過(guò)程稱絮凝，加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。2、反絮凝：向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)，這一過(guò)程稱為反絮凝。加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。3、常用的絮凝劑與反絮凝劑：枸椽酸鹽、枸椽酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等，多用鈉鹽。同一種電解質(zhì)因用量不同，在混懸劑中可以做絮

22、凝劑或反絮凝劑。4、DLVO理論微粒之間相互作用的總位能： VT=VA+VR其中：VT 總位能 VA 吸引位能 VR 電排斥位能（四）結(jié)晶增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)型1、結(jié)晶增長(zhǎng)2、結(jié)晶的轉(zhuǎn)型使用亞穩(wěn)定型藥物 放置 穩(wěn)定型藥物，改變藥物微粒的沉降或結(jié)塊，也改變生物利用度。措施：粒度應(yīng)盡可能均勻粒度分布范圍盡量窄；選用較穩(wěn)定的亞穩(wěn)定型或穩(wěn)定型；盡量避免用研磨法減小粒徑。（五）分散相的濃度和溫度濃度，穩(wěn)定性；溫度：改變藥物溶解度和溶解速度、沉降速度絮凝速度。三、混懸劑的穩(wěn)定劑為了增加混懸劑的物理穩(wěn)定性，在制備時(shí)需加入能使混懸劑穩(wěn)定的附加劑稱為穩(wěn)定劑。（一）助懸劑：系指能增加分散介質(zhì)的粘度、降低微粒的沉降速度或增加微

23、粒親水性的附加劑。1、作用：增加分散介質(zhì)的粘度，穩(wěn)定性；增加了粒子親水性，防止結(jié)晶轉(zhuǎn)型。2、分類：低分子助懸劑：甘油（外用）、糖漿劑（內(nèi)服）高分子助懸劑：天然高分子助懸劑：樹膠類（阿拉伯膠、西黃蓍膠），植物多糖類（海藻酸鈉、瓊脂）。合成、半合成高分子助懸劑：纖維素類（MC、CMCNa、HPC、HPMC）卡波普、PVP、葡聚糖、丙烯酸鈉。硅酸鹽類：硅皂土（外用）、硅酸鋁、硅酸鎂鋁（內(nèi)服外用）。容易水化，吸水膨脹形成高粘度的凝膠。觸變膠：凝膠 溶膠，2%硬脂酸鋁溶于植物油中可形成典型的觸變膠。 （二）潤(rùn)濕劑：系指能增加疏水性藥物微粒被水濕潤(rùn)的附加劑。1 常用HLB值7-11之間的表面活性劑，降低接

24、觸角和表面張力。如聚山梨酯類，聚氧乙烯脂肪醇醚類（RO(CH2OCH2)nH）、聚氧乙烯蓖麻油類（20個(gè)單位以上的氧乙烯與油醇縮合而成）、磷脂類（魚磷脂、卵磷脂）、泊洛沙姆（HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH）等。2 溶劑類：乙醇、甘油（三）絮凝劑與反絮凝劑四混懸劑的制備1 分散法 常用設(shè)備:乳缽,乳勻機(jī),膠體磨等親水性藥物：干研 加液研磨 加入剩余液體 質(zhì)硬或貴重藥物：水飛法疏水性藥物：與潤(rùn)濕劑研磨 加液研磨 加入剩余液體舉例:復(fù)方硫磺洗劑(compound sulphur lotion)【處方】沉降硫磺 30g (主藥一)硫酸鋅 30g (主藥二)樟腦醑 250ml (

25、主藥三)甘油 100ml (潤(rùn)濕劑)羧甲基纖維素鈉 5g (助懸劑)蒸餾水(aquar) 適量加至1000ml (溶劑) 【制法】取沉降硫磺置乳缽中,加入甘油研磨成細(xì)膩糊狀;硫酸鋅溶于200ml水中;另將羧甲基纖維素鈉溶于200ml蒸餾水中,在不斷攪拌下緩緩加入乳缽內(nèi)研勻,移入量器中,慢慢加入硫酸鋅溶液,攪勻,在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑,加蒸餾水至全量,攪勻,即得. 【作用與用途】防腐藥及收斂藥, 抑制皮脂溢出,殺菌,收斂.用于治療痤瘡,酒渣鼻,皮脂溢出過(guò)多,疥瘡等. 【注釋】沉降硫磺為強(qiáng)疏水性質(zhì)輕藥物,甘油為潤(rùn)濕劑,使硫磺能在水中均勻分散.羧甲基纖維素鈉為助懸劑,增加混懸劑穩(wěn)定性.樟腦醑系10

26、%樟腦乙醇液,加入時(shí)應(yīng)急劇攪拌,以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒.2 凝聚法物理凝聚法 微粒結(jié)晶法：藥物的熱過(guò)飽和溶液在攪拌下加入另一種冷溶劑中，使之快速結(jié)晶，得到沉淀物。藥物+適當(dāng)溶劑熱飽和溶液另一種泠溶劑析晶沉降物混懸于分散介質(zhì)中即得;可得到10 m以下的微粒占8090%的混懸液.舉例:醋酸可的松滴眼劑醋酸可的松+氯仿汽油析晶沉降物濾過(guò),真空干燥混懸于水中即得.化學(xué)凝聚法：兩種或兩種以上的化合物反應(yīng)生成難溶性藥物。舉例:磺胺噻唑+硝酸銀=磺胺噻唑銀的凝膠狀沉淀 五、混懸劑的質(zhì)量評(píng)定（一）微粒大小的測(cè)定（微粒大小關(guān)系到質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效、生物利用度）：顯微鏡法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法、濁度法、光散射法、

27、漫反射法。 （二）沉降體積比的測(cè)定沉降體積比：沉降物的體積與沉降前混懸劑的體積之比。F=V/VO=H/HOV、Vo沉降物，混懸劑的容積H、Ho沉降面，混懸液的高度。F值越大，混懸劑愈穩(wěn)定。F值在01之間。沉降曲線：以H/Ho為縱坐標(biāo)，以沉降時(shí)間t為橫坐標(biāo)。平和緩慢降低可認(rèn)為處方設(shè)計(jì)優(yōu)良。該方法可用于篩選混懸劑的處方或評(píng)價(jià)混懸劑中穩(wěn)定劑的效果.（三）絮凝度的測(cè)定絮凝度是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)。=F/F=（V/VO）/（V/VO）= V/VF絮凝混懸劑的沉降容積比F去絮凝混懸劑的沉降容積比值表示由絮凝所引起的沉降物容積增加的倍數(shù)。值愈大，絮凝效果越好。例如：F=0.75 F=0.15 =5說(shuō)

28、明絮凝混懸劑沉降容積比是去絮凝混懸劑沉降容積比的5倍。（四）重新分散試驗(yàn)：優(yōu)良的混懸劑重新分散性好,能保證服用時(shí)的均勻性和分劑量的準(zhǔn)確性.試驗(yàn)方法:將混懸劑置于帶塞的試管或量筒內(nèi),靜置沉降,然后用人工或機(jī)械的方法振搖,使沉降物重新分散.重新分散性好的混懸劑,所需振搖的次數(shù)少或振搖時(shí)間短.優(yōu)良的混懸劑經(jīng)貯存后再振搖，沉降物應(yīng)能很快分散。（五）電位測(cè)定（用電泳法測(cè)定）： 25mv絮凝狀態(tài)；50-60mv反絮凝狀態(tài)。常用的測(cè)定儀器有顯微電泳儀或電位測(cè)定儀.（六）流變學(xué)測(cè)定 旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)定混懸液的流動(dòng)曲線,由流動(dòng)曲線的形狀,確定混懸液的流動(dòng)類型,以評(píng)價(jià)混懸液的流變學(xué)性質(zhì).第七節(jié) 乳劑一、概述1、概念：

29、乳劑（emulsions）系指互不相溶的兩相液體相混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均勻相液體分散體系。乳劑包括：水相、油相、乳化劑。2、分類：普通乳（1-100m）、亞微乳（）、納米乳 (微乳、膠團(tuán)乳小于）3、特點(diǎn)液滴分散度大，吸收和藥效發(fā)揮快，有利于提高生物利用度；油性藥物制成乳劑能保證劑量準(zhǔn)確，而且使用方便；O/W型乳劑可掩蓋藥物不良臭味；外用乳劑能改善對(duì)皮膚、粘膜的滲透性，減少刺激且易于洗除；O/W型乳劑廣泛用于治療干燥皮膚和制備潤(rùn)膚劑；類脂物若不是以乳劑的形式很難靜脈給藥，靜脈注射乳劑應(yīng)分布快、藥效高、有靶向性；此外，不透射線的乳劑可在X光檢查用作診斷劑；O/W型

30、乳劑已用來(lái)把水溶性抗原物質(zhì)分散在油中作肌肉緩釋注射劑。4、乳劑的類型O/W；W/O；復(fù)合（多重）乳劑 W/O/W O/W/O鑒別：常用稀釋法或染色法5、應(yīng)用：口服，外用，注射、軟膏劑、栓劑、氣霧劑的基質(zhì)。二、乳化劑乳化劑是乳劑的重要組成部分，在乳劑的形成、穩(wěn)定性以及藥效的發(fā)揮等方面起重要作用。（一）乳化劑的作用1、降低油水兩相之間的表面張力；2、在分散相周圍形成牢固的乳化膜；3、使分散相液滴帶電，形成雙電層，阻止液滴聚結(jié)；4、增加分散相的粘度。（二）乳化劑的種類1、表面活性劑：這類乳化劑混合使用效果更高。陰離子型乳化劑：硬脂酸鈉（鉀、鈣）、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸化篦麻油、油酸鈉（鉀）；非

31、離子型乳化劑：司盤類、吐溫類、賣澤、芐澤、泊洛沙姆，單（三，聚）甘油脂肪酸酯，聚甘油油酸酯（棕櫚酸酯、月桂酸酯）；2、天然乳化劑：使用這類乳化劑需加入防腐劑。阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、杏樹膠、卵黃（乳化能力很強(qiáng)）、白及膠等均為O/W型乳劑，多數(shù)有較大的粘度，能增加乳劑的穩(wěn)定性。3、固體微粒乳化劑：O/W型的有Mg(OH)2、Al(OH)3、SiO2、硅皂土等。W/O型的有Ca(OH)2、Zn(OH)2。4、輔助乳化劑：一般乳化能力很弱或無(wú)乳化能力，但能提高乳劑的粘度，并能增強(qiáng)乳化膜的強(qiáng)度，防止乳滴合并。（1）增加水相粘度的輔乳：MC、CMC、NA、HPC、瓊脂、果膠。（2）增加油相粘度的輔乳：

32、蜂蠟、鯨蠟醇、硬脂酸、硬脂醇。親油性和親水性的轉(zhuǎn)折點(diǎn)為10，10親油，10親水。（三）乳化劑的選擇1、根據(jù)乳劑的類型選擇：HLB值3-6：W/O，HLB值8-18：O/W。2、根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇：口服：無(wú)毒的天然乳化劑；外用：無(wú)刺激性；注射：磷脂、泊洛沙姆。3、根據(jù)乳化劑性能選擇 4、混合乳化劑的選擇 HLB值具有加和性：非離子表面活性劑：HLBab=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb)Wa、Wb兩種成分各占的質(zhì)量百分比。 三、乳劑形成的必要條件（乳劑形成的機(jī)理）乳劑的形成的兩大基本要素：提供足夠的機(jī)械能，提供使乳劑穩(wěn)定的必要條件（加入乳化劑），一般認(rèn)為乳化劑通過(guò)三種機(jī)制參與形成

33、乳劑：（一）降低表面張力（有利因素）：熱力學(xué)穩(wěn)定作用。（二）形成牢固的乳化膜（重要因素）：對(duì)聚結(jié)的機(jī)械屏障。乳化劑在乳滴周圍有規(guī)律的定向排列成膜，稱為乳化膜，乳化膜可阻止乳滴的合并。乳化膜有三種類型：1、單分子乳化膜：表面活性劑。2、多分子乳化膜：親水性高分子化合物可形成具有較高粘彈性和厚度的乳化膜，如阿拉伯膠。3、固體微粒乳化膜：固體微粒乳化劑，如硅皂土。4、復(fù)合膜：兩種或兩種以上不同物質(zhì)形成的膜，輔助乳化劑不但可調(diào)節(jié)HLB值，還可形成更緊密的乳化膜，例如：十二烷基硫酸鈉+膽固醇增加乳化膜強(qiáng)度。（三）形成雙電層：阻止顆粒接近的電屏障如離子型表面活性劑形成的乳化膜是離子化的，乳化膜本身帶電荷，

34、產(chǎn)生了擴(kuò)散的電層，阻止乳滴合并。四、確定形成乳劑的類型決定乳劑類型的因素有很多，最主要的是乳化劑的性質(zhì)和HLB值，其次是形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。1 、乳化劑類型例（轉(zhuǎn)型）：花生油+20%油酸+NaOH溶液 O/W型乳劑 （白色） CaCl2 溶液 W/O 型乳劑（淡黃）2、相容積比：油、水兩相的容積比簡(jiǎn)稱為相比。實(shí)際制備乳劑時(shí)，分散相濃度一般在1050%之間，50%乳滴之類間的距離很近，易發(fā)生碰撞。易合并或轉(zhuǎn)相。五、乳劑的制備（一）乳劑的制備方法1、手工法：干膠法濕膠法新生皂法：兩相混合生成新生皂為乳化劑，攪拌即成。兩相交替加入法：當(dāng)乳化劑用量較多時(shí)可用此法。2、機(jī)械法

35、：可以不考慮加料順序 組織搗碎機(jī)：屬于高速攪拌乳化裝置。乳勻機(jī)：可先用組織搗碎機(jī)制備初乳，再用乳勻機(jī)乳化。膠體磨：對(duì)要求不高的乳劑可用本法制備。超聲儀：粘度大的乳劑不宜用本法制備。3、微乳（納米乳）的制備：很多油，如薄荷油、丁香油、維生素A、D、E等均可制成納米乳。乳化劑主要是表面活性劑HLB在1518的范圍內(nèi)，用量在530%，通常選用聚山梨酯60和80。4、復(fù)合乳（二級(jí)乳）的制備 液膜：由溶劑和乳化劑組成內(nèi)相和外相可由不同的水、油相組成，其中可溶解不同的藥物。采用二步乳化法，先制一級(jí)乳，再以其為分散相與含乳化劑的水或油乳化制二級(jí)乳。（二）乳劑中藥物的加入方法 若藥物溶于油相，可先交其溶于油相

36、再制成乳劑；若藥物溶于水相，可先交其溶于水相再制成乳劑；若不溶于油、水相時(shí)，可用親和性大的液相研磨藥物，再將其制成乳劑；也可將藥物用少量乳劑研磨至細(xì)再與乳劑混合均勻。六、乳劑的穩(wěn)定性（一）分層（乳析）：分散相與連續(xù)相的密度差造成的，乳滴上浮或下沉的速度符合stokes公式：即減小密度差，增加分散介質(zhì)粘度都可減小分層速度；此外，分層速度通常與分散相的相容積成反比。分層的乳劑經(jīng)振搖后仍能恢復(fù)均勻的乳劑。25%很快分層，達(dá)50%明顯減小分層速度。（二）絮凝：乳劑中分散相的乳滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象稱為絮凝。絮凝狀態(tài)仍保持乳滴及其乳化膜的完整性，發(fā)生絮凝的條件是：乳滴的電荷減少時(shí)，使電位降低，乳滴產(chǎn)生聚集

37、而絮凝。絮凝作用限制了乳滴的移動(dòng)并產(chǎn)生網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可使乳劑處于高粘度狀態(tài)，有利于乳劑穩(wěn)定。但絮凝狀態(tài)進(jìn)一步變化會(huì)引起乳滴合并。（三）轉(zhuǎn)相：乳劑由于某些條件的變化而改變?nèi)閯┑念愋头Q為轉(zhuǎn)相。加入相反類型的乳化劑可使乳劑轉(zhuǎn)相。（四）合并與破裂：乳化膜破壞導(dǎo)致乳滴變大，稱為合并；合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為破裂。 為了保證乳劑的穩(wěn)定性，乳滴應(yīng)盡量小而均勻。乳劑受外界因素及微生物影響，使油相或乳化劑變質(zhì)；引起乳劑破壞或酸敗，故乳劑中常須加入抗氧劑和防腐劑。第三章 滅菌制劑與無(wú)菌制劑第一節(jié) 概述滅菌與無(wú)菌制劑：主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑?；靖拍睿?、滅菌和滅菌法（殺菌

38、劑）2、無(wú)菌和無(wú)菌操作法3、防腐和消毒（防腐劑或抑菌劑、消毒劑）一、滅菌制劑與無(wú)菌制劑的定義與分類1、中國(guó)藥典對(duì)不同給藥途徑的藥物制劑大體分為：規(guī)定無(wú)菌制劑：滅菌制劑，無(wú)菌制劑（根據(jù)藥物制劑除去活微生物的制備工藝來(lái)分類）非規(guī)定無(wú)菌制劑（限菌制劑）2、種類注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針。眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑。植入型制劑：植入片。創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑；手術(shù)用制劑（止血海綿劑、骨蠟）。二、滅菌與無(wú)菌技術(shù)藥劑學(xué)中滅菌法可分為三大類滅菌法：物理滅菌法：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、過(guò)濾滅菌法化學(xué)滅菌法：氣體滅菌法、化學(xué)藥劑滅菌法無(wú)菌操作法（一

39、）物理滅菌技術(shù)1、干熱滅菌法干熱空氣滅菌法：在高溫干熱空氣中滅菌。滅菌機(jī)理是氧化作用。適用于耐高溫的玻璃、金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類和耐高溫的粉末化學(xué)藥品等。粉針劑用無(wú)菌瓶的干燥就采用此法。不適于橡膠、塑料及大部分藥品。穿透力弱、滅菌溫度較高、時(shí)間長(zhǎng)。通常在電熱的干燥箱內(nèi)進(jìn)行（干熱滅菌釜）。2、濕熱滅菌法：是在飽和水蒸汽或沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。（1）熱壓滅菌法：用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物。此法滅菌效果很強(qiáng)，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，在制劑生產(chǎn)中是應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。凡能耐高壓蒸汽的藥物制劑，玻璃容器，金屬容器、瓷器、橡膠塞，膜過(guò)濾器均可采用此法。蒸汽一般

40、呈三種情況存在：飽和蒸汽：即蒸汽的溫度與水的沸點(diǎn)相當(dāng)。當(dāng)蒸汽壓力達(dá)到平衡時(shí)，此時(shí)蒸汽中不含有微細(xì)的水滴。飽和蒸汽熱含量較高，熱的穿透力也較大，因此滅菌效力高。濕飽和蒸汽：即飽和蒸汽帶有水分，常由于蒸汽輸送管路中熱量損耗所致，因此在蒸汽中混懸著無(wú)數(shù)細(xì)水滴，此種蒸汽熱含量較低，穿透力較差，滅菌效果較低。過(guò)熱蒸汽：當(dāng)在熱壓滅菌器中水量不足時(shí)，液態(tài)水完全蒸發(fā)后，再繼續(xù)加熱即產(chǎn)生過(guò)熱蒸汽。這種蒸汽與干熱狀態(tài)相似，在壓力不變溫度繼續(xù)上升的情況下，溫度雖可高于飽和蒸汽，但穿透力差，滅菌效力不及飽和蒸汽。熱壓滅菌器： 臥式熱壓滅菌柜 雙扉式程控滅菌檢漏箱 具有空氣平衡裝置的滅菌柜熱壓滅菌器操作注意事項(xiàng)：必須使

41、用飽和蒸汽（濕飽和蒸汽，過(guò)熱蒸汽均不合格）必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除，（若有空氣，則總壓為蒸汽與空氣二者的總壓，并非純蒸汽壓，溫度達(dá)不到規(guī)定值）。滅菌時(shí)間必須由全部藥液溫度真正達(dá)到所要求的溫度時(shí)算起（國(guó)內(nèi)已采用滅菌溫度和時(shí)間自動(dòng)控制、自動(dòng)記錄的裝置）滅菌完畢后停止加熱，必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內(nèi)蒸汽，使鍋內(nèi)壓力和大氣壓相等后，稍稍打開滅菌鍋，待1015mm再全部打開。（2）流通蒸汽滅菌法：是在常壓下100流通蒸汽加熱殺死微生物的方法。通常滅菌時(shí)間為3060min，本法不能保證殺死所有的芽孢，系非可靠的滅菌法，可適用于消毒及不耐高熱的制劑的滅菌。（3）煮沸滅菌法：已不太用，本法滅菌效果差。

42、（4）低溫間歇滅菌法：60-80 加熱一小時(shí)，殺死細(xì)菌繁殖體；室溫或37 放置24小時(shí)，第二次加熱，如此三次或以上。適用于必須用加熱滅菌，又不耐100 高溫的制劑或藥品。須加適量抑菌劑。已不太用，滅菌效率差。3、射線滅菌法（1）輻射滅菌法：以放射性同位素60Co放射的射線殺菌的方法。特點(diǎn)是不升高滅菌產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，適合于不耐熱的藥物的滅菌。設(shè)備費(fèi)用高，同時(shí)要注意安全防護(hù)。（2）紫外線滅菌法：用紫外線照射殺滅微生物的方法。適用于照射物表面之滅菌、無(wú)菌室的空氣及蒸餾水的滅菌，不適用于藥液，固體物質(zhì)深部滅菌。（3）微波滅菌法：用微波照時(shí)而產(chǎn)生的熱殺滅微生物的方法。適用于水性注射液和固體物料的滅菌

43、。國(guó)內(nèi)開發(fā)有微波滅菌機(jī)。能穿透到介質(zhì)深部，使介質(zhì)表里一致的加熱，低溫，高效。 4、過(guò)濾滅菌法：用過(guò)濾的方法除去活的或死的微生物的方法，是一種機(jī)械除菌的方法。為保證藥液順利通過(guò)濾器，藥液需預(yù)濾。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器，一般選用孔徑0.22 或 ； 測(cè)定孔徑的方法：過(guò)濾混有大小的靈菌混懸液，濾液進(jìn)行培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，觀察有無(wú)靈菌生長(zhǎng)孔徑小于2m 的G6垂熔玻璃濾器；孔徑小于1.3m 的白陶土濾棒。此法非常有前途但不太可靠，必須對(duì)成品進(jìn)行無(wú)菌檢查。濾器及接受器須經(jīng)121 滅菌或環(huán)氧乙烷氣體滅菌，整個(gè)過(guò)程無(wú)菌操作，濾液需加抑菌劑。主要適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、水、氣體等的滅菌。（二）化學(xué)滅菌法：不能殺

44、死芽孢，僅對(duì)繁殖體有效。1、氣體滅菌法：環(huán)氧乙烷（應(yīng)用于粉末注射劑、不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設(shè)施、設(shè)備等）、甲醛蒸汽、丙二醇蒸汽、甘油和過(guò)氧乙酸蒸汽（操作室內(nèi)滅菌）。2、藥液滅菌法：苯扎溴銨溶液、酚或煤酚皂溶液、25%乙醇等，常用于其它滅菌法的輔助措施，即手指、無(wú)菌設(shè)備和其它器具的消毒。（三）無(wú)菌操作法：把整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。在藥物制劑中，將一些不耐熱的藥物制成注射劑，眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等時(shí)，往往采用無(wú)菌操作法制備。操作須在無(wú)菌操作室或無(wú)菌操作柜內(nèi)進(jìn)行，制備的產(chǎn)品，最后一般不再滅菌。1、無(wú)菌操作室的滅菌：氣體滅菌法定期滅菌、消毒液擦試，其它用具盡量熱壓、干熱滅菌

45、，每天開啟紫外燈。2、無(wú)菌操作。臥式殺菌鍋特點(diǎn)：臥式殺菌鍋可分為汽殺、水殺兩種殺菌方式，根據(jù)不同產(chǎn)品進(jìn)行不同時(shí)間的保溫，達(dá)到完全殺掉細(xì)菌的目的，分為手動(dòng)和半自動(dòng)方式殺菌。雙層熱水循環(huán)式殺菌鍋(手動(dòng)半自動(dòng)) 軟包裝殺菌機(jī) 立式微波滅菌機(jī)快速冷卻滅菌器 無(wú)菌操作臺(tái)有機(jī)玻璃無(wú)菌操作箱生物安全柜（四）滅菌參數(shù) 驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù):1、D值：研究表明，微生物受高溫、輻射、化學(xué)藥品等作用就要被殺滅，其殺滅速度符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，即： lgNt=lgNo-(k/2.303)t (式1) No原有微生物數(shù) Nt滅菌t時(shí)間后殘存的微生物數(shù) k殺滅速度常數(shù)lgNt-t作圖得一直線，斜率 -(k/2.303) =

46、 (lgNt-lgNo)/t令t/(lgNo-lgNt) (式2)當(dāng)lgNo-lgNt=1 即No/Nt=10時(shí)，D=t 即D的物理意義為：在一定溫度下殺滅微生物90%或殘存率為10%時(shí)所需要的滅菌時(shí)間，單位為分鐘. 2、Z值：滅菌溫度、k、D,在一定溫度范圍內(nèi)（100138）lgD與溫度T之間呈直線關(guān)系： 令 Z=(T2-T1)/(lgD1-lgD2) =(T2-T1)/lg(D1/D2) (式3) 若 lg(D1/D2)=1， 則 Z= T2-T1 故Z值為降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度數(shù)。即滅菌時(shí)間減少到1/10所需升高的溫度。Z值單位為。Z值大，細(xì)菌對(duì)溫度不敏感。例：Z=10 T1=1

47、10 T2=121由 Z=(T2-T1)/lg(D1/D2) （式3）得lg(D1/D2)=(T2-T1)/ZD2/D1=10(T1-T2/Z) (式4)D2/D1=10(110-121/10)D2=0.079 D1即110滅菌1 min與120滅菌0.079 min，其滅菌效果相當(dāng)。3、F值 F值為在一溫度（T）下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效力與在參照溫度（To）下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效力相同時(shí)，To溫度下所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間，以min為單位，即整個(gè)滅菌過(guò)程效果相當(dāng)于To溫度下F時(shí)間的滅菌效果。為了比較各種不同滅菌溫度的滅菌效果而設(shè)計(jì)的一個(gè)指標(biāo)。F值常用于干熱滅菌。 數(shù)學(xué)表達(dá)式如下：F=t010(T-

48、T0/Z)4、 Fo值 在濕熱滅菌時(shí)，參照溫度定為121，（以嗜熱脂肪芽胞桿菌作為微生物指示菌，該菌在121時(shí)，Z值為10），Z值為10， 則： Fo=t010 (T-121/10) 或 Fo=t10 (T-121/10) t 測(cè)量被滅菌物的時(shí)間間隔 T 每個(gè)t 測(cè)量被滅菌的溫度Fo值為一定滅菌溫度T，Z為10所產(chǎn)生的滅菌效果與121，Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間（min），即把所有溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成121下滅菌的等效值，因此稱Fo為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間或物理Fo。Fo應(yīng)用目前僅限于熱壓滅菌。對(duì)滅菌過(guò)程的設(shè)計(jì)及驗(yàn)證滅菌效果極為有用。熱電偶 （探針置于被滅菌物品內(nèi)部） 溫度記錄儀（附

49、有Fo顯示器）設(shè)置Fo值時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加安全系數(shù) ，一般增加50%。 5、生物Fo值Fo值是121熱壓滅菌時(shí)，殺滅容器中全部微生物所需要的時(shí)間，參考式（2）：D=2.303/k=t/(lgNo-lgNt)Fo=D121（lgNolgNt）No滅菌前微生物數(shù)Nt滅菌后微生物數(shù)一般Nt=10-6即認(rèn)為滅菌完全例如：將含有200個(gè)嗜熱脂肪芽孢桿菌的5%葡萄糖水溶液以121熱壓滅菌時(shí)其D值為2.4min,則:Fo =2.4（lg200lg10-6）Fo值也可認(rèn)為是以相當(dāng)于121熱壓滅菌時(shí)，殺死容器中全部微生物所需要的時(shí)間。由于Fo由微生物的D值和微生物的初始數(shù)和殘存數(shù)所決定，所以Fo又稱生物Fo ，設(shè)置

50、Fo值時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加安全系數(shù)。三、過(guò)濾過(guò)濾：系指將固液混合物強(qiáng)制通過(guò)多孔性介質(zhì)，從而達(dá)到固-液分離的操作。過(guò)濾器介質(zhì)：粗濾：濾紙、棉、綢布、尼龍布、絳綸布。精濾：垂熔玻璃、砂濾棒、石棉板、微孔濾膜。常用的過(guò)濾器：1、國(guó)內(nèi)主要產(chǎn)品有二種：硅藻土濾棒、多孔素瓷濾棒：對(duì)濾液有吸附，難于清洗，且有改變藥液PH值的情況。但價(jià)廉易得，濾速快，使用于大生產(chǎn)粗濾之用。2、垂熔玻璃濾器：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球、垂熔玻璃濾棒。垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾前的預(yù)濾。特點(diǎn)：化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)，對(duì)藥液PH值無(wú)影響；濾過(guò)時(shí)無(wú)渣脫落，對(duì)藥物無(wú)吸附作用，易于清洗，可以熱壓滅菌，但價(jià)格昂貴。砂心抽濾漏斗砂心濾球3、微

51、孔濾膜過(guò)濾器：微孔濾膜是用高分子材料制成的薄膜濾過(guò)介質(zhì)，在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，孔徑0.02514m。（1）微孔濾膜特點(diǎn)：截留能力強(qiáng)、濾速快、吸附少、濾過(guò)精度高、但易于堵塞。（2）種類：纖維素膜：醋酸纖維素膜；硝酸纖維素膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜。聚酰胺膜。聚四氟乙烯膜。耐溶劑專用微孔膜。聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚丙烯膜等。微孔濾膜過(guò)濾器尼龍（聚酰胺）微孔濾膜不銹鋼微孔濾膜單層過(guò)濾機(jī)（4）微孔濾膜在醫(yī)藥方面的應(yīng)用濾除水針劑、大輸液中污染的少量微粒、提高澄明度，如葡萄糖大輸液，右旋糖酐注射液、維生素C注射液、腎上腺注射液，；用于對(duì)熱敏感藥物的除菌濾過(guò)，孔徑為或，如胰島素、輔酶

52、A、人體轉(zhuǎn)移因子、血清蛋白；微孔濾膜針頭過(guò)濾器用于靜脈注射；用于細(xì)菌、癌細(xì)胞、寄生蟲的檢驗(yàn)。4、板框壓濾機(jī)：濾過(guò)面積大，截流固體多，適于大生產(chǎn)，但清潔麻煩。5、壓濾器：使用方便，操作簡(jiǎn)單，但濾過(guò)面積小，濾過(guò)效率不太高。無(wú)紡濾布活性炭濾芯TG鈦棒過(guò)濾機(jī)鈦濾芯 是一種以工業(yè)高純鈦粉為原料，高溫、高真空燒結(jié)而成的多孔鈦過(guò)濾元件。 臥式板框過(guò)濾器 用途：本機(jī)為不銹鋼多層板框式壓濾機(jī)，適用于濃度50%以下粘度較低，含渣量較少的液體作密閉過(guò)濾以達(dá)到提純，滅菌、澄清等精濾、半精濾的要求，直接選用微孔濾膜，可不經(jīng)微孔薄膜過(guò)濾器過(guò)濾可達(dá)到無(wú)菌過(guò)濾之目的。應(yīng)用在制藥廠針劑藥液之過(guò)濾，效果甚佳。適用于過(guò)濾各種PH值

53、酸堿溶液，本機(jī)應(yīng)用加壓密閉過(guò)濾，濾液損耗少，過(guò)濾質(zhì)量好，效率高。過(guò)濾部分由十層濾板組成，過(guò)濾面積大，流通量大；且可根據(jù)被濾溶液之不同生產(chǎn)工藝（初濾、半精濾、精濾）要求，更換不同濾膜、及根據(jù)用戶生產(chǎn)流量之大小可適當(dāng)減少或增加濾板層數(shù)，使之適合生產(chǎn)之需要，因此本機(jī)具有一機(jī)多用適用范圍廣之特點(diǎn)。立式板框過(guò)濾器 不銹鋼加溫式壓濾器 用途：適用于化工、食品、飲料、進(jìn)行粗精過(guò)濾，對(duì)黏度高的液體進(jìn)行蒸汽加溫，提高過(guò)濾效力。硅藻土過(guò)濾器 該機(jī)已在白酒、果酒、低度酒、黃酒、藥酒、葡萄酒和水處理等行業(yè)廣泛應(yīng)用。過(guò)濾澄清度可達(dá)99.8%，操作得法、甚至可濾除大腸桿菌。能濾除微米以下的微粒（包括微生物）。 四、冷凍干

54、燥技術(shù)1、定義：冷凍干燥技術(shù)是把含有大量水分的物料（溶液或混懸液）預(yù)先進(jìn)行降溫（-1040），凍結(jié)成冰點(diǎn)以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，以水蒸汽形式除去，從而得到干燥產(chǎn)品的一種技術(shù)。因?yàn)槭抢蒙A達(dá)到除水分的目的，所以也可稱作升華干燥。2、原理（P63圖3-11）冷凍干燥的原理可用三相圖加以說(shuō)明OA：冰水平衡曲線OB：冰水蒸汽平衡曲線OC：水水蒸汽平衡曲線O：冰、水、汽的平衡點(diǎn) 從圖中可看出，當(dāng)壓力低于（）時(shí)，不論溫度如何變化，水只有以固態(tài)或氣態(tài)存在，液態(tài)不存在。根據(jù)平衡曲線OC，對(duì)于冰，升高溫度或降低壓力都可打破汽固平衡，使系統(tǒng)朝著冰轉(zhuǎn)變?yōu)槠姆较蜻M(jìn)行。冷凍干燥就是根據(jù)這個(gè)原理進(jìn)行的。

55、處于W點(diǎn)的物料，如果給予合適的條件，物品中的水分可以通過(guò)WXYZ的途徑完成干燥過(guò)程：即W點(diǎn)的水經(jīng)過(guò)恒壓降溫過(guò)程，將沿WX線移動(dòng)并在R點(diǎn)結(jié)冰，最后到達(dá)X；再經(jīng)恒溫減壓到達(dá)Y；再經(jīng)恒壓升溫操作，冰將沿YZ方向移動(dòng)，在S點(diǎn)開始?xì)饣ㄉA）成水蒸汽，并到達(dá)Z處，在SZ這段區(qū)間里，氣化的水蒸汽將離開物品被減壓抽去，使物品本身得到了干燥，這就是冷凍干燥的全部過(guò)程。 3、特點(diǎn):適于熱敏性藥物(抗茵素、疫苗、血液制品、酶、激素、抗癌藥物、生化制品)，易氧化物料及易揮發(fā)成分的干燥。干燥產(chǎn)品呈疏松、多孔、海綿狀而易溶解，故常用于生物制品，抗生素等呈固體而臨用時(shí)溶解的注射劑的制備。缺點(diǎn)是設(shè)備投資費(fèi)用高、生產(chǎn)能力低。

56、真空冷凍干燥機(jī) 五、空氣凈化技術(shù)與濾過(guò)技術(shù)（一）概述空氣凈化是以創(chuàng)造潔凈空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施。根據(jù)生產(chǎn)工藝要求對(duì)空調(diào)有不同的潔凈標(biāo)準(zhǔn)，即工業(yè)潔凈（除塵）和生物潔凈（除塵、除菌）。制藥工業(yè)需要生物潔凈。藥品的安全性包括藥品本身的安全和異物污染引起的各種不良影響?？諝鈨艋饕轻槍?duì)后者而采取的一種有效措施。（二）潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)1、含塵濃度的表示方法計(jì)數(shù)濃度：每升或每立方米空氣中所含粉塵個(gè)數(shù)（個(gè)/L或個(gè)/m3）。重量濃度：每立方米空氣中所含粉塵的毫克量（mg/m3）。2、潔凈室的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)目前國(guó)際上沒(méi)有統(tǒng)一的空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國(guó)有自己的等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(P56表3-1、3-2)。（三）空氣凈化技

57、術(shù)1、定義：潔凈室的空氣凈化方法多采用空氣過(guò)濾法。即當(dāng)含有粉塵的空氣通過(guò)具有很多細(xì)孔的過(guò)濾介質(zhì)時(shí)，粉塵被孔壁吸附或截留而與空氣分離的方法。2、過(guò)濾方式：空氣過(guò)濾屬介質(zhì)過(guò)濾。介質(zhì)過(guò)濾包括：表面過(guò)濾（粒子截留在介質(zhì)表面上）：醋酸纖維素、硝酸纖維素制成的微孔濾膜，用于要求高的無(wú)塵、無(wú)菌潔凈室的末級(jí)過(guò)濾。深層過(guò)濾（粉塵的過(guò)濾過(guò)程發(fā)生在介質(zhì)內(nèi)部）：玻璃纖維、天然纖維、合成纖維、粒狀活性炭、發(fā)泡性濾材、薄層濾紙。3、空氣過(guò)濾器：常以單元形式制成，即將濾材裝入金屬或木質(zhì)框架內(nèi)組成一個(gè)單元過(guò)濾器，再將一個(gè)或多個(gè)單元過(guò)濾器安裝到通風(fēng)管道或空氣過(guò)濾箱內(nèi)，組成空氣過(guò)濾系統(tǒng)。單元濾過(guò)器：（1）板式濾過(guò)器（2）契式濾過(guò)

58、器（3）袋式濾過(guò)器（4）折疊式濾過(guò)器空氣過(guò)濾器按效率分類如下：（1）初效過(guò)濾器（預(yù)過(guò)濾器）：阻力小、風(fēng)量大,濾除粒徑5m的粉塵，一般采用板式。設(shè)在上風(fēng)側(cè)的新風(fēng)濾過(guò)。（2）中效過(guò)濾器：主要濾除粒徑1m的粉塵，外形結(jié)構(gòu)與初效過(guò)濾器相似，主要區(qū)別是濾材（契式、袋式）。（3）高效過(guò)濾器：濾除粒徑1m的塵埃，裝在通風(fēng)系統(tǒng)的末端，主要是折疊式過(guò)濾器。袋式初、中效空氣過(guò)濾器特點(diǎn)：濾料采用新型復(fù)合無(wú)紡布或進(jìn)口微細(xì)玻璃纖維及進(jìn)口合成纖維外加被覆補(bǔ)強(qiáng)成型；外框采用鋁合金制作； 高效空氣過(guò)濾器 特點(diǎn)：高效過(guò)濾器具有過(guò)濾效率高，阻力低，容量大等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于局部?jī)艋O(shè)備和潔凈廠房及各種的過(guò)濾系統(tǒng)末端過(guò)濾。結(jié)構(gòu)：采用

59、超細(xì)玻璃纖維濾料，以膠板紙為分隔，新型聚氨酯密封膠密封，外框配以木框、鍍鋅板框或鋁框組合而成。無(wú)隔板高效過(guò)濾器 無(wú)隔板過(guò)濾器采用超細(xì)玻璃纖維紙作濾料,可與各類外框組合裝配,該產(chǎn)品重量輕、體積小、密封可靠、可減輕安裝工人勞動(dòng)強(qiáng)度、減少潔凈廠房的夾層空間，降低工程造價(jià)。（四）潔凈室的設(shè)計(jì)制劑生產(chǎn)區(qū)按潔凈度可劃分為：一般生產(chǎn)區(qū):無(wú)潔凈度要求控制區(qū)：大于10萬(wàn)級(jí) 10萬(wàn)級(jí) 潔凈區(qū)（一般無(wú)菌工作區(qū)）：1萬(wàn)級(jí) 無(wú)菌區(qū)：100級(jí)1、潔凈區(qū)基本布局2、潔凈室人員、物件及內(nèi)部結(jié)構(gòu)的要求3、空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)及要求(P60)各級(jí)過(guò)濾器的組合：高效空氣凈化系統(tǒng)是三級(jí)過(guò)濾裝置、中效空氣凈化系統(tǒng)是二級(jí)過(guò)濾裝置。潔凈室氣流

60、形式：流向的安排直接影響室內(nèi)潔凈度層流（常用于100級(jí)潔凈區(qū)）：垂直層流、水平層流亂流（紊流）：可獲得1000100000級(jí)的潔凈空氣局部?jī)艋翰捎脻崈舨僮髋_(tái)、超凈工作臺(tái)、生物安全柜和無(wú)菌小室，安裝在10000級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)，對(duì)輸液和注射劑的灌封、滴眼劑和粉針的分裝等局部工序具有較好的實(shí)用的價(jià)值。第二節(jié) 注射劑與眼用制劑（一）定義和分類 注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌或無(wú)菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末。按分散系統(tǒng)分為四類：1、溶液型注射劑（包括水溶液和油溶液）2、混懸型注射劑（水或油的混懸液）3、乳劑型注射劑：4、注射用無(wú)菌粉末（粉針）：用于遇水不穩(wěn)定的藥物包括