血栓性微血管病腎損害

1、血栓性微血管病腎損害概 述 血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）于1952年首先又Symmers提出，其共同的病理損害特點(diǎn)為血管壁增厚（主要為動(dòng)脈、細(xì)血管）伴腫脹或內(nèi)皮細(xì)胞從基底膜脫落內(nèi)皮下絨毛狀物質(zhì)沉積血管腔血小板栓塞或完全堵塞幾乎所有患者存在血小板減少和溶血性貧血臨床表現(xiàn)與TMA的病變范圍和累及不同器官而引起的功能障礙有關(guān) 概 述 根據(jù)是否存在腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可分為haemolytic uraemic syndrome, HUSthrombotic thrombocytopenic purpura, TTP1955年首先由Gasser報(bào)道5例

2、兒童患者，臨床特點(diǎn)為溶血性貧血、血小板減少和急性腎衰竭，稱之為HUS。1923年Moschowitz首先報(bào)道一例16歲女性患者，其臨床特點(diǎn)為發(fā)熱、血小板減少性紫癜、癱瘓和/或昏迷、腎臟血栓性微血管病，稱之為TTP。 概 述 HUS主要發(fā)生于兒童，特別嬰幼兒，而TTP主要發(fā)生于成年最初血細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常及神經(jīng)系統(tǒng)損害是最主要的鑒別要點(diǎn)但他們的區(qū)別不是主要的，重要的是及早診斷治療。 TMA的病因和發(fā)病機(jī)制 內(nèi)皮細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的后果 遺傳因素 TMA的病因和發(fā)病機(jī)制 內(nèi)皮細(xì)胞損傷志賀菌毒素內(nèi)毒素神經(jīng)氨酸酶免疫復(fù)合物藥物TMA的病因和發(fā)病機(jī)制 內(nèi)皮細(xì)胞損傷的始動(dòng)因素 遺傳因素 病毒（HIV）

3、C3降低 志賀菌毒素/內(nèi)毒素 因子H活性/濃度降低 抗體和免疫復(fù)活物 vWF蛋白裂解酶異常 藥物 vWF基因突變(?) 內(nèi)皮抗血栓能力喪失白細(xì)胞粘附至損傷的內(nèi)皮細(xì)胞補(bǔ)體水平降低血管剪切壓力增加 vWF降解異常 TMATMA的病因和發(fā)病機(jī)制 志賀菌毒素最初在腹瀉患者糞便中分離出一種大腸桿菌產(chǎn)生與志賀痢疾桿菌類似的毒素（Shiga或Stx），對(duì)非洲綠猴腎臟細(xì)胞有毒性作用，稱之為verotoxin。大腸桿菌血清型超過100多種，只有很少一部分在人類導(dǎo)致疾病。大腸桿菌O157：H7是美國和歐洲HUS/TTP常見的致病原因，但在其他地區(qū)以O(shè)111：H常見。TMA的病因和發(fā)病機(jī)制O157：H7可產(chǎn)生兩種S

4、tx-1和Stx-2，研究發(fā)現(xiàn)Stx-1可導(dǎo)致出血性腸炎，但患者不發(fā)展為HUS，因而認(rèn)為Stx-2可能是HUS主要的致病毒素。O157：H7主要從動(dòng)物腸道中分離出來，因此HUS在農(nóng)村中發(fā)病率較高，通過水與食物傳播，也可在人與人之間直接傳播，食物傳播主要與末滅菌的牛肉有關(guān)，飲用或在未氯化的水中游泳也可導(dǎo)致傳播。O157：H7進(jìn)入消化道后即通過97KD的外層膜蛋白粘附于十二指腸粘膜上皮細(xì)胞，產(chǎn)生大量Stx毒素，其他如O111、O26：H11或O103：H2也可產(chǎn)生大量毒素。TMA的病因和發(fā)病機(jī)制毒素通過粘膜至靶器官損害的途徑尚不清楚?？赡苁峭ㄟ^與外周血白細(xì)胞的受體結(jié)合至中樞或腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞

5、處，經(jīng)神經(jīng)酰胺三已糖苷受體（Gb3受體或Gb4受體），Gb3或Gb4受體介導(dǎo)，Gb3受體主要表達(dá)于腎臟內(nèi)皮細(xì)胞和胃腸道粘膜的上皮細(xì)胞。TMA的病因和發(fā)病機(jī)制 內(nèi)毒素大腸桿菌感染時(shí)產(chǎn)生的內(nèi)毒素脂多糖（LPS）是TMA靶器官損害的全面啟動(dòng)因素LPS促使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡激活外周血白細(xì)胞釋放TNF-、IL-1、氧自由基等，參與內(nèi)皮細(xì)胞損傷。 Role of Shiga Toxin, Cytokines, Unusually Large Multimers of von Willebrand Factor, and Cellular Injury. TMA的病因和發(fā)病機(jī)制大和超大VW因子(VWF)多聚體VW

6、F裂解蛋白酶(VWF cleaving protease,VWF CP)缺乏TMA的病因和發(fā)病機(jī)制大和超大VW因子(VWF)多聚體是TTP發(fā)病的重要機(jī)制 VWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌的一種糖蛋白，其主要功能是介導(dǎo)血小板在損傷的血管內(nèi)皮下的粘附，從而啟動(dòng)初期止血。VWF通過其A1區(qū)抗原決定部位與血小板膜糖蛋白復(fù)合物b/V結(jié)合，通過羧基端的RGD序列與糖蛋白復(fù)合物b/a結(jié)合。血漿中VWF以多聚體形式存在。TMA的病因和發(fā)病機(jī)制超大VWF多聚體(unusually large VWF multimers,ULVWFM)貯存于血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中，可微量出現(xiàn)于正常血漿中。血循環(huán)中VWF與血小板結(jié)合甚少

7、，由于血小板膜糖蛋白受體處于非活動(dòng)狀態(tài)。當(dāng)VWF裂解蛋白酶(VWF cleaving protease,VWF CP)缺乏時(shí)，形成大和超大VWF多聚體與血小板結(jié)合，在微血管床形成富含VWF和血小板的血栓，使兩者耗盡，故在慢性TTP復(fù)發(fā)時(shí)大和超大多聚體消失，急性TTP時(shí)大和超大VWF多聚體在嚴(yán)重血小板減少時(shí)消失，當(dāng)PE后血小板數(shù)增加時(shí)再現(xiàn)。VWF在TTP血栓形成中起作用，并不僅限于超大多聚體。超大VWF具有高粘附性，比小的VWF多聚體更易結(jié)合血小板形成微血栓。 TMA的病因和發(fā)病機(jī)制VWF CP缺乏是TTP的始動(dòng)因素 研究發(fā)現(xiàn)VWF CP是ADAMTS(a disintegrin and met

8、alloprotease with thrombospondin type 1 motifs)鋅金屬蛋白酶家族的一個(gè)新成員，命名為ADAMTS13。近已被提純，在部分氨基酸序列的基礎(chǔ)上編碼基因已被克隆。ADAMTS13能特異地降解VWF，切割位于842位酪氨酸與843位蛋氨酸間的肽腱。原位雜交研究提示ADAMTS13由肝竇周細(xì)胞合成。相反，若VWF突變對(duì)ADAMTS13敏感，造成VWF過度裂解，大VWF多聚體減少，則可引起出血傾向。獲得性TTP患者ADAMTS13活性缺乏，系感染、藥物、移植、惡性腫瘤等誘生的自身免疫抑制物所致。遺傳性TTP患者則歸因于ADAMTS13基因突變。在獲得性TTP患

9、者中70%80%可測(cè)得ADAMTS13抑制物，多系抗IgGFab的自身抗體。Proposed Relation among the Absence of ADAMTS 13(vWFcleaving metalloprotease) Activity in Vivo, Excessive Adhesion and Aggregation of Platelets, and TTPProposed Mechanisms of PlateletFibrin Formation in the HUSRelation between Defects in Plasma vWFCleaving Metal

10、loprotease, ADAMTS 13, and TTP. TMA的病因和發(fā)病機(jī)制 神經(jīng)氨酸酶肺炎雙球菌感染可產(chǎn)生神經(jīng)氨酸酶使腎臟內(nèi)皮細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板膜上的Thomsen-Friedene rich抗原（T抗原）暴露，致使出現(xiàn)抗T抗原的IgM抗體，相互作用后聚集于毛細(xì)血管損害處而致細(xì)胞損傷 TMA的病因和發(fā)病機(jī)制 免疫復(fù)合物腎活檢可見IgG和IgM及纖維蛋白沉積HUS/TTP可見于SLE及抗心磷脂抗體綜合癥TMA的病因和發(fā)病機(jī)制 藥物化合藥物如絲裂霉素、長(zhǎng)春新堿、5-氟脲嘧啶、順鉑等與TMA有關(guān)環(huán)飽素A（CsA）也可致TMA，迄今為止已有報(bào)道20多例，CsA可促使血小板聚集和TXA2、

11、VWF產(chǎn)生。他克莫司(tacrolimus)避孕藥或其他含雌激素的藥物、青霉素、氨芐青霉素、保泰松、奎寧、可卡因、 statins、抵克立得(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、肝素等；等也可致TMA。 TMA的病因和發(fā)病機(jī)制 亦見于TTP之外的其他疾患，包括妊娠：先兆子癇、HELLP綜合征藥物： 移植：異基因骨髓、實(shí)體器官轉(zhuǎn)移性癌腫DIC：消耗纖維蛋白原及其他凝血因子促凝疾患：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)、抗磷脂抗體綜合征近期心血管手術(shù)或操作：心導(dǎo)管、血管成形術(shù)、血管旁路手術(shù)血管性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、冷球蛋白血癥感染性疾病：落磯山斑點(diǎn)熱

12、(Rocky Mountain spotted fever)、炭疽血管內(nèi)器件植入：心瓣膜修復(fù)嚴(yán)重高血壓：200/100mmHg。顯示TMA作為一種組織病理學(xué)狀態(tài)是多種病因發(fā)病機(jī)制中共有的中間環(huán)節(jié) TMA的病因和發(fā)病機(jī)制 遺傳因素過去20年來已報(bào)道70個(gè)家族的140例HUS/TTP，其中補(bǔ)體C3和因子H遺傳異常引起注意有幾位作者報(bào)道因子H的點(diǎn)突變（CG）可能與HUS有關(guān)。HUS為常染色體隱性遺傳，偶為顯性遺傳。TMA的病因和發(fā)病機(jī)制 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的后果血管內(nèi)皮細(xì)胞可合許多與凝血纖維相關(guān)的因子，如前列環(huán)素（PGI2）、NO、VWF、血栓調(diào)節(jié)素、PAI-1及蛋白S等血管內(nèi)皮細(xì)胞受上述致病因素與損

13、傷后導(dǎo)致PGI2減少，血清補(bǔ)體耗竭，如C3降低、PAF增加、VWF產(chǎn)生和降解異常等。TMA的病因和發(fā)病機(jī)制 損傷因素主要損害腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，致使血小板聚積使纖維蛋白在損傷部位沉積，形成纖維蛋白網(wǎng)紅細(xì)胞和血小板在流經(jīng)腎臟毛細(xì)血管時(shí)因機(jī)械損傷而破裂，引起微血管性溶血性貧血和血小板減少。腎臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹引起廣泛的腎內(nèi)微血管的血栓栓塞，導(dǎo)致ARF 病 理急性期的HUS/TTP患者腎臟腫脹、出血、皮質(zhì)及腎小囊可見許多斑點(diǎn)或較大的出血灶慢性腎臟大小正常或偏小，壞死區(qū)域收縮，可伴鈣化，引起皮質(zhì)瘢痕和腎小囊粘連。腎小球病理改變與上述病變持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度相關(guān)，甚至同一患者鄰近的腎小球病變都可以

14、不相同。病 理 特征性的急性期病變腎小球毛細(xì)血管襻增厚，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，袢腔狹窄或完全堵塞，使腎小球呈無血樣。沿周邊毛細(xì)血管袢可見插入的系膜基質(zhì)，和（或）系膜細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜分裂及膜樣物質(zhì)形成，造成毛細(xì)血管袢雙軌樣改變。Masson染色可見袢腔內(nèi)破碎的紅細(xì)胞及栓子PAS及PAM可識(shí)別系膜區(qū)病變過后，系膜水腫，基質(zhì)呈纖維絲樣改變，系膜細(xì)胞腫脹，系膜溶解。病 理 特征性的急性期病變毛細(xì)血管袢壞死并不常見（通常是局灶和節(jié)段的），當(dāng)纖維素沉積在壞死的腎小球節(jié)段時(shí)，稱為纖維素樣壞死。疾病急性期可見不同程度的腎小球缺血病變，毛細(xì)血管塌陷，伴基底膜皺縮和增強(qiáng)，隨疾病進(jìn)展，可見基底膜分裂，腎小球進(jìn)展為完全

15、缺血性廢棄。急性期小動(dòng)脈改變輕微，僅見內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮下腔隙增寬。病 理 特征性的急性期病變病變嚴(yán)重時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞腫脹及內(nèi)皮細(xì)胞分層引起袢腔狹窄或完全堵塞，水腫增寬的內(nèi)膜組織常呈粘液狀，TTP患者子動(dòng)脈纖維蛋白的栓子常見，嚴(yán)重者動(dòng)脈及小動(dòng)脈可見纖維素樣壞死，葉間動(dòng)脈偶而弓狀動(dòng)脈也可受累。重度患者檢查示沿腎小球毛細(xì)血管袢和系膜區(qū)分布的纖維蛋白原/纖維蛋白呈顆粒狀沉積，偶爾IgM、C3、IgG沿毛細(xì)血管袢分布。TMA除腎臟受累外，也可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、肺、心臟及其他器官。臨 床 表 現(xiàn) 兒童HUS（1）Stx相關(guān)的HUS （2）神經(jīng)氨酸酶相關(guān)的HUS（3）陣發(fā)性或非典型的HUSHUS成人及小

16、兒均可見，但主要發(fā)生于嬰幼兒和兒童，也稱之為腹瀉相關(guān)的HUS多與大腸桿菌O157：H7感染有關(guān)。其他如O111、O26：HII、或O103：H2也可能是致病因素。夏季為發(fā)病高峰。感染后18天（平均3天）出現(xiàn)癥狀。Stx相關(guān)的HUSStx相關(guān)的HUS在散發(fā)地區(qū)3%7%O157感染病人可發(fā)展至HUS，而在局部流行地區(qū)則約為20%。典型病例腹痛、腹瀉，20%病例12天內(nèi)進(jìn)展至出血性腹瀉，30%60%病人有嘔吐，只有30%病人有發(fā)熱癥狀。急性期則以溶血性貧血、出血及急性腎衰竭晚為主要表現(xiàn)。Stx相關(guān)的HUS溶血性貧血表現(xiàn)為短期內(nèi)血色素迅速下降，一般至7090g/L，末稍血網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)升高及可見形成多樣的

17、破碎紅細(xì)胞.LDH及丙酮酸脫氫酶均升高，結(jié)合珠蛋白降低，抗人球蛋白試驗(yàn)陽性。出血是由血小板減少所致，90%病例血小板減少，可表現(xiàn)為全身多部位出血。血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。Stx相關(guān)的HUS腎損害導(dǎo)致輕重不等的ARF，輕者呈非少尿型，重者呈少尿型，可有高血壓、高鉀血癥及高尿酸血壓，尿檢有蛋白、紅、白細(xì)胞及管型。約10%20%兒童病例有持續(xù)性蛋白尿，和（或）高血壓，或輕度腎功能不全。10%20%發(fā)展至慢性腎衰竭，2%9%為終未期腎病。病情達(dá)臨床治愈或緩解者，可反復(fù)發(fā)作，復(fù)發(fā)前常見典型的前驅(qū)癥狀。神經(jīng)氨酸酶相關(guān)的HUS較為罕見，常發(fā)生于肺炎雙體菌所致的肺炎、腦膜炎等。臨床癥狀嚴(yán)重，如出現(xiàn)呼吸困難、無尿、可

18、累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)頭痛、精神癥狀、偏癱、昏迷等。陣發(fā)性或非典型的HUS在流行病學(xué)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及預(yù)后不同于Stx相關(guān)的HUS通常隱匿性起病，可有前驅(qū)性腹瀉，約1/3病例可緩解，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首要表現(xiàn)偶爾呈家族性，易復(fù)發(fā)，預(yù)后差約30%病例有上呼吸道感染前驅(qū)癥狀，臨床特征類似于TTP臨 床 表 現(xiàn) 成人HUS/TTPStx相關(guān)的HUS/TTP急性特發(fā)性HUS/TTP復(fù)發(fā)性和反復(fù)發(fā)作的HUS/TTP成人HUS/TTP Stx相關(guān)的HUS/TTP可見于成人甚至老年人流行病學(xué)及發(fā)病與兒童HUS類似腎功能不全及神經(jīng)系統(tǒng)癥更為嚴(yán)重，死亡率高達(dá)90%。成人HUS/TTP 急性特發(fā)性HUS/TTP

19、臨床表現(xiàn)為血小板減少性紫癜、溶血性貧血、腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及發(fā)熱。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常是主要的臨床特征。成人HUS/TTP 復(fù)發(fā)性和反復(fù)發(fā)作的HUS/TTP由于治療水平的提高，HUS/TTP急性期后可復(fù)發(fā)或反復(fù)發(fā)作復(fù)發(fā)前常見典型的前驅(qū)癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查血小板減少和微血管性溶血性貧血是HUS/TTP的典型。多數(shù)病例血小板數(shù)降低，血小板生存時(shí)間縮短，繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)；99%病例貧血要比較嚴(yán)重，40%病例血紅蛋白低于65 g/L，網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)明顯開高，外周血中可見多種形態(tài)的破碎紅細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)室檢查血清乳酸脫氫酶和丙酮脫氫酶通常明顯開高；可出現(xiàn)高膽紅素血癥，通常是非結(jié)合膽紅素，結(jié)合球蛋白降低及抗人球蛋白的試

20、驗(yàn)陽性。診斷和鑒別診斷TMA典型病例診斷并不困難，凡出現(xiàn)上述臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查特征時(shí)均應(yīng)考慮本病。確診需經(jīng)腎活檢證實(shí)為腎臟微血管病變、微血管栓塞，但腎活檢不一定具備表中的所有病變。因此若出現(xiàn)任何一種形態(tài)學(xué)改變，都應(yīng)考慮TMA的可能。實(shí)際上，臨床表現(xiàn)典型的兒童HUS罕見腎活檢，而活檢提示TMA的患者臨床癥狀體征都不典型。此外，TTP有廣泛的各臟器小動(dòng)脈微血栓形成，較輕的腎損害，嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)受累，多發(fā)于成年人有助于鑒別。治療 標(biāo)準(zhǔn)的支持治療早期預(yù)防性：容量缺失的糾正，早期本病常有嘔吐腹瀉（ O157感染）；內(nèi)皮損傷致腹體（白蛋白）外漏至細(xì)胞外因而需補(bǔ)充容量。ATN：此時(shí)可能有溶血、高膽紅素血癥、高尿酸結(jié)晶腎病。支持治療包括補(bǔ)充晶體、靜脈內(nèi)用速尿、保持體液移行，若對(duì)利尿無反應(yīng)，則應(yīng)限制水、鈉和鉀攝入、有高鉀血癥時(shí)按高鉀血癥處理。治療 特異治療針對(duì)出血性腸炎：抗菌素?zé)o效，有報(bào)告在兒童E. Coli O157 H7感染的出血性結(jié)腸炎，部分用抗生素有增加HUS的危險(xiǎn)性；近研究報(bào)告可用結(jié)合毒素的樹脂、主動(dòng)或被動(dòng)免疫、特異性的寡糖、Verotoxin吸咐劑（Chromosorb）中和毒素的生物活性，可有一定幫助。針對(duì)微血管病變的治療：糖皮質(zhì)激素?zé)o效、抗凝和抗血小板制劑可能增加出血危險(xiǎn)性。臨床對(duì)照觀察抗氧化治療和