非結(jié)核分枝桿菌的宿主易感性(共6頁)

1、非結(jié)核分枝桿菌的宿主(szh)易感性研究【據(jù)Lancet Infct Dis 2015年8月報道(bodo)】題：非結(jié)核分枝桿菌的宿主易感性（作者Un-In Wu, Steven M Holland）非結(jié)核(jih)分枝桿菌在土壤、水和人為環(huán)境中無處不在，這些非致病性微生物引起的感染正呈全球增加趨勢。目前在發(fā)達國家，非結(jié)核分枝桿菌比結(jié)核分枝桿菌引起的感染更普遍。非結(jié)核分枝桿菌可引起多種臨床疾病，包括淋巴腺炎、皮膚和軟組織感染、肺部疾病及播散性感染(圖1)。人體對分枝桿菌的天然免疫力依賴于白介素12 - -干擾素通路,該通路連接了髓細胞(單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞)和淋巴細胞(T細胞和自然殺

2、傷細胞)?；加械细駣W爾格綜合征、 伴X染色體遺傳的高IgM綜合征、慢性肉芽腫性等疾病的病人均有明顯的免疫缺陷，易受到其他病原體的感染（包括牛結(jié)核分枝桿菌卡介苗,但不是非結(jié)核分枝桿菌）。因此，對于這些病人來說，非結(jié)核分枝桿菌的易感性并不是非結(jié)核分枝桿菌感染的基因易感性，其易感性因機體自身情況和解剖位置的不同而不同。兒童的非結(jié)核分枝桿菌播散性感染往往是白介12 - -干擾素途徑發(fā)生先天性錯誤引起的。這些基因缺陷的個體的一大特點是有感染弱毒性的分枝桿菌（卡介苗和非結(jié)核分枝桿菌）的傾向。這個途徑也可控制其它細胞內(nèi)病原體的反應(yīng),包括沙門氏菌(多達半數(shù)的患者是由于遺傳缺陷)、莢膜組織胞漿菌、球孢子菌和其他

3、一些細菌及病毒(表1)。到目前為止,至少有七種常染色體的變異和兩個伴X染色體遺傳的分枝桿菌疾病孟德爾易感性基因已經(jīng)被鑒定，為隱性表達，占主導(dǎo)地位，并呈單純?nèi)毕菪问?表1)。三個常染色體基因與-干擾素產(chǎn)生的控制有關(guān):IL12B、IL12RB1和ISG15。其他四個常染色體基因與-干擾素的反應(yīng)性有關(guān):IFNGR1、IFNGR2、STAT1和IRF8。除顯性和隱性特性以外，等位基因異質(zhì)性還進一步將這些疾病細分為完全和部分形式(表1)。具體位于IKBKG和CYBB的突變會引起伴X染色體遺傳的孟德爾遺傳性分枝桿菌易感疾病。IFNGR1和IL12RB1缺陷是孟德爾遺傳性分枝桿菌易感疾病的最常見原因，占所有

4、病例基因診斷的80%。然而,大約一半患有播散性分枝桿菌感染性疾病的病人體內(nèi)中并沒有發(fā)現(xiàn)白介素12 - 干擾素通路缺陷。 分枝桿菌感染的免疫力需要髓系和淋巴之間有效的相互作用(圖2)。單核巨噬細胞吞噬分枝桿菌后產(chǎn)生白介素12，再經(jīng)白介素-12受體（IL12RB1和IL12RB2組成的異質(zhì)二聚體）介導(dǎo)，刺激T細胞和自然殺傷細胞。通過TYK2和JAK2 interleukin-12受體信號,使STAT4磷酸化、形成二聚體并誘導(dǎo)核易位，從而產(chǎn)生干擾素(圖2)。干擾素與其受體IFNGR（IFNGR1和IFNGR2組成的異質(zhì)二聚體）結(jié)合，進而引起JAK2、JAK1、STAT1磷酸化，并使磷酸化的STAT1

5、(即pSTAT1)形成二聚體。而后，pSTAT1二聚體（干擾素受體，GAF）進入細胞核，并與干擾素基因驅(qū)動序列（GAS）結(jié)合，上調(diào)干擾素基因轉(zhuǎn)錄水平。使巨噬細胞活化、分化，進一步提高白介素12和腫瘤壞死因子(TNF)的表達，這對肉芽腫的形成至關(guān)重要。上述過程會刺激巨噬細胞產(chǎn)生殺死胞內(nèi)微生物的能力（促使分枝桿菌吞噬體成熟、剝奪養(yǎng)分、誘導(dǎo)自噬,使病原體暴露于抗菌肽和活性氧條件下）。NFB必要調(diào)制器(NEMO)介導(dǎo)的通路和巨噬細胞產(chǎn)生的氧化迸發(fā)對分枝桿菌感染的免疫保護也至關(guān)重要(圖2)。診斷(zhndun)圖3總結(jié)(zngji)了確診(quzhn)病人患有播散性非結(jié)核分枝桿菌感染的一般方法。每個患有

6、播散性非結(jié)核分枝桿菌感染的病人都應(yīng)進行全套血細胞分類計數(shù)和艾滋病病毒檢測。流式細胞術(shù)得到的標準免疫表型結(jié)果可能非常有助于區(qū)分GATA2缺陷(少量的單核細胞、自然殺傷細胞或B細胞)與IRF8缺陷(少量或沒有樹突細胞和單核細胞)。在伴X染色體遺傳的丙種球蛋白缺乏癥的患者中，我們并沒有發(fā)現(xiàn)患有分枝桿菌病的，因此免疫球蛋白對于分枝桿菌感染的易感性可能沒有影響。但是NEMO缺陷的病人，IgG濃度可降低同時IgM濃度可升高。盡管流式細胞技術(shù)和功能分析可幫助醫(yī)生做出更明確的診斷，然而隨著技術(shù)的快速發(fā)展，在不久的將來，基于測序的診斷技術(shù)很可能會比上述檢測方法更便宜、更方便。非結(jié)核分枝桿菌最終種的鑒定對于治療藥

7、物的合理選擇很有價值。對非結(jié)核分枝桿菌感染進行特定體外抗生素試驗，臨床意義明顯小于結(jié)核分枝桿菌，并且藥物很大程度上局限于幾類抗生素(如大環(huán)內(nèi)酯類和氨基糖甙類)。針對非結(jié)核分枝桿菌感染治療的有價值的指南，需參考其他的綜述。治療無論是原發(fā)性還是獲得性免疫缺陷的患者,都經(jīng)常出現(xiàn)抗菌藥物不良反應(yīng)。在一些原發(fā)性免疫缺陷疾病中，輔助免疫治療或細胞因子替代可能會有益處，而在某些情況下,治療可能需要進行造血干細胞移植。了解不同類型的非結(jié)核分枝桿菌感染，可以指導(dǎo)潛在原因的相關(guān)檢測、最佳療法的選擇及長期預(yù)防措施的進行。此外,明確的分子診斷對預(yù)后的評估及遺傳性問題的了解至關(guān)重要。對于非結(jié)核分枝桿菌的感染，識別宿主對

8、抗感染的防御系統(tǒng)中潛在的缺陷，不僅會促進更有效的、專門針對不同疾病(如治療調(diào)節(jié)先天或后天免疫)的治療方法的開發(fā)，而且還能幫助臨床醫(yī)生進行個性化的預(yù)防計劃和家庭篩查。雖然播散性非結(jié)核性分枝桿菌感染的易感性歸因于系統(tǒng)性免疫缺陷（主要涉及白介素-12 - -干擾素通路）,但局限性非結(jié)核分枝桿菌疾病可能僅代表宿主防御功能局部受損，而并不代表主體免疫功能的缺陷。用于鑒定非結(jié)核分枝桿菌感染的宿主潛在性因素的各種獨立診斷方法伴或不伴遺傳學(xué)鑒定，應(yīng)被采用于播散性與局限性非結(jié)核分枝桿菌疾病以及速發(fā)性和遲發(fā)性感染的診斷。圖1：孤立(gl)性肺非結(jié)核(jih)分枝桿菌感染(gnrn)和播散性非結(jié)核分枝分枝桿菌感染的

9、相關(guān)臨床圖片。一位73歲白人女性，因分枝桿菌膿腫而引起溫夫人綜合癥，胸部CT顯示在肺中右葉和舌狀體部位發(fā)生了典型的支氣管擴張(A)。一位GATA2缺陷的39歲白人男性，由鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群感染引起彌漫性結(jié)節(jié)性皮膚損傷(B)。一位體內(nèi)存在抗干擾素自身抗體的60歲亞洲女性，由于鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群感染，在鎖骨近左端和中間部位出現(xiàn)彌漫性軟組織病灶(C和D)，以及在左骨盆(E)和股骨(F)發(fā)生溶骨性骨損傷。白色箭頭指示病變的位置。細胞核自身抗體TFN 受體T細胞或自然殺傷細胞吞噬小體單核巨噬細胞細胞核粒細胞圖2：對抗非結(jié)核(jih)分枝桿菌的宿主(szh)防御機制。紅色字體(zt)表示其缺陷可導(dǎo)

10、致播散性非結(jié)核分枝桿菌感染。IFN=干擾素；IL=白介素； CBC=全血細胞計數(shù)； NK=自然殺傷細胞；TNF=腫瘤壞死因子遺傳性發(fā)病時期卡介苗感染全身性沙門氏菌感染其他可能的感染肉芽腫形成抗生素治療效果免疫治療指證預(yù)后速發(fā)型IFNGR1/R2完全AR嬰幼兒時期是是李斯特菌病、皰疹病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒感染及結(jié)核病否非常差無差部分AR兒童晚期是是結(jié)核病無報道有效不定好部分AD兒童晚期或青春期是是莢膜組織漿菌病、結(jié)核病是有效有好IL12BAR嬰幼兒時期是(97%)是(25%)CMC、播散性結(jié)核??；諾卡氏菌、肺炎克雷伯菌感染是有效有一般IL12RB1AR幼兒期是(76%)是(43%)結(jié)核

11、病、CMC(24%)、肺炎克雷伯菌感染是有效有一般STAT1 LOF完全AR嬰兒期（早期未進行HSCT而死亡）是否結(jié)核病、爆發(fā)性病毒感染（主要為皰疹病毒）是差無差部分AR嬰幼兒時期或青春期是是(50%)嚴重、可治愈性病毒感染（主要為皰疹病毒）無報道有效有一般部分AD嬰幼兒時期或青春期是否結(jié)核病是有效有好IRF8AR嬰兒期是否CMC形成狀況不佳差無差I(lǐng)RF8AD嬰兒后期是否無報道是有效無好ISG15AR嬰兒期是是無報道無報道有效有好NEMOXR兒童早期或晚期是否侵入性Hib感染、結(jié)核病是不定有一般CYBBXR嬰幼兒時期是否結(jié)核病是一般無一般遲發(fā)型GATA2AD兒童晚期或成年時期否否HPV、CMV

12、、 EBV、艱難梭菌感染；莢膜組織漿菌病、曲霉病是差有差抗-干擾素抗體Aqcuired成人青年時期到老年時期否是沙門氏菌屬、青霉菌屬、莢膜組織胞漿菌、隱球菌屬、類鼻疽伯克氏菌、VZV、CMV感染是差無一般AR = 常染色體隱性遺傳； AD = 常染色體顯性遺傳； XR = 伴X染色體隱形遺傳； CMC = 慢性皮膚粘膜念珠菌??； LOF = 功能喪失； HSCT = 造血干細胞移植；Hib = B型流感嗜血桿菌；HPV = 人乳頭狀瘤病毒； CMV = 巨細胞病毒； EBV = EB病毒； VZV = 水痘-帶狀皰疹病毒表1:先天性和獲得性免疫缺陷與播散性非結(jié)核分枝桿菌感染的關(guān)系診斷性檢查局部免疫功能受損支氣管擴張、肺氣腫、塵肺病、早先患有空洞型肺結(jié)核、矽肺、COPD病史、胸部影像學(xué)、肺功能測試囊性纖維化汗液氯化物試驗、鼻電位差、CFTR基因分析原發(fā)性纖毛運動障礙鼻氧化氮及粘液纖毛清除功能的測試、纖毛拍頻和超微結(jié)構(gòu)、基因分析肺泡蛋白貯積癥抗-GM-CSF自身抗體-1-抗胰蛋白酶缺乏血清-1-抗胰蛋白酶濃度、基因分析系統(tǒng)免疫功能受損STAT3缺陷總IgE水平、基本臨床特征和家族史、STAT3基因分析免疫抑制劑的使用腫瘤壞死因子阻滯劑藥物史溫夫人綜合癥臨床病史和排除上述易感因素；特殊的身體形態(tài)；CFTR基因分析COPD = 慢性阻塞性肺疾病