ACS合并消化道出血治療策略朱國英

1、ACS抗栓治療合并上消化道出血 的治療策略1病例1 : 消化道出血伴下壁 NSTEMI患者，男性，45歲，因黑便1天就診既往高血壓病、高脂血癥 ，長期服用阿司匹林血紅蛋白71g/l ，生命體征平穩(wěn)胃鏡：糜爛性胃炎出血,予制酸止血治療入院后第2天又黑便1次 ,當(dāng)天下午4時出現(xiàn)劇烈胸痛伴大汗，持續(xù)1小時不緩解心電圖：下壁導(dǎo)聯(lián)ST段壓低 , T波倒置cTnI 0.99 , 肌紅蛋白和 CK- MB 明顯升高2病例1 : 討論 (1)胃鏡為糜爛性胃炎出血，血色素明顯下降，有可能再次出血。如果行PCI，術(shù)后的藥物治療非常困難不僅阿司匹林有消化道出血副作用，氯吡格雷常導(dǎo)致胃腸并發(fā)癥，不是用氯吡格雷就高枕無

2、憂了心肌梗死發(fā)生的原因不除外血/氧供求關(guān)系的變化而非真正的局部血栓形成，持續(xù)的不能短時糾正的供需矛盾同樣引起嚴(yán)重的胸痛和心肌壞死如果能迅速糾正貧血，患者冠脈灌注改善，可能避免心肌進一步缺血壞死3病例1 : 討論(2)立即糾正上消化道大出血，積極制酸、保護胃粘膜很重要主要問題是要不要急診PCI ？： 這個病人是 NSTEMI，可能是下壁心梗 ; 該患者年齡較輕，冠脈病變應(yīng)該不會很嚴(yán)重，此次的心梗是低血紅蛋白、低血容量誘發(fā)，血流動力學(xué)并沒有受到明顯影響，不行急診PCI的話死亡率也不會很高， 不值得冒著術(shù)后支架內(nèi)血栓形成及消化道繼續(xù)出血的高風(fēng)險行急診PCI ; 可以出血控制后擇期行 PCI建議輸血、

3、穩(wěn)定斑塊、擴冠等相關(guān)治療，觀察病情，如果心梗明顯進展再考慮 PCI治療！4病例 2：出血伴前壁心梗 + 休克患者，男，因急性上消化道岀血入消化科，Hb 63g/L當(dāng)天出現(xiàn)前壁 STEMI，血壓低，病情危重輸血、急診PCI-前降支中段植入支架 1 枚術(shù)后LMWH，禁食，但患者岀血不止，黑便 + 嘔血停用肝素及任何抗凝藥物，由于患者病情極為危重， 不易搬動，給予觀察，擬病情平穩(wěn)后胃鏡下治療術(shù)后第二天血栓形成，急診球囊擴張，TIMI血流 3 級術(shù)后立即給予胃鏡下止血，輸血洛賽克、氯吡格雷、低分子肝素患者10天后岀血止住，未出現(xiàn)血栓形成5病例2 ：討論 (1)伴消化道出血時的介入治療屬相對禁忌 : 如

4、果利大于弊 ，可以考慮 如果弊大于利 ，則不考慮患者 STEMI 伴心源性休克，急診 PCI 應(yīng)該是利大于弊術(shù)后問題很多: 術(shù)后必須應(yīng)用波立維和低分子肝素，主要問題是出血又是亞急性血栓形成?；颊咝g(shù)后及時胃鏡下止血起了很關(guān)鍵作用，低血紅蛋白( Hb 63g/L )需反復(fù)輸血以度難關(guān)同時用強力抑酸和保護胃黏膜很重要6病例2：討論 (2)如果一定要放支架，應(yīng)該用裸支架如導(dǎo)絲或球囊擴張后，遠端血流達TIMI 3級，也可以不植入支架術(shù)后應(yīng)該馬上行床旁胃鏡檢查、胃鏡下止血7病例 3：急診介入后早期發(fā)生消化道出血患者女性，65歲，因持續(xù)劇烈胸痛 4 小時不緩解到急診就診心電圖：V1-6 ST段弓背向上抬高

5、( 前壁 STEMI )急診PCI : 前降支近端完全閉塞，植入DES術(shù)后按常規(guī)治療: 阿司匹林、氯吡格雷、LMWH、他汀等術(shù)后第2天出現(xiàn)黑便，Hb 由 115g / L降至90g / L，生命體征尚平穩(wěn)8病例 4急診 PCI 后較晚期發(fā)生消化道出血患者男性，72歲，因前壁 STEMI 行急診PCI 治療，LAD 植入 DES ; LCX 遠端 70 % 狹窄，未干預(yù)術(shù)后常規(guī)治療，病情平穩(wěn)，出院藥物治療：阿司匹林、氯吡格雷、他汀、ARB、比索洛爾術(shù)后4 個月時患者感覺胃部不適，體重減輕，但無黑便及嘔血，便潛血陰性胃鏡檢查：胃粘膜損傷伴出血9急性冠脈綜合征 & 消化道出血 心血管內(nèi)科醫(yī)生面臨的越

6、來越常見的臨床問題， 合并存在又互為因果是一件十分棘手的臨床問題處理上“ 難以決斷 ”，常常是經(jīng)驗治療或摸索性治療 “ 走鋼絲 ”涉及多學(xué)科的交叉問題，值得心內(nèi)科、消化科等學(xué)科共同關(guān)注10出血相關(guān)的幾個問題和挑戰(zhàn)出血并發(fā)癥的發(fā)生率？影響預(yù)后（包括死亡率）的因素是什么？與缺血事件的相互關(guān)系是什么？出血并發(fā)癥的預(yù)測因素？降低出血并發(fā)癥的策略？出血并發(fā)癥的處理原則？ACS +消化道出血的抗凝和抗血小板治療？11DES 支架血栓的預(yù)測因子支架血栓發(fā)生率（%）支架植入后隨訪9個月總體支架血栓發(fā)生率1.3%（P=0.09，n=2229）早期停用抗血小板藥物 腎功能衰竭 分叉病變 糖尿病 LVEF降低Iak

7、ovou I, et al. JAMA, 2005, 293: 2126-2130.早期停用抗血小板藥物是支架血栓最強的獨立預(yù)測因子12介入術(shù)后長期聯(lián)合抗血小板治療無阿司匹林抵抗、過敏或出血危險的患者，給予阿司匹林325 mg/d，1-6個月，此后75162mg/d 長期口服 金屬裸支架置入后至少1個月雷帕霉素支架術(shù)后 3個月，紫杉醇支架術(shù)后6個月氯吡格雷長期口服 75 mg / d金屬裸支架置入后至少1個月， 最好 12個月（如患者發(fā)生出血的危險性增加，最少2周）藥物支架至少用藥12個月2007 STEMI 13抗血小板治療的出血風(fēng)險值得關(guān)注 服用小劑量阿司匹林患者的消化道出血發(fā)生率 2.3

8、0% 阿司匹林一級、二級預(yù)防相關(guān)的消化道大出血發(fā)生率為每千人 0.19 至 1.6 例氯吡格雷導(dǎo)致的消化道潰瘍及出血少于阿司匹林氯吡格雷與阿司匹林預(yù)防缺血事件比較（CAPRIE）研究中，二者嚴(yán)重消化道出血發(fā)生率分別為 0.52%和 0.72%Lanas等研究顯示: 氯吡格雷與阿司匹林消化道出血風(fēng)險相似14抗血小板治療與 消化道出血雙重抗血小板治療會顯著降低 ACS 的發(fā)生，尤其是降低PCI 患者的死亡率，但治療后出血風(fēng)險增加GRACE研究顯示：ACS患者合并大出血的發(fā)生率為2.3%4.8%，最常見的出血部位為消化道，占所有出血部位的 31.5%。也有回顧性研究表明，ACS患者合并嚴(yán)重胃腸道出血

9、的發(fā)生率為 3%ACS合并胃腸道出血的患者預(yù)后差，死亡率可高達36.3%，與未合并胃腸道出血的ACS患者相比具有顯著差異15出血（嚴(yán)重度）與發(fā)生率Feit F, Voeltz MD, Attubato MJ, Lincoff AM, Chew D, Bittl JA, Topol EJ, Manoukian SV. Am J Cardiol 2007;100:1364-9.16嚴(yán)重出血與 ACS 預(yù)后Eikelboom JW et al. Circulation 2006;114:774-782.Major Bleeding and MortalityOASIS Registry, OASIS

10、-2, and CURE (N=34,146)17基于出血的 30 天死亡事件OASIS 、 OASIS - 2 及 CURE 研究 （n = 34 146） 風(fēng)險 5 倍51015202530出 血未 出 血33 67633 41933 15732 99032 87932 76932 710470459440430420410408天風(fēng)險患者例數(shù)未出血出血累計事件發(fā)生率% Eikelboom Circulation, 2006, 114: 774 - 782 published online August 14 2006 02468101214嚴(yán)重出血患者30天不良事件率高ACUITYP 0

11、.0001 for allManoukian SV, Feit F, Mehran R, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1362-8. ACS19嚴(yán)重出血與介入術(shù)后死亡率REPLACE-2Feit F, Voeltz MD, Attubato MJ, Lincoff AM, Chew D, Bittl JA, Topol EJ, Manoukian SV. Am J Cardiol 2007;100:1364-9.20出血與事件率 - Bivalirudin ( ACS )Manoukian et al. JACC 2007;49:1362.30 DayMa

12、noukian et al. JACC Abstracts 2008.1 YearH.R. = 2.9 2.2-3.7p0.0001p0.0001p0.000121出血風(fēng)險 & 支架血栓ACUITY ACS Trial ( n=13,819 )Guagliumi G et al. Circulation 2003;107:1340-1.Curfman GD et al. NEJM 2007;356:1059-60.Vermani R, 2007.Manoukian SV, Feit F, Mehran R, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1362-8. 22

13、 ESC Guidelines for NSTE-ACS 2007出血帶來死亡，心肌梗塞和 卒中的高風(fēng)險2. 大出血的發(fā)生率與NSTE-ACS 急性期的死亡率一樣高3. 預(yù)防出血與預(yù)防缺血事件同等 重要，可以明顯減少死亡， 心肌梗塞和卒中的風(fēng)險4. 對出血風(fēng)險的評估應(yīng)該成為 治療決策的一個重要組成部分BleedingThrombotic23出血風(fēng)險評估高齡、低體重、女性、基線Hb伴隨疾病: 腎功能減退、貧血、腦血管病、消化系統(tǒng)疾病(如胃息肉和惡性腫瘤）.伴隨用藥，如阿司匹林劑量、口服抗凝劑和服用非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)有關(guān)依從性抗血栓藥物劑量、用藥時間、聯(lián)合抗凝藥物24Day 0 2

14、after MI12.6 (7.8-20.4)29 (37.6)0.0001Day 3 7 after MI5.3 (2.7-10.4)11 (14.3) 35 after MI1.2 (0.8-1.9)25 (32.5)0.34Day 0 2 after Major Bleed3.0 (1.6-5.6)12 (12.9)0.0009Day 3 7 after Major Bleed4.0 (2.1-7.5)15 (16.1)0.0001Day 8 35 after Major Bleed4.5 (2.8-7.4)25 (26.9) 35 after Major Bleed2.2 (1.5-3

15、.2)41 (44.1) 75= Not Elderly, 75p0.0001p=0.0001Voeltz MD, Lincoff AM, Feit F, Manoukian SV. Circulation 2005;112(17):II-613.More: female, Caucasian, prior CVD, risk factors.Lower: BMI, Hgb, CrCl, tobacco.Ischemic outcomes did not differ between elderly and younger patients.26出血事件增加老年患者死亡率REPLACE-2p0

16、.0001p=0.000130-Day MortalityVoeltz MD, Lincoff AM, Feit F, Manoukian SV. Circulation 2005;112(17):II-613.More: female, Caucasian, prior CVD, risk factors.Lower: BMI, Hgb, CrCl, tobacco.Ischemic outcomes did not differ between elderly and younger patients.= Not Elderly, 7527Predictors of Bleeding in

17、 PCI:慢性腎臟病患者出血發(fā)生率高REPLACE-2 60 ml/min N=4824 60 ml/min N=886p value30-d Death5 (0.1%)14 (1.6%) 0.00130-d Myocardial infarction305 (6.3%)75 (8.5%) 0.01830-D urgent revascularization61 (1.3%)10 (1.1%) 0.738Triple ischemic endpoint338 (7.0%)84 (9.5%) 0.010In-hospital protocol major bleeding123 (2.5%)54

18、 (6.1%) 0.001TIMI major + minor bleeding114 (2.4%)46 (5.2%) 3g/dL drop in Hb, intracranial, retroperitoneal, 2U transfusionVoeltz MD, Patel AD, Feit F, Fazel R, Lincoff AM, Manoukian SV . Am J Cardiol 2007;99:1513-17.30輸血可能是導(dǎo)致死亡的因素之一 GUSTO b、 PURSUIT 及 PARAGON B 研究 （n = 24 000；10% 輸血）0.900.920.940.9

19、60.981.0005101520253035時間（天）未輸血輸 血生 存 率Rao SV, et al. JAMA, 200431 PCI 后輸血：REPLACE 2 研究 1 年死亡率輸血患者 1 年死亡率也增加 經(jīng)基線人口統(tǒng)計學(xué)變量的差異校正的比值比為 4.26 （95% CI = 2.25 8.08，P 0.0001）Manoukian SV, et al. 20051.9%13.9%02.04.06.08.010.012.014.016.0未 輸 血輸 血P = 2 U1.762.211.26 (1.06-1.51)0.0133Predictors of Bleeding in PC

20、I:嚴(yán)重出血事件的預(yù)測因素 REPLACE-2危險因素Odds Ratio95% CIp-value年齡 751.4821.009 to 2.1760.045性別 (M vs. F)0.6520.477 to 0.8900.0072既往心絞痛1.5891.077 to 2.3450.0197肌酐清除率* 0.9930.987 to 0.9980.0061貧 血1.4031.015 to 1.9390.0401Feit F, Voeltz MD, Attubato MJ, Lincoff AM, Chew D, Bittl JA, Topol EJ, Manoukian SV. Am J Car

21、diol 2007;100:1364-9.34GI 出血雙聯(lián)抗血小板或抗凝治療評價抗血小板治療GI 風(fēng)險流程評價 GI 危險因素潰瘍并發(fā)癥病史 潰瘍病史 (非出血)Test for H pylori; treat if infected一個以上危險因素 年齡 60 years or more 使用皮質(zhì)類固醇 有消化道癥狀 or 胃食道反流癥狀需要抗血小板治療YesYesNoPPIYesYesBhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. JACC 2008:52:150217. Circulation 2008. AJG 2008.COGENT35急性非靜脈曲

22、張性上消化道出血診治指南年發(fā)病率為 50-150 /10萬，病死率為 6%10%多數(shù)為上消化道病變所致，少數(shù)為膽胰疾患引起，其中以消化性潰瘍、上消化道腫瘤、應(yīng)激性潰瘍、急慢性上消化道黏膜炎癥最為常見服用非甾體類消炎藥、阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物主要危險因素：有消化道病史（消化道潰瘍或潰瘍并發(fā)癥史），大于65歲，大量阿司匹林，同時服用皮質(zhì)類固醇，聯(lián)合應(yīng)用抗凝藥或非類固醇類抗炎藥，Hp感染，以及合并其他嚴(yán)重疾病等2009，杭州36應(yīng)高度關(guān)注 ACS 與出血ACS + 出血 ：心內(nèi)科醫(yī)生不容忽視的問題出血 + ACS ：消化科、腎內(nèi)科、血液科等均需要關(guān)注，癥狀不一定十分典型及時發(fā)現(xiàn)，密切觀察反應(yīng)

23、迅速風(fēng)險評估：是決定治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)如何處理37肌鈣蛋白升高肌鈣蛋白升高 或 正常不伴ST段持續(xù)抬高的ACS ( NSTEMI / UAP ) 伴ST段持續(xù)抬高的ACS( STEMI )ACS 風(fēng)險評估38ACS危險分層 TIMI 評分Antman EM, et al. JAMA. 2000;284:835-442. (Copyright 2000 American Medical Association. All rights reserved)Age 65 years3CAD Risk FactorsPrior Stenosis 50 % ST deviation2 Anginal even

24、ts 24 hoursASA in last 7 daysElev Cardiac Markers (CK-MB or troponin)4.78.313.219.926.240.9010203040500/123456/7D/MI/Urg Revasc (%)Number of Risk FactorsPopulation (%):4.317.332.029.313.03.4C Statistic=0.65c2 trend P.00139P.001P=.004P.001P20min靜息痛20分鐘，但已緩解，有中高度冠心病可能休息和硝甘可緩解的心絞痛夜間心絞痛；2周內(nèi)新發(fā)AP，無加重和靜息痛，

25、有中高冠心病可能性心絞痛嚴(yán)重程度、頻率和持續(xù)時間增加；低運動量誘發(fā)的心絞痛；2月到2周內(nèi)新發(fā)的心絞痛臨床發(fā)現(xiàn)缺血相關(guān)的肺淤血或S3；新出現(xiàn)或加重的MR雜音；心動過緩或過速年齡70歲心電圖伴ST段變化0.5mm的靜息痛新出現(xiàn)的束支傳導(dǎo)阻滯持續(xù)的室速多個導(dǎo)聯(lián)存在固定的Q波靜息時ST段壓低0.1ng/mL輕度升高，如0.1TNT0.01正常42危險分層 - 極高危需行緊急 ( 2 mm)或T波倒置較深心力衰竭或血流動力學(xué)不穩(wěn)定的臨床癥狀致命性心律失常（心室顫動或室性心動過速）臨床的不穩(wěn)定性43危險分層 - 高危需行早期 ( 0.5 mm）糖尿病腎功能減低（GFR 60 ml/min/1.73m）LV

26、EF 40%心肌梗死后的早期心絞痛PCI 后6個月內(nèi)曾行CABG風(fēng)險評分提示中度至高度風(fēng)險44危險分層 - 低危不存在高危風(fēng)險的特征無反復(fù)發(fā)作胸痛無心力衰竭體征初次或第二次ECG未見異常肌鈣蛋白未見升高就診時就診后 6 12 小時考慮擇期 PCI 治療45ESC 指南中出血分級標(biāo)準(zhǔn)主要出血 顱內(nèi)出血或 臨床可見出血（包括影像學(xué)）伴血紅蛋白濃度下降 5g / dL小 出 血 臨床可見出血（包括影像學(xué)）伴血紅蛋白濃度下降 3 5 g / dL輕微出血 臨床可見出血（包括影像學(xué)）伴血紅蛋白濃度下降 3 g / dLTIMI 出血分級標(biāo)準(zhǔn)GUSTO 出血分級標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重或威脅生命的出血顱內(nèi)出血或血流動力學(xué)

27、受損且需要干預(yù)的出血中 度 出 血需要輸血，但不導(dǎo)致血流動力學(xué)受損傷的出血輕 微 出 血不符合嚴(yán)重和中度出血標(biāo)準(zhǔn)的出血出血嚴(yán)重程度的評估TIMI DefinitionMajorICHHb 5 g/dlHCT 15%MinorHb 3-4 g/dlHCT 10% -12% MinimalHb drop 3 g/dlHCT drop 9%Chesebro JH. Circulation 1987;76:142-54. GUSTO DefinitionSevere or life threateningICHHemodynamic compromise requiring treatmentMode

28、rateRequiring transfusionMildNot meeting criteria for Severe or ModerateGUSTO Angiographic Investigators. N Engl J Med 1993;329:1615-22.47Rockall再出血和死亡危險性評分積分5分為高危，3-4分為中危，0-2分為低危0分1分2分3分年齡100mmHg，心率100次/分低血壓-收縮壓100次/分伴發(fā)疾病無心力衰竭、缺血性心臟病和其他重要伴發(fā)病肝衰竭、腎衰竭和癌腫播散內(nèi)鏡診斷無病變， Mallory-Weiss綜合征潰瘍等其他病變上消化道惡性疾病內(nèi)鏡下出血征

29、象無或有黑斑上消化道血液潴留，粘附血凝塊血管顯露或噴血48積分 6分為中高危， 6 分為低危項目檢測結(jié)果評分 收縮壓（mmHg)100-109190-992903 血尿素氮（mmol/L）6.5-7.928.0-9.9310.0-24.9425.06 血紅蛋白（g/L）男性120-1291100-11931006 血紅蛋白（g/L）女性100-11911006 其他表現(xiàn)脈搏100次/分1黑便1暈厥2肝臟疾病2心力衰竭2Blatchford評分492011 ESC更新UA/NSTE-ACS指南2011年8月29日，在巴黎召開的歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC）上， 發(fā)布了更新的UA/NSTEMI治療指

30、南該版指南是以2007年ESC關(guān)于UA/NSTEMI治療指南為基礎(chǔ)進行更新502011 ESC UA/NSTE-ACS指南：重點更新的內(nèi)容診斷高敏（超敏）肌鈣蛋白檢測：床旁檢測，快速分診（IB）CTA檢查分診：中低危冠心病患者（IIa B）心臟超聲：常規(guī)檢查（IC）危險評估缺血：GRACE評分（IB）出血：CRUSADE評分（IB）抗栓藥物治療P2Y12受體拮抗劑：氯吡格雷 (IA), Ticagrelor (IB), Prasugrel (IB)高劑量氯吡格雷 600mg LD (IB)/150mg x 7天 ( IIaB)給予高劑量氯吡格雷治療之前無需常規(guī)檢測血小板聚集功能 (IIbB)冠

31、脈血運重建早期介入治療：24小時內(nèi)（IA）ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2011 doi:10.1093/eurheartj/ehr23651危險評估：重點更新 強調(diào)同時評估缺血與出血風(fēng)險繼續(xù)強調(diào)GRACE評分作為評價缺血風(fēng)險的有利工具（I B）新指南首次推薦CRUSADE評分作為評價院內(nèi)外出血風(fēng)險的工具，建議醫(yī)生廣泛使用（I B

32、） 臨床意義缺血風(fēng)險與出血風(fēng)險是相并行的高缺血風(fēng)險的患者，同時具備高出血風(fēng)險，增加院內(nèi)外死亡率522011 ESC指南推薦：分別評估缺血風(fēng)險（GRACE）和出血風(fēng)險（CRUSADE） GRACE 評分預(yù)測住院期間和出院后長期缺血風(fēng)險 CRUSADE 評分系指南首次推薦使用的出血風(fēng)險評估工具ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2011 d

33、oi:10.1093/eurheartj/ehr23653缺血風(fēng)險與出血風(fēng)險升高相并行GRACE 危險評分年齡心率收縮壓心肌壞死標(biāo)志物血肌酐心跳驟停心衰（Killip分級）心電圖ST段變化CRUSADE出血風(fēng)險評分性別心率收縮壓糖尿病肌酐清除率血球壓積充血性心力衰竭既往血管性疾病史54評估住院期間和出院后長期缺血風(fēng)險評估住院期間死亡風(fēng)險 (c-index 0.83)* 及出院后6個月死亡風(fēng)險 (c-index 0.81)* 多個大型數(shù)據(jù)庫中驗證其有效性 (c-indices分別為 0.84*和0.75*)評價死亡/再發(fā)心梗的長期風(fēng)險網(wǎng)絡(luò)版可下載 /GRACE*Granger CB, et al

34、. Arch intern Med. 2003;163:2345-2353.*Eagle K, at al. JAMA. 2004;291:2727-2733.55ACS患者長期缺血風(fēng)險英國比利時GRACE研究5年分析Fox KAA, et al. Eur Heart J 2010;31:2755276456GRACE評分預(yù)測長達5年的患者生存率Fox KAA et al. Eur Heart J 2010;31:2755-2764GRACE低危GRACE中危GRACE高危572011年指南的新推薦CRUSADE評分評估ACS患者出血風(fēng)險（IB）預(yù)測因子范圍分值基線血球壓積(%)15-3030

35、-6060-9090-1201203935281770心率 (bpm) 7071-8081-9091-100101-110111-120 121013681011性別MaleFemale08有CHF征象 NoYes07既往血管性疾病NoYes06糖尿病NoYes06收縮壓 (mm Hg) 9091-100101-120121-180181-200 2011085135 從71,277例患者納入的登記研究CRUSADE數(shù)據(jù)庫中衍生而來，并在同一數(shù)據(jù)庫17,857例患者中驗證其有效性 CRUSADE出血危險評分越高，患者的出血風(fēng)險越高 CRUSADE評分30的出血中高危患者死亡風(fēng)險較無出血患者升高

36、23倍Subherwal S et al. Circulation. 2009; 119:1873-1882(/)58CRUSADE30的出血高?；颊撸涸簝?nèi)死亡風(fēng)險升高2-3倍Subherwal S et al. Circulation. 2009; 119:1873-1882592011 ACCF/AHA關(guān)于UA/NSTEMI指南: 同樣也強調(diào)早期危險分層IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIBUs

37、e of risk-stratification models, such as the TIMI or GRACE risk score or PURSUIT risk model, can be useful to assist in decision making with regard to treatment options in patients with suspected ACS.602011 ACCF/AHA指南也強調(diào)CRUSADE評分：評估NSTEMI患者的出血風(fēng)險 CRUSADE 評分評估院內(nèi)出血風(fēng)險主要依據(jù)下述變量: 基線血球壓積, 肌酐清除率, 心率, 性別, 入院時

38、有心衰, 既往血管性疾?。ㄍ庵軇用}病或TIA）, 糖尿病, 收縮壓 評分越高，出血風(fēng)險越高: 3.1% 極低危 (score 20) 5.5% 低危 (score 21-30) 8.6% 中危 (score 31-40) 11.9% 高危 (score 41-50) 19.5% 極高危 (score 50) 應(yīng)用CRUSADE評分可評估NSTEMI患者院內(nèi)大出血風(fēng)險，以加強對患者的風(fēng)險評估，給予積極治療。Subherwal S, et al. Circulation 2009;119:187382. Revised 2011 61活動性出血的判斷臨床有下述癥候，實驗室檢查提示有活動性出血嘔血或

39、黑便次數(shù)增多，嘔吐物呈鮮紅色或排出暗紅血便，或伴有腸鳴音活躍經(jīng)快速輸血輸液，周圍循環(huán)衰竭的表現(xiàn)未見明顯改善，或暫時好轉(zhuǎn)而又再惡化，中心靜脈壓仍有波動，稍穩(wěn)定又再下降紅細胞計數(shù)、血紅蛋白濃度與Hct繼續(xù)下降，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)持續(xù)增高補液與尿量足夠的情況下，尿素氮持續(xù)或再次增高胃管抽出物有較多新鮮血62失血量及嚴(yán)重度判斷分級失血量ml血壓mmHg心率次/分血紅蛋白g/L癥狀休克指數(shù)輕度10070 100暈厥、口渴、少尿1.0重度1500收縮壓1201.563出血性消化性潰瘍的危險性分級 - 改良 Forrest 分級Forrest a（噴射樣出血）Forrest b（活動性滲血）Forrest a（

40、血管裸露）Forrest b（血凝塊附著）Forrest c（黑色基底）Forrest （基底潔凈）推薦對 Forrest 分級a b 的出血病變行內(nèi)鏡下止血治療64內(nèi)鏡檢查是病因診斷中的關(guān)鍵應(yīng)盡早在出血后24 48 h內(nèi)進行，并備好止血藥物和器械有循環(huán)衰竭征象者如心率120次/分，收縮壓 30mmHg ，血紅蛋白 50g / L等，應(yīng)先糾正循環(huán)衰竭后再行內(nèi)鏡檢查。危重患者應(yīng)進行監(jiān)護65消化道出血 + ACS 的治療考慮消化道出血患者并發(fā)ACS 出血的積極治療：原因、程度、風(fēng)險 ACS的治療抗凝治療：可以酌情使用LMWH抗血小板治療：根據(jù)出血原因、風(fēng)險、治療的情況 出血能否控制PCI : YE

41、S or NO66消化道出血 + ACS的治療考慮PCI： YES ! 時機: 急診介入 or 擇期再介入 介入策略抽吸導(dǎo)管的使用見好就收 - 處理消化道出血支架 ：yes or noBMS or DESGP IIb/IIIa ?67ACS +消化道出血的治療考慮未接受介入治療的患者 出血的積極治療 抗缺血治療 抗凝：出血量不大-可用肝素或 LMWH 抗血小板：yes or no, 阿司匹林/氯比格雷68ACS +消化道出血的治療考慮PCI術(shù)后：停藥？何時再用？ 抗凝：如果治療滿意，血栓風(fēng)險低-不需要 血栓風(fēng)險高-可酌情抗凝 抗血小板：停藥？停幾種？先停哪一種？何時再用？ 活動性出血時，需停用

42、阿司匹林，威脅生命時全停 如停藥37天內(nèi)無出血復(fù)發(fā)，可重新抗血小板治療 出血高?；蛳啦∽儑?yán)重者停藥時間可能需要延長 至1個月甚至更長出血的原因、嚴(yán)重程度、冠脈病變及介入治療結(jié)果、積極有效的消化科治療 危險評估：69急性冠脈綜合征與出血出血性并發(fā)癥并不少見，應(yīng)引起足夠的重視出血是死亡及其他不良事件的預(yù)測因素出血導(dǎo)致的死亡風(fēng)險與缺血和心肌梗死相當(dāng)需要進行出血風(fēng)險的預(yù)測，知曉高危因素高齡、女性、腎功能、貧血需要積極預(yù)防：出血評估、抗栓策略、介入策略積極、”合理” 、”恰當(dāng)”的治療出血和缺血（ACS）權(quán)衡利弊70ACS + 消化道出血 立即糾正上消化道大出血， 積極制酸、保護胃粘膜很重要！71PP

43、I降低氯吡格雷的益處？2009年1月28日，加拿大醫(yī)學(xué)會雜志在線發(fā)表了一項大型研究顯示，氯吡格雷聯(lián)用PPI增加患者再梗危險（n=13,636） 該研究同時發(fā)現(xiàn)患者服用omeprazole（奧美拉唑），lansoprazole（蘭索拉唑），或rabeprazole（雷貝拉唑）等質(zhì)子泵抑制劑，會顯著增加心臟病的復(fù)發(fā)率。但沒有發(fā)現(xiàn)pantoprazole（泮托拉唑）或H2受體拮抗劑等抑酸藥有如此副作用2009年3月4日，Ho等在美國醫(yī)學(xué)會雜志（JAMA）發(fā)表的另一項回顧性研究顯示，ACS患者在接受氯吡格雷的同時，服用PPI會增加因ACS 再次入院的危險(n=8205 )72細胞色素P450 (CYP

44、2C19)：氯吡格雷與PPI的共同代謝途徑，PPI可競爭性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血藥濃度降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升氯吡格雷是前體藥，需經(jīng)氧化反應(yīng)后生成活性代謝成分CYP2C19是氯吡格雷和PPI的共同代謝途徑ADP receptor (P2RY12)細胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19)氯吡格雷經(jīng)細胞色素P450同工酶代謝，形成具有藥理活性的硫醇衍生物,抑制血小板聚集PPI也主要通過相同的同工酶在肝臟代謝73血栓事件 vs.消化道損傷，如何權(quán)衡？“考慮所獲得的全部證據(jù)，應(yīng)限制PPI用于有明確適應(yīng)征的冠脈支架后接受氯吡格雷治療的患者?！盋lopidog

45、rel Medco Outcomes study的研究者Dr Erick J Stanek“醫(yī)生需要花時間與患者溝通合用PPI的風(fēng)險，并且無論如何不能停用氯吡格雷。”San Antonio,Texas大學(xué)健康科學(xué)中心Dr Steven Bailey74氯吡格雷與PPI相互作用并無定論2009年4月發(fā)表于血栓與止血學(xué)雜志上的一項研究表明，僅奧美拉唑會減弱氯吡格雷的抗血小板作用，而泮托拉唑和埃索美拉唑與氯吡格雷聯(lián)用不會增加再發(fā)心梗風(fēng)險，相對安全有效另一項研究也證實，泮托拉唑不會升高急性心?；颊叩脑俟Ｋ缆蔉AST-MI研究（注冊研究）、3C研究（前瞻性隊列研究）和CREDO研究（事后分析）均提示，P

46、PI并不影響氯吡格雷療效75Thromb Haemost 2009; 101:714-719 不同PPI對氯吡格雷抗血小板作用的影響*與對照組相比P0.05n=732n=162n=64n=4276FDA早期通報推薦:繼續(xù)使用氯吡格雷,謹(jǐn)慎評估PPI的使用在取得進一步信息之前，F(xiàn)DA推薦如下：鑒于氯吡格雷預(yù)防血栓所致心臟事件或卒中的已證實的獲益，衛(wèi)生保健人員應(yīng)繼續(xù)處方氯吡格雷，患者應(yīng)持續(xù)應(yīng)用氯吡格雷。對于正在接受氯吡格雷治療的患者，衛(wèi)生保健人員應(yīng)謹(jǐn)慎評估啟用或繼續(xù)使用PPI（包括OTC奧美拉唑）治療的必要性。接受氯吡格雷治療的患者如果目前正在使用或考慮使用PPI（包括OTC奧美拉唑），應(yīng)向其衛(wèi)生

47、保健人員咨詢。77 SCAI (美國心血管造影和介入學(xué)會） 推薦： 如果合適，對有胃腸道癥狀的支架置入的患者換用其他 對于 燒心和潰瘍有效的藥物，包括抗組胺（H2)的藥物 或其他的抑酸藥 ( 雷尼替丁,西米替丁 )或其他的抑酸藥 如果某些患者由于疾病問題仍然必須服用PPI，則應(yīng)該在 心內(nèi)科、消化科或全科醫(yī)生的指導(dǎo)下使用 目前的研究結(jié)果之間差異很大，需要做更多的研究證實 兩者的關(guān)系對有胃腸道癥狀的支架置入患者， 將PPI換用其他對于燒心和潰瘍有效的藥物 2009年5月7日 SCAI 聲明78PPI與氯比格雷各種PPI藥物對CYP2C19的反應(yīng)不同，奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎臏p效作用并不能代表所有PPI

48、需要大規(guī)模臨床試驗進一步探討不同PPI對氯吡格雷藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響藥理理論研究不能完全代替臨床試驗H2受體阻滯劑能否取代PPI安全有效地防治抗血小板藥物相關(guān)消化道出血還有待證實氯吡格雷與PPI合用是否增加心血管事件尚無定論79PPI的藥代動力學(xué)對CYP 2C19的抑制強度泮托拉唑-雷貝拉唑埃索美拉唑奧美拉唑蘭索拉唑 80對于高?；颊?“ 按需（間斷或必要時）” 使用PPI:如在使用抗血小板藥物最初3個月內(nèi)使用PPI。對于與氯吡格雷聯(lián)用時PPI的選擇，理論上雷貝拉唑最佳，但需循證證據(jù)證實?，F(xiàn)有研究提示泮托拉唑效果較好；可使用黏膜保護劑（如瑞巴派特）、H2受體拮抗劑（如法莫替?。?111月再次發(fā)

49、布早期通報，并針對醫(yī)生和公眾分別發(fā)布波立維與PPI聯(lián)合用藥的警示Avoid using omeprazole and clopidogrel together and at any time of the day. Separating the dose of clopidogrel and omeprazole in time will not reduce this drug interaction. 避免任何情況下聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和奧美拉唑，間隔服用兩藥不能減輕藥物間的相互作用Avoid using other potent CYP 2C19 inhibitors, including

50、esomeprazole, with clopidogrel. 避免聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和其它CYP2C19抑制劑，包括埃索美拉唑82【藥物相互作用】【注意事項】09年波立維 說明書更新83關(guān)鍵信息傳遞避免任何情況下聯(lián)合服用氯吡格雷和奧美拉唑（同時服或間隔12小時服用均應(yīng)避免）。應(yīng)避免合用氯吡格雷和其它CYP2C19抑制劑，如埃索美拉唑接受氯吡格雷治療的患者，如果需要，可以選擇組胺 H2受體拮抗劑如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治療，但需禁用西米替丁目前FDA還沒有足夠信息來闡明氯吡格雷和其它PPI間的相互作用接受氯吡格雷治療的患者如果正在服用或準(zhǔn)備開始服用奧美拉唑（包括OTC類藥物）時，需

51、要向醫(yī)生咨詢在取得全面研究證據(jù)之前，鑒于波立維預(yù)防血栓所致心血管或卒中事件的確切臨床獲益，醫(yī)生應(yīng)繼續(xù)處方波立維，患者應(yīng)持續(xù)應(yīng)用波立維84Kim KA, Park PW, Hong SJ, Park J-Y. Nature. 2008;84:236-242.CYP450酶的多態(tài)性與抗血小板藥物療效相關(guān)Person ACytochrome P450 2C19Normal/NormalPerson BCytochrome P450 2C19Normal/Abnormal (Heterozygote)Person CCytochrome P450 2C19Abnormal/Abnormal (Homo

52、zygote)Maximal MetabolizersMaximal Metabolizers正常代謝型中間代謝型慢代謝型85血小板反應(yīng)多樣性（VPR）臨床研究計劃Dec 08 Mar-May 09 Submitted Action PlanPKD11147 ph I genomic study resultsINT11374 Clopidogrel-Pantoprazole 80 mg interaction concomitantINT11208 Clopidogrel 600/150 mg - Omeprazole 80 mg interaction concomitantCURE ge

53、nomicACTIVE genomic resultsINT11146 and 66 Clopidogrel-Omeprazole 80 mg interaction concomitant/ 12 hours apart PKM11086: 75 and 300 mg PK parameters validationALI11209: Food effect study resultsH4 = active metabolite (AM)AM method validatedIn vitro assessment of CYP involved in metabolism Aug-Sept

54、09CHARISMA genomic resultsCURRENT PPI interaction resultsJan 10Nov 09Oct 09 July 09 波立維 核心信息Only Plavix hasProven efficacy and a well-established safety profile across a broad range of patients*, with real-world experience in over 100 million people*Studied across the continuum of care in 9 major tr

55、ials involving over 107,000 patients. 全球迄今為止，波立維擁有累計超過10萬患者參與的9項的大型臨床研究Acute and long-term benefit established in studies, for over 4 years*. 急性期和長期臨床獲益證據(jù)，提供長達4年保護Class I recommendations in multiple guidelines for ACS, peripheral arterial disease (PAD), and stroke波立維在ACS、卒中和外周動脈疾病擁有多個指南的一類推薦證據(jù)。Stand

56、ard of care for branded antiplatelets in treatment of ACS. ACS患者的抗血小板標(biāo)準(zhǔn)治療Over a decade of clinical experience. 逾10年的臨床使用經(jīng)驗* ACS, recent MI, established PAD, recent ischemic stroke* IMS (except France: GERS) MAT Q3/09 all countries & channels available. Duration of treatment from internal data* Up to

57、 8 days in CLARITY, up to 28 days in COMMIT, up to 1 year in CURE, up to 3 years in CAPRIE, over 4 years in ACTIVE AStrategies to Reduce Bleeding in ACS:不同抗凝藥物與出血Major Bleeding in ACUITYPSup=0.43PSup0.001PSup=0.38PSup0.001Stone GW, et al. N Engl J Med 2006;355:2203-16.88Alexander KP, et al. JAMA 200

58、5;294:3108-3116.Strategies to Reduce Bleeding:避免過度（過量）抗栓治療89 2009 ESC 公布了兩大最新研究證據(jù) 進一步闡述 PPIs 與氯吡格雷相互作用的證據(jù)902009 ESC最新公布TRITON-TIMI 38研究PPI事后亞組分析91TRITON-TIMI 38研究顯示：氯吡格雷和普拉格雷治療患者應(yīng)用PPI,未增加心血管事件危險校正HR = 0.94，95%CI 0.801.11，P = 0.46校正HR = 1.00，95%CI 0.841.20，P = 0.9792氯吡格雷或普拉格雷治療患者，應(yīng)用PPI與3天和30天時事件危險無相關(guān)

59、性TRITON-TIMI 38研究根據(jù)PPI應(yīng)用分層， 4529例患者3天和30天時結(jié)局932007年11月首次發(fā)表于NEJM：普拉格雷較氯吡格雷相比，顯著降低缺血性事件率，但引發(fā)各種出血風(fēng)險，包括大出血、致死性出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險的升高，既往卒中/TIA史、體重75歲者無獲益2009年8月首次發(fā)表于NEJM：替格瑞洛較氯吡格雷相比，顯著降低缺血性事件率，總體大出血風(fēng)險相當(dāng)，但CABG不相關(guān)性出血風(fēng)險明顯升高，呼吸困難、室性心律失常和血肌酐、尿酸升高明顯2010年8月首次發(fā)表于NEJM和Lancet：2x2析因試驗證明氯吡格雷加倍劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，顯著降低PCI患者缺血性事件率、支架血栓形成

60、率，不升高TIMI大出血、顱內(nèi)出血和致死性出血風(fēng)險，且加倍劑量氯吡格雷獲益不受ASA劑量高低的交互影響2007版指南發(fā)布之后的重要大型臨床試驗Wiviott SD et al NEJM 357: 2001-2007. Wallentin L et al. N ENGL J MED 2009; 361:1045-1057. Mehta SR et al. N Engl J Med 2010;363:930-42.Mehta SR et al.Mehta SR et al. Lancet 2010; 376: 1233-1243.942007到2011年ESC指南更新：抗血小板治療2007版所有患