藥品國際注冊簡介和應用

1、藥品國際注冊簡介和應用藥品國際注冊簡介和應用 藥品進入國際市場的準則 藥品作為特殊商品，每一個國家對藥品的準入都非常嚴格，必須審批。 中國：中華人民共和國藥品管理法第五章,第三十九條規(guī)定，進口藥品，需經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門組織審查，經(jīng)審查確認符合質量標準，安全有效的，發(fā)給進口藥品注冊證書，方可批準進口。藥品國際注冊簡介和應用美國：藥品進口美國，必須由FDA批準。由于FDA在世界各國醫(yī)藥界的權威性，它的批準 對于取得整個國際市場有舉足輕重的意義。我國是最大的原料藥生產(chǎn)國，而美國則是最大的原料藥進口國。在每年近100億美元的美國藥品制劑的銷售額中，所用原料的70%從外國進口，其中印度和中國是主要

2、的來源國。 美國市場理應成為中國眾多原料藥生產(chǎn)企業(yè)最具吸引力的市場。藥品國際注冊簡介和應用在藥品生市場日趨國際化的今天，企業(yè)產(chǎn)品獲得美國FDA的批準已是大勢所趨。比如，2001年美國事件之后，需大量的環(huán)丙沙星，我國有最大的生產(chǎn)能力，卻沒有獲得美國FDA的批準。大定單由德國一家公司取得?，F(xiàn)在越來越多的企業(yè)，特別是其產(chǎn)品在國際市場上已經(jīng)具有相當大的影響力的企業(yè)， 已經(jīng)意識到產(chǎn)品進入國際市場的重要性和必要性，開始為產(chǎn)品進入美國市場做準備工作藥品國際注冊簡介和應用 基本概念 一 藥品國際注冊的定義 藥品國際注冊：是指藥品出口到國外時必須獲得進口國的許可，即獲得許可證，按照進口國對進口藥品注冊登記管理辦

3、法編制相關文件，提出申請，遞交資料，獲得許可證的過程。 或針對藥品出口從事的一切申請注冊活動通常被人們稱為DMF注冊。藥品國際注冊簡介和應用 二 藥品國際注冊的分類 1、按區(qū)域劃分1). 美國注冊：在美國聯(lián)邦藥品、食品、化妝品管理局注冊，簡稱FDA注冊。2). 歐洲藥典委員會注冊：即在歐洲藥典委員會的32個成員國內(nèi)注冊，通稱申請COS，即歐洲藥典適應性證書，Certrificate Of Snitability 的縮寫。藥品國際注冊簡介和應用 3). 在歐洲其它國家藥品主管部門注冊，即產(chǎn)品出口到歐洲的某個國家，就必須在那個國家獲得許可證，在歐洲那個國家注冊主要是針對產(chǎn)品只銷售到那個國家或者是注

4、冊的產(chǎn)品沒有收載到歐洲藥典是只收載到某個國家的藥典里。通常叫EDMF注冊。如產(chǎn)品在英國銷售就必須在英國注冊，在瑞士出口就的在瑞士注冊.藥品國際注冊簡介和應用 4). 在世界上其它國家注冊，根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品出口的需要，如果進口國要求注冊的就必須按照進口國的要求編制注冊資料進行注冊，如日本國注冊，俄羅斯注冊，印度注冊等，現(xiàn)在一般在FDA和歐洲藥典委員會以及歐洲部分國家注冊的較多，而在其它國家和地區(qū)注冊的較少，國際上也有一些國家進口藥品不需要注冊。藥品國際注冊簡介和應用 2、按注冊種類劃分： 1). FDA注冊 2). 申請COS即歐洲藥典適應性證明書 3). 申請EDMF注冊號 3、按注冊藥品使用對象

5、分： 1). 人用藥的注冊，即DMF注冊 2). 獸用藥的注冊，即VMF注冊藥品國際注冊簡介和應用 三 藥品國際注冊的區(qū)別 美國藥品食品管理局注冊即FDA注冊，按照美國聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulation）第210及第211中的有關規(guī)定，任何進入美國市場的藥品（包括原料藥品）都需要先獲得FDA的批準，而且所有有關藥物的生產(chǎn)加工，包裝均應嚴格符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）要求。 到目前為止與國際其它地區(qū)和國家注冊的最大的區(qū)別在于藥品出口企業(yè)要申請FDA的現(xiàn)場進行檢查，。藥品國際注冊簡介和應用 歐洲藥典委員會注冊：即申請歐洲藥典適應性證書,由歐洲藥典委員會頒發(fā)的用

6、以證明原料藥品的質量是按照歐洲藥典有關各論描述的方法嚴格控制的，其產(chǎn)品質量符合歐洲藥典標準的一種證書。 COS證書在歐洲藥典委員會的32個成員國內(nèi)得到承認，它與歐洲藥物管理擋案（EDMF，European Drug Master File）在程序和作用上相類似，但又有不同；藥品國際注冊簡介和應用1. 兩者都是一種支持藥品注冊的材料，用于支持使用該原料藥的制劑產(chǎn)品在成員國的上市申請。2. 兩者都是用于證明制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥質量的文件，是其它國家原料藥品進入32個歐洲藥典委員會成員國的市場必須提交的文件；3. COS和EDMF都可以做為原料藥進入歐洲市場的申請程序，可以任選其中之一，沒有必要

7、重復申請；藥品國際注冊簡介和應用 4. 不同的是COS可由原料藥生產(chǎn)商獨立申請，而EDMF則必須與使用該原料藥的制劑的上市申請同時進行。即COS的申請不需要事先找到歐洲代理商，而EDMF的申請就必須事先找到使用該原料藥的歐洲代理商。這個代理商可以是制劑廠家本身也可以是供給制劑廠家的銷售商。 5. COS是一個證書，而EDMF只給一個參考號（Reference No）藥品國際注冊簡介和應用 四 獲準注冊的憑據(jù) 1、一般情況下FDA對藥品申請注冊廠家進行現(xiàn)場檢查后發(fā)給廠家一份483表，即現(xiàn)場檢查缺陷表，廠家針對缺陷表中的缺陷問題迅速提出整改意見或方案，由FDA檢查官檢查并評估整改報告，并確認所有缺

8、陷問題均得到整改后，結合現(xiàn)場檢查的問題給廠家一份檢查報告（EIR）拷貝，它是FDA官員依照FOIA和ZICFR Partzo編寫的內(nèi)容。在此報告中會提及該企業(yè)申請注冊的品種符合GMP標題21聯(lián)邦法規(guī)，210211部分。藥品國際注冊簡介和應用2、歐洲藥典委員會對藥品注冊獲準后會發(fā)給申請藥品注冊企業(yè)一張歐洲藥典適應性證明書，簡稱COS。3、在歐洲其它國家進行EDMF注冊，注冊當局對企業(yè)申請注冊的資料即DMF資料或VMF資料審查后如果沒有什么需要補充的問題就給申請企業(yè)該品種一個注冊登記號（Reference No）。藥品國際注冊簡介和應用 藥品國際注冊機構 一. 美國藥品食品管理局（FDA） 食品和

9、藥品管理局是美國最古老和最受到尊重的消費者保護機構之一。 FDA的職責或使命是：通過幫助安全和有效的產(chǎn)品及時上市并監(jiān)督投入使用的產(chǎn)品的持續(xù)安全性，促進和保護公共健康。FDA 1997現(xiàn)行條例（PL105115）確認了FDA公眾健康保護規(guī)定并確定了此機構的使命藥品國際注冊簡介和應用 1、通過迅速有效地檢查臨床研究并及時地對規(guī)定產(chǎn)品的上市采取適當措施以促進公眾健康； 2、對于此類產(chǎn)品，通過確保食品安全、有益、衛(wèi)生和標識適當；人用藥和獸用藥的安全有效；人用器具的安全性和有效性有合理保障；化妝品安全并標示適當以及以公眾健康和安全免受電子產(chǎn)品輻射來保護公眾健康。藥品國際注冊簡介和應用 3. 通過適當途徑

10、與其它國家的代理參與減少管理負擔，協(xié)調管理標準并達成適當?shù)幕パa方案 4. 按秘書長的規(guī)定，應與科學家、藥品專家和公共健康專家商議并聯(lián)合消費者、用戶、生產(chǎn)商、進口商、打包商、批發(fā)商和零售商執(zhí)行上述1-3條職責。藥品國際注冊簡介和應用 地址：US.Food & Drug Administration Center For Veterinary Medicine Division Of Compliance(HFV-230) 7500 Standish Place Rockville, MD20855 Fax:(301) 827-1498 FDA 參考：hypertext updated by jc

11、h 1998-DCT-19藥品國際注冊簡介和應用 二. 歐洲藥品質量管理委員會 EUROPEAN DIR ECTORATE FOR THF WUALITY OF MEDICINESCEDQM(EDQM). 歐洲藥品質量管理委員會是由歐洲32個成員國組成的藥品注冊與管理機構。歐洲藥典中即收載有人用藥，也收載有獸用藥。 地址：226 Avenue de Colmar F-67029 Strasbourg Tel: +33(0)388412000 Fax: +33(0)388412771 E-mail: 藥品國際注冊簡介和應用 三 歐洲其它國家藥品注冊機構 1、英國獸藥管理局 地址：D. 2、西班牙

12、藥品管理局 3、德國藥品管理局 4、比利時藥品管理局 5、盧森保藥品管理局以及歐洲、亞洲等國藥品管理局等，企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品銷向選定注冊國家進行注冊。藥品國際注冊簡介和應用藥品國際注冊程序 一 美國FDA注冊程序1. 按照美國聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulation）第210及第211中的有關規(guī)定，任何進入美國市場的藥品都需要先獲得FDA的批準，而且所有有關藥物的生產(chǎn)加工，包裝均應嚴格符合美國GMP的要求。FDA自2002年6月份正式執(zhí)行原料藥企業(yè)CGMP的新標準，即Q7A標準，把對原料藥的管制從原來聯(lián)邦大法典21章的第210和211部分分離出來。現(xiàn)在FDA主要依據(jù)Q7A對

13、藥品注冊和監(jiān)督進行管理。藥品國際注冊簡介和應用 2.申請FDA注冊的基本程序 1). 進行國際市場行情調研，摸清美國市場目前的銷售情況，對市場發(fā)展趨勢與方向做出正確的判斷和預測，分析選擇好申請注冊的品種。 2).選擇申請代理人和代理經(jīng)銷商，并簽訂委托協(xié)議，簽署委托書保密協(xié)議。 3). 編寫申請文件，原料藥為DMF文件（如果是獸用原料藥就是VMF文件）由代理人完成申請文件終稿的編寫，并向FDA遞交取得DMF或VMF文件登記號。 4). FDA收到申請文件后，經(jīng)初審合格后，發(fā)通知函給申請人，并發(fā)給一個登記號，說明DMF文件持有人的責任和義務。藥品國際注冊簡介和應用 5). 企業(yè)按美國現(xiàn)行GMP即c

14、GMP要求進行廠房，設施，設備的改造并嚴格按照Q7A 條款建立企業(yè)藥品生產(chǎn)質量管理的各項軟件程序并對相關人員進行培訓，讓相關人員對 cGMP所有程序熟悉，并嚴格執(zhí)行。 6). 應美國制劑生產(chǎn)廠也就是該原料藥品的最終用戶的申請，F(xiàn)DA派員到原料藥生產(chǎn)家按照FDA現(xiàn)行的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南，對照已經(jīng)被初步審核的DMF或VMF文件進行檢查，F(xiàn)DA官員在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的基礎上出具書面意見，即現(xiàn)場檢查缺陷信或警告信，簡稱483表，并向FDA書面報告檢查結果，同時給被查企業(yè)一份拷貝件。藥品國際注冊簡介和應用 7). FDA審核批準后將審核結果通知生產(chǎn)廠家并將廠家基本信息和通過的廠家品種輸入美國海關的管理監(jiān)控系統(tǒng)

15、，該原料藥品即獲準直接進入美國市場。 8). 被檢查的原料藥廠家每年向FDA遞交一份DMF或VMF修改材料（注：無論有無修改都應向FDA遞交一份報告）？ 正常情況下，F(xiàn)DA對已通過的廠家2年復查一次。藥品國際注冊簡介和應用 原料藥，通過FDA批準有兩個階段，第一階段是DMF或VMF文件的登記，獲得一個登記號，要求遞交的DMF文件對所申請藥品的生產(chǎn)和質量管理的全過程以及藥品質量本身做一個詳盡的描述。FDA要為此文件保密，（如果該文件要通過代理商遞交給FDA，代理商必須與企業(yè)簽訂保密協(xié)議），該文件是由FDA的藥物評價及研究中心（Center for Drugvalution and researc

16、h ,CDER）審核。 藥品國際注冊簡介和應用 當DMF文件的登記已經(jīng)完成，而且在美國的原料藥品終端用戶提出申請以后，F(xiàn)DA官員對原料藥物的生產(chǎn)廠家進行GMP符合性現(xiàn)場檢查，通過對藥品生產(chǎn)全過程的生產(chǎn)管理和質量管理狀況的全面考察，做出原料藥生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質量管理能否確保所生產(chǎn)的藥品的質量的判斷。 FDA現(xiàn)場檢查的基礎上做出是否批準該原料藥品在美市場上銷售的決定。藥品國際注冊簡介和應用 二、歐洲藥品管理委員會注冊程序 在歐洲藥品管理委員會注冊程序相對簡單 ，原來只是對遞交的申請和注冊的 EDMF資料進行審核，通過后就發(fā)證書既 COS，不進行現(xiàn)場檢查，但是從03年開始， 歐洲藥品管理委員會對國外

17、企業(yè)注冊的產(chǎn) 品也開始進行現(xiàn)場抽查，逐步過度到對每 個申請注冊的企業(yè)進行現(xiàn)場檢查。藥品國際注冊簡介和應用COS證書是考察藥品生產(chǎn)企業(yè)對歐洲藥典符合性的法律文件，過去只注重考查申請品種的生產(chǎn)技術特性，現(xiàn)在逐步加強了對原料藥生產(chǎn)條件，即ICH GMP的Q7A標準的檢查。COS證書的重要性在于，它是外埠藥品進入歐洲銷售的惟一質量標準憑證，并且在32個歐洲國家通行無阻。 藥品國際注冊簡介和應用COS針對的是歐洲藥典收載的品種，歐洲藥典的特色是只提出對原料藥的要求，因此EDQM從事的COS認證可以看作是對原料藥的認證對于那些未能載入歐洲藥典的生物制品和高科技新產(chǎn)品，由位于倫敦的歐洲藥品審評委員會（EME

18、A）負責審評，一旦被其采納，則該藥物可以在歐洲通行而無須到各個國家分別接受審批。自1994年起，EDQM已向全球發(fā)放了1410張COS證書，其中425張證書與瘋牛病因子有關。中國企業(yè)所獲的證書數(shù)量不超過100張。藥品國際注冊簡介和應用 藥品國際注冊資料的編寫 一 FDA注冊資料的編寫1 概述：根據(jù)美國聯(lián)邦管理法規(guī)定，藥品進入美國須向美國FDA申請注冊并遞交相關文件，化學原料藥按要求提交一份藥品主檔案即DMF或VMF（獸用藥），DMF或VMF是生產(chǎn)企業(yè)提供的申請注冊藥品生產(chǎn)全過程的詳細資料，便于FDA對該公司產(chǎn)品有一個全面了解，內(nèi)容包括生產(chǎn)、加工、包裝、貯存整個過程，以及生產(chǎn)所用的廠房、設施、設

19、備，含分析設備等和監(jiān)控的資料，以判定藥品生產(chǎn)是在GMP條件下生產(chǎn)的。藥品國際注冊簡介和應用 1.通用格式要求 FDA要求這些文檔是提交在 8.5 x 11 紙上。如果需要較大的紙,例如平面圖,綜合用圖或批記錄,裝訂時這些頁必須被折成 8.5 x 11 大小。 在提交的這些文檔中的所有信息必須是用英語或如果原始文檔不是英語,則必須提交原始文獻和英語翻譯件。 每頁必須有編號和日期(月/年)。 這些文檔的副本必須提交給FDA的人用藥評價和研究中心(DMF)或獸藥 (VMF) 中心。 拷貝將被U.S.代理人和廠商持有。藥品國際注冊簡介和應用 2.具體內(nèi)容要求 A 部分:地址文件 A1、管理總部 提供地

20、址 A2、制造設施 提供地址 A3、代理人 地區(qū)聯(lián)系人 簡要說明地區(qū)聯(lián)系人的調整目的。 U.S.代理人 FDA需要外國廠商在美國內(nèi)指定一個代理人的商業(yè)地址。代理人的責任必須明確 (銷售/調整或獨家調整)。藥品國際注冊簡介和應用部分 B:委托申明C部分:組織機構圖和成員C.1.組織機構圖 包含不同的管理層次 (維護/工程,產(chǎn)品,倉儲,質量保證和控制)。 C.2.成員 摘要描述每位成員在特別的工作上的專業(yè)經(jīng)驗和學校教育。藥品國際注冊簡介和應用D部分:設備描述D.1.平面布置圖 標明重要的建筑物 (倉儲,產(chǎn)品和質量控制)。 . 倉儲設備描述 包含區(qū)域和任何特殊構造。 D.3.生產(chǎn)設備 簡要描述 設備

21、平面布置圖 生產(chǎn)設備列表 設備維護和校準描述藥品國際注冊簡介和應用 D.4.實驗室質量控制 簡要描述 主要的實驗室設備列表 設備維護和校準藥品國際注冊簡介和應用E部分:原材料處理程序 E.1.原材料輸入程序 簡潔描述。 .原材料批編號系統(tǒng) 描述原材料的批編號系統(tǒng)。 E.3.原材料的抽樣和發(fā)放 簡潔描述。 E.4.原材料分類 簡潔描述。藥品國際注冊簡介和應用F部分:產(chǎn)品(藥物)的名稱 F.1.藥品描述 化學名稱和結構式 F.2.結構說明和物理描述 建立在適當分析方法基礎上的全部理化性質描述和結構說明。對于包含在美國藥典或英國藥典上產(chǎn)品,用官方參考標準比較分析的配置文件將是適當?shù)摹?產(chǎn)品的物理屬性

22、描述包括可能的多晶體數(shù)據(jù)(驗證數(shù)據(jù))藥品國際注冊簡介和應用 F.3.產(chǎn)品流程圖 化學流程 工藝流程圖 F.3.產(chǎn)品工藝描述 批反應式 工藝描述 干燥和抽樣 過篩和磨粉 混合和抽樣 最終產(chǎn)品包裝和貼簽 F.4.最終產(chǎn)品批編號系統(tǒng) 描述最終產(chǎn)品批編號系統(tǒng) (商業(yè)批號)。藥品國際注冊簡介和應用G部分:質量控制G.1.原材料:代碼,供應商和規(guī)格 包含所有原材料及其代碼和經(jīng)核準的供應商。 一個原材料一頁。 G.2.原材料:測試方法 描述測試方法,如果是法定方法(USP)除外。 但應包括參考藥典和頁碼。 G.3.包裝材料:代碼,供應商和規(guī)格 按照上述格式描述。按照上述格式描述。 G.4.包裝材料:測試方法

23、 G.5.過程控制:規(guī)格 分別列表所有的過程控制和規(guī)格，除了被分離的中間體的規(guī)格之外。藥品國際注冊簡介和應用 G.6.過程控制:測試方法 分別描述測試方法過程控制和中間體分析。 G.7.最終產(chǎn)品:規(guī)格 最終產(chǎn)品規(guī)格將包括與參考概論一致的詳述。 G.8.最終產(chǎn)品:測試方法 描述詳細測試方法遵循最終產(chǎn)品的分析。當適用時，包含詳細的藥典參照。方法必須被確認。 G.9.最終產(chǎn)品:雜質描述 最終產(chǎn)品必須根據(jù)其特點描述任何潛在雜質。藥品國際注冊簡介和應用H部分:穩(wěn)定研究H.1.加速穩(wěn)定研究 在文檔中最少應有三批的二年的貨架壽命，滿意的驗證數(shù)據(jù) (在長期的存放場所數(shù)據(jù))。在這種的環(huán)境和非-抗生素藥物將不需要

24、在產(chǎn)品標簽包括截止日期。 被推薦的 “復檢期”必須包括在標簽內(nèi) H.2.長期的穩(wěn)定研究 穩(wěn)定試驗在下面環(huán)境約束的條件下進行, 開始必須三批產(chǎn)品。藥品國際注冊簡介和應用 H.3.強制性降解研究:分析方法驗證 必需補足的上面描述的研究,同樣必須確定選定的分析方法用于評價物質的穩(wěn)定性是科學的。 如果設計的方法在實驗中證實有降解和變化發(fā)生,即使僅僅在極端的條件下,選定的分析方法將能檢測和鑒別。藥品國際注冊簡介和應用I部分:留樣簡要說明每批產(chǎn)品留樣。描述他們的量,包裝(模擬市場容器)和儲藏條件。這些樣品將被留存到截止日期或重檢期到后的一年后。 J部分:投訴文件簡要說明關于“投訴文件”的處理承諾（提交和歸

25、檔）。同時，簡要說明每個投訴會完全調查和提交調查報告并由質量保證部門歸檔。藥品國際注冊簡介和應用K:環(huán)境的評估包含工廠的官方檢查報告和遵守本地環(huán)境的法律.附錄附錄1. 包含在穩(wěn)定性研究過程中的一批產(chǎn)品的批記錄，用英語表示。 附錄2.包含對應原材料分析的證書。 附錄3.展示最終產(chǎn)品標簽:符合附件。藥品國際注冊簡介和應用 3.DMF更新要求 DMF的持有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: * 經(jīng)公司審定的DMF變更表 * 摘要描述變更主題(頁碼和摘要描述變更)。 * 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 * 分別告知消費者此經(jīng)核準的變更。如果變更是主要的，則應在變更被核準后方可執(zhí)行

26、。藥品國際注冊簡介和應用歐洲藥品管理委員會注冊資料 的編寫 申請COS資料的編寫 1、一般資料： 1).命名： 應說明歐洲藥典專論名稱，INN，和其它化學名和文件中所用的實驗室編號。 生產(chǎn)廠家和生產(chǎn)場所的完整名稱和地址 在特殊情況下，當證明持有者不是生產(chǎn)廠 家時，應提供雙方正式簽署的協(xié)議，聲明 生產(chǎn)廠家不愿成為持有者而愿意將必要的資料提供給他們的授權代理。藥品國際注冊簡介和應用 長期在歐洲市場作為產(chǎn)品原料進行貿(mào)易的（使用專用生產(chǎn)路線）產(chǎn)品在哪些國家使用并且用于哪些藥品中。 聲明生產(chǎn)的進行按照規(guī)定的起始原料GMP要求，在文件中描述所用的專用指南。 聲明生產(chǎn)者愿意在被授予適應性證之前或之后應有關當

27、局的要求依照有關法律接收檢查。藥品國際注冊簡介和應用2). 質量標準和常規(guī)化驗 如果使用歐洲藥典專論描述之外的純度化驗方法，必須作相對歐洲藥典方法的驗證。這種情況也適用于代替歐洲藥典方法的其他藥典方法。附加的質量標準應證明其合理性（例如，通過幾個批號的原始數(shù)據(jù)）。藥品國際注冊簡介和應用2.化學和制藥資料1).描述：2).生產(chǎn)方法： 簡述（流程圖，包括起始原料和所有中間體的結構式）。 每一生產(chǎn)步驟的詳細描述，包括關鍵溶劑和試劑，催化劑，反應的條件等資料，中間體的離析和精制的資料，最后精制和所使用的溶劑的詳細資料；規(guī)定最大批量，應符合已生產(chǎn)的批號并與文件中對應。藥品國際注冊簡介和應用 生產(chǎn)方法的描

28、述必須追溯到起始原料為非合成物并商業(yè)上有的分子的那一步驟。如果起始原料是歐洲藥典中有的物資并且其合成路線僅包括一步或幾步，此起始原料必須有一份歐洲藥典的證明并需要此物資合成的詳細描述。 如果是半合成物質，應描述發(fā)酵的起始原料并討論發(fā)酵過程將雜質帶入成品中的可能性。藥品國際注冊簡介和應用 如果有代用的合成路線，應清楚地規(guī)定和描述并不增加可選擇方案，不同的生產(chǎn)場所和不同的生產(chǎn)方法或代用方法可在一個文件中描述，條件是要證明在每一種情況下質量標準是完全一致的。 3).生產(chǎn)過程控制： 用于保證所使用的起始原料的質量的分析控制描述。 進行的主要中間體質量控制描述。藥品國際注冊簡介和應用3.化學研究：1).

29、分析驗證（如果使用歐洲藥典以外的或附加的純度化驗方法）。2).雜質： 應研究可能從合成路線或降解產(chǎn)生的雜質通過與簡明藥典中雜質名單比較證明歐洲藥典專論的方法 測定這些雜質的能力，或如果不可行，用雜 質參照標準品來證明其方法。 在研究可能降解產(chǎn)品中，參照實時穩(wěn)定性或 破壞性試驗的數(shù)據(jù)，或參照文獻會很有幫助。正式的穩(wěn)定性研究通常不作要求。藥品國際注冊簡介和應用 如果可代用的合成路線存在可能性雜質，應分別進行描述和討論。 如果申請證明的藥物未在歐洲批準的藥品市場上市（新工藝，新來源），具有代表性的批號的雜質應進行更徹底的研究。所有可能鑒定的超過的雜質并且如果與藥典專論中所描述的不一樣，應描述它們潛在

30、毒性?；蛘邞闷渌姆椒ㄗC明藥物的雜質分布（數(shù)目，屬性，含量）與已上市的產(chǎn)品有可比性。藥品國際注冊簡介和應用3).溶劑：應采用國際通用人用藥的注冊的技術要求提出的殘余溶劑指南的規(guī)定，即，文件應證明溶劑是否在生產(chǎn)過程中使用，包括所使用的溶劑或由所使用的起始原料產(chǎn)生的溶劑。 毒性溶劑（一級和二級）要一直使用專用化驗方法控制，例如歐洲藥典通用方法中所述方法。如果毒性溶劑僅用于生產(chǎn)過程的前面的步驟（例如非最后步驟），應證明此溶劑在成品不存在。 非毒性溶劑（第三級）使用專用方法或如果含量不超過使用干燥失重化驗來命名和控制。 控制溶劑將在證明中使用相關化驗的控制來描述。藥品國際注冊簡介和應用4).批分析：

31、 * 為符合歐洲藥典專論，應至少提供兩個批號的化驗結果。如果文件中描述有不同的生產(chǎn)方法和或代用方法，應提供每種方法生產(chǎn)的批號分析結果。應給出批號大小和分析時間。 * 分析結果盡可能以實際圖示提供，從而代替諸如“符合”，“一致”的聲明。藥品國際注冊簡介和應用5).技術特性： 如果生產(chǎn)超過一個物理特性等級的產(chǎn)品，生產(chǎn)商可能希望根據(jù)是否需要申請單獨的證明而提交一份或幾份文件。例如：壓制的，特殊粒度的和特定晶型的（專論沒有只限于單一晶型的）產(chǎn)品。任何情況下不同的質量應符合專論中規(guī)定的總的質量標注。如果在同一文件中描述超過一種等級的產(chǎn)品（即，只申請一個證明），批分析結果應包括所有等級的有關雜質分布，并且

32、每一單獨級別應在證明中的各個小標題下描述。 藥品國際注冊簡介和應用 這種可能性不適用于那些不同等級要求不同質量標準和/或方法的情況，而需要單獨的證明。在其它情況下生產(chǎn)商可能想各個級別提交單獨的文件以得到各級別的單獨證明，在此后一種情況下應在每份文件中注明級別，這在證明中小標題下將包括描述和相關的附加化驗。 如果文件中采用特定晶型應有一個適用的質量標準（方法和極限）來控制晶型純度。證明中應包括一個小標題說明晶型的化驗和含量。藥品國際注冊簡介和應用6).無菌性 無菌產(chǎn)品的（專論中包括無菌性化驗）證明中與提及無菌化驗必須相符合。 非無菌性和無菌性，apyrogenic或無細菌內(nèi)毒素的藥物需要各自分開

33、的文件。 滅菌，除內(nèi)毒素或apyrogenic外,在證明中描述所使用的方法。藥品國際注冊簡介和應用7).輔料，添加劑 如果生產(chǎn)商生產(chǎn)的兩種藥物包括和不包括添劑， 分散劑或懸浮劑，需要分別的證明（根據(jù)分別的 文件）：證明中副標題下將描述專用的級別。證 明中將包括輔料名稱和相關方法。只有專論中允 許的輔料或添加劑才能使用。 8).專家報告 對文件內(nèi)容的關鍵性評價應提供專家報告。 要特別判斷可能性雜質化驗可以的省略情況，例如事實上任何批號都未檢出的雜質或由于特殊的合成路線無潛在雜質。藥品國際注冊簡介和應用9).雜質的潛在毒性 申請人提供的資料，如果有關，應包括通過參照講義或存在的數(shù)據(jù)來判斷雜質潛在毒

34、性的擬用極限。藥品國際注冊簡介和應用 歐洲藥典專論適用性證明的修改 根據(jù)修改是由生產(chǎn)商還是秘書處發(fā)起的有幾種不同的情況。 1、證明每五年一次的修改 依照程序規(guī)定，生產(chǎn)商在到達證明有效期時即五年必須修訂文檔。要求有一個簡單的聲明沒有發(fā)生可能影響藥品質量、安全或有效性的變更，因為程序中規(guī)定，如果生產(chǎn)商沒有此類變更報告給歐洲藥典秘書處，證明將會被宣告無效。然而這一次修改提供了一個修訂文檔的機會將小的變更和技術、科學改進包括進去。藥品國際注冊簡介和應用 2、管理或技術變更之后生產(chǎn)商開始修改： 生產(chǎn)商必須依照程序要求,提交原文檔之后任何可能影響藥品質量安全或有效性的重大變更,必須報告歐洲藥典秘書處，否則

35、證明經(jīng)會被宣告無效。 生產(chǎn)商也必須報告行政（管理）變更，如公司名稱、地址變更或不影響藥品質量的技術變更（分析方法變更）。藥品國際注冊簡介和應用 應注意有關一個證明的證明持有者或生產(chǎn) 商的同一性不能改變。如果改變，必須重新 申請證明，原證明作廢。 所有的變更依照對藥品質量、安全或有效性 的影響劃分為小變更或重大變更并在所附清 單中規(guī)定。 3、秘書處開始的變更: 依照歐洲藥典專論的修改或新的版本而做出 的變更。藥品國際注冊簡介和應用 其它國家注冊DMF資料內(nèi)容 公開部分（open part）： 一、資料內(nèi)容 II.C.1.活性成份 II.C.1.1.標準和常規(guī)測試 包括在藥典中的活性成份 II.C

36、.1.1.2.不包括在藥典中的活性成份藥品國際注冊簡介和應用 特性 鑒別試驗 純度測試（包括命名、總未知,單個未知和未知總雜質的限度） 物理性質 化學性質 生物學特性藥品國際注冊簡介和應用 II.C.1.2.科學資料 II.C.1.2.1.命名法國際非專用名稱（INN）化學名稱 其它名稱描述 物理形態(tài) 溶解性 結構式 分子式 分子量II.C.1.2.3.生產(chǎn)方法 生產(chǎn)場所的名稱和地址 反應流程II.C.1.2.4. 化學 結構確認 潛在的同分異構體 理化特性 分析和驗證藥品國際注冊簡介和應用 II.C.1.2.5.分析驗證和常規(guī)測試 檢驗方法驗證報告 II.C.1.2.6.雜質 有反應過程產(chǎn)生

37、的潛在雜質 已發(fā)現(xiàn)的雜質 包括檢測限的程序 II.C.1.2.7.批分析測試批（生產(chǎn)日期、生產(chǎn)場所、批量、包括用于臨床前和臨床測試批的用途） 分析結果 結論藥品國際注冊簡介和應用 II.F.穩(wěn)定性 II.F.1.活性成份的穩(wěn)定性測試 三個批號的測試 測試條件 加速試驗 普通試驗 分析測試程序 含量 降解產(chǎn)物的檢測 包括有檢測限度的所有測試產(chǎn)物的含量 測試結果 有效期和貯存條件藥品國際注冊簡介和應用 二、資料更新 DMF的持有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: 經(jīng)公司審定的DMF變更表 摘要描述變更主題(頁碼和摘要描述變更)。 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 分別告知消費者

38、此經(jīng)核準的變更。如果變更是主要的，則應在變更被核準后方可執(zhí)行。藥品國際注冊簡介和應用 保密部分(closed part) 一、資料內(nèi)容 II.C.1.活性成份 II.C.1.1.標準和常規(guī)測試 包括在藥典中的活性成份 II.C.1.1.2.不包括在藥典中的活性成份 特性 鑒別試驗 純度測試（包括命名、總未知,單個和未知總雜質的限度） 物理性質 化學性質 生物學特性藥品國際注冊簡介和應用 II.C.1.2.科學資料 II.C.1.2.1.命名法國際非專用名稱（INN）化學名稱 其它名稱 描述物理形態(tài) 溶解性 結構式 分子式 分II.C.1.2.3.生產(chǎn)方法 生產(chǎn)場所的名稱和地址 反應流程 生產(chǎn)方

39、法描述 溶劑和其它組份 凈化步驟藥品國際注冊簡介和應用 II.C.1.2.4.生產(chǎn)過程控制 起始原料 中間體 精制過程質量標準 專家報告II.C.1.2.5.化學 結構說明 潛在的同分異構體 理化特性 分析方法和驗證藥品國際注冊簡介和應用 II.C.1.2.6.雜質 包括檢測限的程序 反應過程產(chǎn)生的潛在雜質 已發(fā)現(xiàn)的雜質 II.C.1.2.7.批分析 測試批次（生產(chǎn)日期、生產(chǎn)場所、批量、包括用于臨床前和臨床測試批的用途） 分析結果 結論 藥品國際注冊簡介和應用 II.F.穩(wěn)定性 II.F.1.活性成份的穩(wěn)定性測試 三個批號的測試 測試條件 加速試驗 普通試驗 分析測試程序 含量 降解產(chǎn)物的檢測

40、 包括有檢測限度的所有測試產(chǎn)物的含量 測試結果 有效期和貯存條件藥品國際注冊簡介和應用 二、資料更新 DMF的所有人必須在每年提供更新。 更新將包含下列信息: * 經(jīng)公司審定的DMF變更表摘要描述變更主題(頁碼和摘要描述變更)。 * 更新穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變更表）。 * 分別告知消費者此經(jīng)核準的變更。如果變更是主要的，則應在變更被核準后方可執(zhí)行。藥品國際注冊簡介和應用 DMF CTD格式 第卷：質量 目錄 主要數(shù)據(jù)（化學、制藥學、生物學文件：II） 3.2.S.原料藥 3.2.S.1.一般資料（科學數(shù)據(jù)II.C.1.2.） 3.2.S.1.1. 命名（命名：）藥品國際注冊簡介和應用

41、建議的國際非專用名（INN）； 專論（EP）名稱; 化學名； 公司或實驗室編號； 其它非專用名：國家使用名. ； 化學文摘號（CAS）：藥品國際注冊簡介和應用 3.2.S.1.2.結構（說明：結構式）; NCE: 結構式，包括相對絕對立體化學、分子式和相對分子量。 生物技術：氨基酸序列圖表示糖基化點或其它轉譯后蛋白質修飾和相對分子量。藥品國際注冊簡介和應用3.2.1.3.一般屬性（理化特性 ）原料藥的理化和其它相關屬性列表，包括生物技術方面的生物活性3.2.S.2 生產(chǎn)（生產(chǎn)：）3.2.S.2.1.生產(chǎn)商（生產(chǎn)場所名稱地址：）應提交每個生產(chǎn)商的名稱、地址、責任，包括合同生產(chǎn)商和擬用的生產(chǎn)場所或

42、生產(chǎn)和檢驗涉及的設施。藥品國際注冊簡介和應用 3.2.S.2.2.生產(chǎn)工藝和工藝控制描述（工藝的合成或生產(chǎn)路線描述：）- 工藝流程圖（分子式、重量、收率范圍、起始原料、中間體、試劑和原料藥的化學結構表現(xiàn)立體化學，并確定操作條件溶劑）；- 生產(chǎn)工藝步驟描述（商業(yè)生產(chǎn)的代表性批號生產(chǎn)中原料、溶劑、催化劑和試劑的量，確定關鍵步驟、工藝控制、設備和操作條件（T,P, pH, t）。藥品國際注冊簡介和應用 - 批號批量的規(guī)定：說明批號系統(tǒng)，包括 有關合并或中間體和批號大小或規(guī)模。 - 細胞培養(yǎng)結果 - 供應、貯存和運輸（運送）：工藝控制、可接收標準、包裝密封系統(tǒng)、貯存運輸條件藥品國際注冊簡介和應用 3.

43、2.S.2.3.物料控制（生產(chǎn)過程質量控制：） 原料、起始原料、溶劑、試劑、催化劑：這些物料的質量和控制資料：證明物料符合既定標準 生物技術：來源和源于生物的起始原料的控制：細胞基質的來源、歷史和生成：細胞庫系統(tǒng)、定性測試。藥品國際注冊簡介和應用 3.2.S.2.4.關鍵步驟和中間體控制（生產(chǎn)過程控制：） 關鍵步驟：中間體。 3.2.S.2.5.工藝驗證和/或評估 3.2.S.2.6.生產(chǎn)工藝開發(fā) 描述論述 生物技術藥品國際注冊簡介和應用 3.2.S.3.定性 3.2.S.3.1.結構和其它特性評估（化學研究：） 合成路線、圖譜分析、潛在異構體、立體化學鑒別、形成多晶型的潛在可能性 生物技術

44、3.2.S.3.2.雜質（雜質：）藥品國際注冊簡介和應用 原料要控制（質量標準常規(guī)化驗：） 3.2.S.4.1.質量標準（質量標準常規(guī)化驗：）質量標準表格 3.2.S.4.2.分析方法（質量標準常規(guī)化驗：）藥品國際注冊簡介和應用 3.2.S.4.3.分析方法驗證（化學研究：分析驗證：） 相關物資 含量 殘余溶劑 3.2.S.4.4.批分析（批分析：）3.2.S.4.5.質量標準論述（化學研究：常規(guī)化驗和標準的選擇說明：） 3.2.S.5.參照標準品或參照品（化學研究：一級參照品全檢報告： 批分析：參照品：）藥品國際注冊簡介和應用 3.2.S.6.包裝密封系統(tǒng) 3.2.S.7.穩(wěn)定性（活性原料藥

45、的穩(wěn)定性試驗：） 3.2.S.7.1.穩(wěn)定性概述和結論 3.2.S.7.2.批準后的穩(wěn)定性草案和穩(wěn)定性說明 3.2.S.7.3.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)藥品國際注冊簡介和應用 藥品國際注冊的現(xiàn)場檢查 一 現(xiàn)場檢查的程序目的：按照美國聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulations）的要求，任何進入美國市場 的藥品都需要接受FDA有關法規(guī)的管制。FDA 對從國外進口的制劑藥或原料藥不僅要求該 產(chǎn)品的質量符合USP的標準，而且要實施對 生產(chǎn)現(xiàn)場的CGMP符合性檢查。 檢查依據(jù)ICHQ7A。 藥品國際注冊簡介和應用檢查官是分地區(qū)的，國內(nèi)各地區(qū)檢查兼國外檢查，每個FDA的管轄區(qū)都有一個原料藥生產(chǎn)廠家

46、的名單，一般對藥物生產(chǎn)廠家每兩年檢查一次，由各轄區(qū)安排檢查計劃。但復查時與檢查時人員是不一樣的，現(xiàn)在一般要求2-3人，其中有1人懂漢語。 2、流程： 藥品國際注冊簡介和應用 二 現(xiàn)場檢查的依據(jù) FDA在2002年下半年正式執(zhí)行原料藥企業(yè)CGMP的新標準，即Q7A標準（ICHQ7A活性原料藥（APIS）GMP指南），把對原料藥的管制從原來的21CFR210211（聯(lián)邦大法典21章的第210和211部分）分離出來。藥品國際注冊簡介和應用 根據(jù)Q7A原料藥GMP指南 企業(yè)應建立的軟件程序提綱 1、簡介 該指南是為活性原料藥（APIS）在企業(yè)的質量管理系統(tǒng)下的生產(chǎn)提供GMP指南，同時它也是為幫助確保原

47、料藥符合其所支持的質量和純度要求提供信息。藥品國際注冊簡介和應用 1.1 目的 該資料目的在于提出藥品、生物制品和活性原料藥（PAIS）以及源自API起始原料的中間體步驟的生產(chǎn)、加工、包裝及儲存的現(xiàn)行GMP要求。 定義：藥品、原料藥、活性原料藥是標準的工業(yè)術語。在資料中“產(chǎn)品”是指活性原料藥（API）、生物制品與制劑（FPP），其他術語見附錄。藥品國際注冊簡介和應用 實用性 除滿足本文件的要求外，每一個產(chǎn)品的生產(chǎn)必須符合各項規(guī)章制度并符合生產(chǎn)/銷售的相應標準。 1.3 范圍 該文件適用于商用活性原料藥、生物制品、制劑成品和半成品的生產(chǎn)。該文件不涉及生產(chǎn)及控制中人員的安全和環(huán)境保護等方面。藥品國

48、際注冊簡介和應用 2、質量管理 2.1 原則 2.10 每一個生產(chǎn)廠商必須建立、有文件證明并執(zhí)行有效的質量管理體系。質量部門將參加所有質量有關的事宜并檢查和批準所有質量相關文件。 2.11 應有一個與生產(chǎn)相對獨立的質量部門履行質量保證和質量控制職責。為了確保其獨立性和客觀性，該部門將直接向公司總經(jīng)理匯報。藥品國際注冊簡介和應用 2.12 質量管理體系應擁有組織機構圖、程序、工藝和資源以及必要的措施以確保產(chǎn)品符合其既定的質量標準。 2.13 任何相對于既定程序的偏差，QA將在該批號的最終處理之前負責進行調查、審核及批準并對結論進行文件記錄。 2.14 管理機構的檢查和關鍵質量問題（例如收回發(fā)貨和

49、行業(yè)內(nèi)警告）應及時通知責任管理人。藥品國際注冊簡介和應用 2.15 未經(jīng)質量部檢驗的任何原料不得釋放或使用。 2.16 應指定質量部專人負責釋放成品。 2.2 質量部責任 2.21 獨立的質量部的責任不能進行委派，它應有書面描述。質量部應有能力確保公司所有機構遵循相應的標準。藥品國際注冊簡介和應用 2.22 質量保證（QA）的責任（包括但不限于）： 制定、執(zhí)行和維持質量體系 確保在任何情況下或任何時候檢查或審計達標 處理所有成品 建立原料、中間體、包裝及標簽的批準和否決制度 審查關鍵工藝步驟的生產(chǎn)記錄 保證對不合格品進行調查、處理并記錄 批準所有的質量標準藥品國際注冊簡介和應用 批準可能影響成

50、品質量的所有程序 確保內(nèi)部審計的實施 確保定期做產(chǎn)品回顧報告 批準中間體及成品合同生產(chǎn)商 批準可能影響產(chǎn)品質量的變更 檢查和批準所有驗證草案和報告藥品國際注冊簡介和應用 * 檢查和審批驗證主計劃、分計劃 確保有關質量問題的投訴得到及時調查和處理 * 管理投訴處理系統(tǒng) 確保使用有效的系統(tǒng)對關鍵設備和工具進行維護和效驗 確保一切按規(guī)定的程序運作 負責產(chǎn)品的收回/退回藥品國際注冊簡介和應用 確保有適當?shù)臄?shù)據(jù)保證復檢期、儲存條件和有效期對生產(chǎn)操作過程進行監(jiān)控以確保操作符合要求 批準主生產(chǎn)記錄 確保所有人員得到適當培訓，并且有培訓記錄 必要時通知政府機構（例如，生物制品的收回、錯失及事故報告，制藥行業(yè)的

51、警告等）藥品國際注冊簡介和應用 2.23 質量控制（QC）的責任（包含但不限于）： * 對原料/中間體/中控樣品/成品做物理、化學和微生物檢驗，檢測環(huán)境并保存記錄 * 確保所有人員得到適當培訓，并且有培訓記錄 * 確?；炘O備潔凈 * 確保執(zhí)行必要的校準并保存記錄 * 確保維護房屋及設備，并保存有關記錄 * 確保方法驗證計劃、草案和報告得到審核和批準 * 執(zhí)行和/或評估擬定的方法變更和儀器變更 藥品國際注冊簡介和應用2.3 生產(chǎn)部的責任（包括但不限于） 發(fā)布產(chǎn)品生產(chǎn)指令 * 按批準的程序生產(chǎn)產(chǎn)品 * 檢查所有批生產(chǎn)記錄并確保記錄完成、簽署并存檔。 * 確保匯報和評估生產(chǎn)偏差 * 確保生產(chǎn)設備潔

52、凈 * 確保定期檢驗并保存記錄 藥品國際注冊簡介和應用 * 確保有生產(chǎn)車間、設備及儀器的預防和維修程序并保存記錄 * 確保驗證計劃、草案和報告得到審核和批準 * 執(zhí)行和/或評估擬定的產(chǎn)品、工藝或設備的變更 * 確保新的或改造的車間和設備得到認證 * 確保所有人員得到適當培訓并保存培訓記錄 藥品國際注冊簡介和應用 2.4 內(nèi)部審計（自查） 2.40 內(nèi)部審計按批準程序進行。 2.41 記錄審計結果和整改措施并提請公司管理層注意。完成并落實整改措施。藥品國際注冊簡介和應用 2.50 公司應建立一個定期產(chǎn)品回顧程序，包括（但不限于）以下內(nèi)容： * 檢查回顧期限內(nèi)生產(chǎn)的所有批號 * 回顧主要偏差和相關

53、調查 * 回顧工藝和化驗方法變更 * 回顧質量標準變更 回顧穩(wěn)定性監(jiān)測程序 * 回顧所有質量相關的退貨、收回、行業(yè)警告和生物制劑錯失及事故報告 * 回顧所有投訴 * 回顧整改措施的適用性以及完成情況藥品國際注冊簡介和應用 2.51 對回顧的結果進行評估并做出結論是否需要整改或重驗證。記錄結論。 3. 人員 3.1 人員資格 3.10 員工應具備適當?shù)膶W歷、獲得適當培訓和經(jīng)驗能夠勝任生產(chǎn)和生產(chǎn)管理及產(chǎn)品化驗的工作。藥品國際注冊簡介和應用 3.11 參與產(chǎn)品生產(chǎn)和控制的每位員工都應有一份書面的職責描述。 3.12 應由具備資格的人員根據(jù)書面程序定期對員工進行培訓，至少包括對員工特定的工作以及其職責

54、相關的GMP培訓。保存培訓記錄并評估培訓結果。 3.2 人員衛(wèi)生 3.20 員工應具有良好的衛(wèi)生和健康習慣。上崗人員均應有健康檔案，并每年度復查一次。藥品國際注冊簡介和應用 3.21 員工著裝應整潔并適合其生產(chǎn)操作，必要時進行更換。為了防止產(chǎn)品不受污染，必要時著防護服，如工帽、面具、手套及胳膊護套等。 3.22 員工應避免直接與產(chǎn)品接觸。 3.23 吸煙、吃飯、咀嚼、存放食品等應僅限于在與生產(chǎn)區(qū)和化驗區(qū)隔離開來的指定場所。 3.24 患有傳染病的人員或身體暴露部分有傷的人員不能參與任何生產(chǎn)活動，否則將危及產(chǎn)品質量。藥品國際注冊簡介和應用 3.3 顧問/臨時工 3.30 能夠對產(chǎn)品生產(chǎn)和控制提出

55、意見的顧問和承包商應具備足夠的學歷，獲得了足夠的專業(yè)培訓和相關經(jīng)驗。 3.31 應保存記錄記載所有顧問的姓名、地址、資格和提供服務的方式。 3.32 臨時工同樣應具備全職員工的條件。 3.33 臨時工和顧問無權處理產(chǎn)品。藥品國際注冊簡介和應用 4. 建筑與設施 4.1 設計與建造 4.10 生產(chǎn)中使用的所有建筑和設施都要按照有利于清洗和維護并適合于生產(chǎn)類型及步驟的操作原則進行定位、設計和修建。 4.11 建筑和設施應具備足夠的空間便于設備和物料排放有序，從而防止混淆或交叉污染。 4.12 建筑或車間中物流和人流的設計應防止混亂或交叉污染。藥品國際注冊簡介和應用 4.13 以下生產(chǎn)活動（包括但不

56、限于）應有規(guī)定的區(qū)域和其它控制系統(tǒng)： * 購進原料的接收、鑒別、取樣和待檢、待存放或拒收 * 產(chǎn)品釋放和拒收之前待檢（有待檢程序,待檢區(qū)） * 產(chǎn)品取樣 * 不合格物料進一步處理（如退回、返工或銷毀）之前的貯存 * 合格物料的儲存 * 生產(chǎn)操作 * 包裝、貼標簽 * 控制和化驗室操作藥品國際注冊簡介和應用 4.14 提供人員清洗和洗滌設施。 4.15 化驗室/操作與生產(chǎn)區(qū)隔離。作為例外，一些化驗室，尤其是中控化驗室可能在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，但條件是生產(chǎn)工藝不影響化驗測定的準確性，并且化驗室和化驗工作不影響生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品。 4.2 公用設施 4.20 所有可能影響產(chǎn)品質量的公用設施（如蒸汽、氣和壓縮空氣）

57、進行認證，并適當監(jiān)控確保符合標準，并在超標情況下采取相應的措施。藥品國際注冊簡介和應用 4.21 通風和排氣系統(tǒng)。 這些系統(tǒng)的設計和結構應盡可能的減少交叉污染。包括適合其生產(chǎn)的用于控制空氣壓力、微生物（如果適用）、粉塵、濕度和溫度的設備。特別要注意一些產(chǎn)品和人員暴露在環(huán)境中的場所的特殊潔凈度要求。應有一個適當?shù)谋O(jiān)控程序確保隨時符合所有環(huán)境要求，該程序包括一個超標時應采取的措施方案。除了物理測定，為證明其潔凈度可能也有必要對區(qū)域和表面進行化學和微生物檢驗。藥品國際注冊簡介和應用 4.22 如果空氣重復循環(huán)到生產(chǎn)區(qū)，需采取適當?shù)拇胧┛刂莆廴竞徒徊嫖廴尽?4.23 應適當識別固定管道。可以通過標示單

58、個管道、文件記錄、計算機系統(tǒng)或其它方法進行識別，如流向、物料名稱等。 4.24 地溝大小適當，并有空氣斷開裝置或適當裝置防止逆虹吸。 4.25 必須具備水、HVAC和其它關鍵設施和設備的現(xiàn)行布置圖。藥品國際注冊簡介和應用 4.3 水 4.30 應證明產(chǎn)品生產(chǎn)用水符合其使用要求。 4.31 非無菌產(chǎn)品使用的水系統(tǒng)的設計、化驗、維修和微生物標準要符合USP純水的標準和另外的地方標準。 4.32 當公司生產(chǎn)注射級活性原料藥時，其水系統(tǒng)應符合“化學合成用純水”的要求。 4.33 當公司生產(chǎn)無菌產(chǎn)品時，其水系統(tǒng)應符合USP注射用水標準。藥品國際注冊簡介和應用4.34 水系統(tǒng)應進行驗證并且定期做水質量評測

59、（定期對水質結果作趨勢分析）。應具備適當?shù)馁|量標準和持續(xù)監(jiān)控程序保證水處理系統(tǒng)運行正常。4.35 應執(zhí)行水的化驗程序，該程序中包括檢驗標準、檢驗頻次、警戒限和整改限。 制定相應的理化性質、總細菌計數(shù)、有害菌或內(nèi)毒素質量標準。藥品國際注冊簡介和應用 4.4 隔離區(qū)域 4.40 高生物活性、敏感劑（包括但不僅限于頭孢菌素、青霉素和激素等）的生產(chǎn)應使用專用生產(chǎn)區(qū)域。專用區(qū)域可能具備一些專用設施，如空氣處理和/或工藝設備。 4.41 制定和采取有效措施防止一個專用區(qū)域到另一個專用區(qū)域之間的人員、物料等的交叉污染。藥品國際注冊簡介和應用 4.5 照明 4.50 所有區(qū)域應提供良好的照明以便于清潔、維護和

60、正常生產(chǎn)。 4.6 污水與垃圾 4.60 存在于或源于建筑及周圍環(huán)境的污水、垃圾和其它廢物（如來源于生產(chǎn)的固體、液體或氣體付產(chǎn)物）要安全地、及時地處理干凈。廢料的包裝容器和管道要明確標示。無菌產(chǎn)品的潔凈室（即，包裝室）中不能有連接污水處理系統(tǒng)的下水道。藥品國際注冊簡介和應用 4.7 衛(wèi)生和維護 4.70 產(chǎn)品生產(chǎn)建筑物要正常維護、維修并保證清潔。 4.71 應建立書面程序明確衛(wèi)生責任并陳述清潔建筑和設施的清潔方案和使用的方法、設備及材料。生產(chǎn)區(qū)要標明正在進行的操作和清潔狀態(tài)。 4.72 對于滅鼠劑、殺蟲劑、殺真菌劑、蒸熏殺蟲劑、洗滌和消毒劑的使用應建立書面程序，從而防止對設備、原料、包裝/標簽