人類基因組計劃及其重要影響

1、人類基因組計劃及其重要影響由美、英、日、德、法、中六國參與的人類基 因組計劃(Human Genome Project, HGP)，是人 類文明史上最偉大的科學創(chuàng)舉之一。其內容可 簡單地概括為遺傳圖、物理圖與序列圖的繪制， 處于核心位置的是序列圖的繪制一一測定人類 基因組的全部DNA序列，從而獲得人類全面認 識自我最重要的生物學信息。該計劃啟動于1990年，原定15年完成，由于技術的成熟與基因組測序的規(guī)模化運作，以及來 自商業(yè)競爭方面的壓力，使HGP的完成日期不斷提前，全部工作預計在2001年6月前完成。今年6月26日，六國科學家共同宣布人類基因組工作框架圖構建完畢，并將測序結果于次日向 全世

2、界公布，這標志著人類基因組計劃進入了最后沖刺階段。隨著人類基因組“工作框架圖”的 構建完成，HGP對人類社會巨大的科學和經濟意義正在逐漸顯現(xiàn)，其影響廣泛而深遠。它帶動和 促進了生物產業(yè)和生命科學的發(fā)展，它著眼于基因組的整體理論、策略、技術，前所未有地加速 了新基因發(fā)現(xiàn)及其功能研究的速度。自此，生命科學開始了以DNA序列為基礎的，以生物信息學 為導向的新紀元(sequence-based era)。同時，它也為未來生命科學研究的思想和方法論帶來了 革命性的改變。HGP對人類社會的影響將波及每一個人，將會對現(xiàn)有法律、道德、倫理甚至生活 方式都帶來沖擊和思考。人類科學史上的任何事件都無法與之比肩。造

3、福全人類的計劃HGP這一宏偉的旨在造福全人類的公益性計劃，是人類第一次系統(tǒng)地解讀和認識自我的科 學創(chuàng)舉。其核心內容是測定人的基因組脫氧核糖核酸(DNA)的全部序列，從而獲得人類全面認 識自我最重要的生物學信息，最終目標是提供由數(shù)萬個基因“元素”組成的人體生物學“周期 表”。人類遺傳物質DNA的總和被稱為人類基因組。它由大約30億個堿基組成，其中含有約6 萬個作為生命活動基本單位的基因。人類基因組中蘊藏著生命的本質奧秘，它與環(huán)境相互作用， 決定著人的生、老、病、死。這一生命本質同樣適用于人類賴以生存的自然界中其他的生命體。在自然科學史上，HGP的影響將遠遠超過“曼哈頓”工程和“阿波羅”登月計劃，

4、它是21 世紀生命科學的基礎和先導。它所倡導的“全球合作、免費共享”的人類基因組計劃精神，已成 為自然科學史上國際合作的楷模。世界各國也因此受益無窮。HGP有兩個源頭：一是美國能源部對原子彈爆炸幸存者及其后代的研究，科學家無法從一 個或幾個基因來解釋，為什么隨著繁衍代數(shù)的增加，核輻射造成的畸形等逐漸減少甚至消失；另 一源頭是美國的腫瘤研究計劃也無法從一個或幾個基因入手，揭示腫瘤的奧秘，更談不上攻克癌 癥。1986年，諾貝爾獎得主杜爾貝科(R. Dulbecco)在科學(Science)周刊撰文回顧腫 瘤研究的進展，指出要么依舊采用“零敲碎打”的策略，要么從整體上研究和分析人類基因組。1990年

5、，美國能源部(DOE)與國立衛(wèi)生研究院(NIH)共同啟動HGP，原定投入30億美元， 用15年時間完成該計劃。英、日、法、德等國相繼加入。1998年5月11日，世界上最大的測序儀生產商美國PE Biosystems公司，以其剛研制成 功的300臺最新毛細管自動測序儀(ABI 3700)和3億美元資金，成立了 Celera Genomics公司， 宣稱要在3年內，以所謂的“人類全基因組霰彈法測序策略”完成人類基因組測序，并聲稱要專 利200400個重要基因，并將所有序列信息保密3個月。Celera公司已有雇員300多人，購買 了號稱“全球第三”的超大型計算機，號稱擁有了超過全球所有序列組裝解讀力

6、量總和的實力。 就在六國共同宣布工作框架圖構建完成的同一天，Celera公司宣稱已組裝出了完整的人類遺傳 密碼。Celera公司此舉，是對公益性的HGP的競爭與挑戰(zhàn)。1999年7月，中科院遺傳研究所人類基因組中心暨北京華大基因研究中心，代表中國在 人類基因組測序參與者索引（HGSI）注冊，同年9月被正式接納為“國際測序俱樂部”成員，測定 3號染色體短臂上從端粒到標記D3S3610間大約30厘摩（centi Morgen，縮寫為cM，是基因 組遺傳圖上的圖距單位，以減數(shù)分裂過程中兩個位點間交換、重組的百分率表示，重組率1%即 為1厘摩）的區(qū)域，從遺傳圖距離來看占整個基因組的1%。中國成為第六個參

7、與人類基因組測 序的國家。隨后，國家南北方基因組中心加盟，共同完成這一任務。簡言之，HGP就是要繪制遺傳圖、物理圖與序列圖。遺傳圖又稱連鎖圖，以遺傳標記為“路 標”。物理圖以堿基數(shù)作為圖距，以序列標記位標（STS）為標記。序列圖是HGP的核心，它與 遺傳圖、物理圖密不可分，它本身又是核苷酸水平的物理圖。序列圖的構建可大致分成兩個階段。第一階段啟動于1999年3月，在過去的14個月中， 已完成了人類基因組絕大部分的測序，共花費3億美元。第一階段的目標是通過對大量的代表基 因組片斷的“克隆”測序，創(chuàng)作出一張工作框架圖，覆蓋人類基因組常染色質90%的區(qū)域。工 作框架圖在DNA堿基上有大于90%的準確

8、率，但在某些殘存的堿基上，其位置有較大的不確定 性。雖然序列本身仍有許多空隙和未確定部分，科學家仍可從草圖中直接分離出大部分人類基因。 工作框架圖分兩個步驟來完成。首先，測定拼裝每個克隆的DNA序列。然后，根據(jù)染色體上位置， 將不同的克隆拼裝到一段人類基因組中去。工作框架圖中的序列信息可被全球公眾直接免費享 用，而且對數(shù)據(jù)的用途和重新分配不設任何限制。同時，商業(yè)化的數(shù)據(jù)庫也向生物技術工作者提 供信息服務。數(shù)以萬計的基因已經從基因組序列中被確定出來。這些基因在工作框架圖序列中的 定位，已精確到很高的分辨率。第二階段將產生一張完整的人類基因組DNA序列圖，目標是通過填補序列中的間隙和將全 序列的準

9、確率提高至99.99%，從而產生一個“完成的”人類基因組序列。此階段包括兩個過程： 對第一階段曾用過的某些克隆進行擴大測序；從第一階段未覆蓋的染色體片斷中，挑選和測定另 外一些克隆序列。人類基因組計劃的深遠影響無須懷疑，HGP將揭示人類生命奧秘，最終達到防病治病，提高人類健康水平的目的。在 HGP進展過程中建立起來的基因組學、生物信息學技術，將對生物相關學科和產業(yè)起到巨大的推 動作用。HGP本身的發(fā)展，以及以基因資源開采為目的的Celera等生物信息學公司對HGP的介 入，從根本上改變了基礎科學和產業(yè)分離的傳統(tǒng)概念。從數(shù)據(jù)導向的生命科學研究到信息導向的生物產業(yè)發(fā)展：生物資源信息化是生物產業(yè)發(fā)展

10、 的必由之路基因組研究一改“模型導向”的傳統(tǒng)生命科研模式，凸現(xiàn)出其“數(shù)據(jù)導向的特點，形成 了以生物信息學為導向的全新的生命科學和產業(yè)發(fā)展模式。從EST （expressed sequence tags,表達順序標簽）的積累，到基因組工作框架圖，其科學和經濟價值已被認識。利用這些數(shù) 據(jù)，可以較準確地估計出人基因的平均大?。s5萬個堿基）和總數(shù)（約6萬個）?；蚪M學研究另外一個突出的特點是它的系統(tǒng)性。再沒有比獲取生物體的全部DNA序列更 系統(tǒng)化的研究方式了。它正導致許多新學科和產業(yè)的誕生：基因組信息學以信息的收集、處理和 分析為核心，發(fā)展出不同的方法學；應用基因組學以數(shù)據(jù)為依據(jù)，以信息的利用和開發(fā)

11、為目標， 為功能研究提供指導；比較基因組學以跨物種、跨群體的基因組數(shù)據(jù)為主體，研究物種的進化、 基因功能的演化和基因的調控，并為分類學家提供準確的分子水平分類依據(jù)；進化基因組學以研 究基因組的動態(tài)變化和基因的變異為依據(jù)，推演出精確的分子時鐘和基因組進化的機制與時間； 蛋白質組學將由基因組和基因的DNA序列數(shù)據(jù)，鑒定出特定細胞的所有蛋白質并精確地定量其表 達水平?；蚪M數(shù)據(jù)庫已成為用途最廣、用戶最多的信息庫和產業(yè)樞紐。以DNA序列為基礎，以 生物信息為導向的生命科學新紀元，正是基因組學發(fā)展的真實寫照。人類誕生伊始，即開始了對生物世界的認識和改造，但人類走向生物學世紀是以認識自身 HGP為標志的。

12、今天的生物技術已滲透到科研、醫(yī)藥衛(wèi)生、環(huán)境改造、制藥工業(yè)、農業(yè)生產 等領域。從轉基因動植物到高等有機體的整體克隆，從細胞培養(yǎng)的“人造皮膚”到活體培養(yǎng)的 “人工器官”，從基因診斷到基因治療，從人工授精到DNA疫苗，生物技術在改善現(xiàn)代人類賴以 生存的四個基本物質要素食物、能源、環(huán)境和人口中，都將起到關鍵作用。生物信息學正是在此 關鍵時刻，為生物技術的發(fā)展提供了新的動力和航向。高速自動DNA測序技術的建立，帶動了生物信息學的發(fā)展，信息化的生物資源使得現(xiàn)代分 子生物技術有了用武之地，因而帶動了整個生命科學和產業(yè)的發(fā)展，形成了良好的互動關系。資 源信息化把物種資源與基因工程、轉基因技術等分子生物技術有機

13、地連接起來，成為了生物產業(yè) 發(fā)展的源頭、生長點和制高點，這已是不爭的事實。DNA測序、基因組數(shù)據(jù)分析本身也成長為生 物技術和制藥業(yè)的源頭產業(yè)。從摩爾定律看生物信息產業(yè)的巨大前景和急切性摩爾定律：每18個月技術變一次，價格降一半。這種變化引起了世界生產格局的改變。 高速度和規(guī)模化催生了全球性的行業(yè)巨頭，形成了市場和價格的壟斷，使得落后者幾乎毫無機會。生物信息產業(yè)的發(fā)展模式也符合摩爾定律，它的兩個最主要的限速因素是測序能力、計算 機數(shù)據(jù)處理能力。從1970-1980年代的手工測序到1990年代的機器測序，由平板電泳到毛細管 電泳，再到自動化、規(guī)模化，測序能力年年翻番，費用持續(xù)下降，同時伴隨著計算機

14、數(shù)據(jù)處理能 力的持續(xù)增長，標志著以摩爾定律的倍速發(fā)展為特征的生物信息產業(yè)時代的到來。生物信息產業(yè)也曾有過低谷和挫折，但總的勢頭銳不可當。1999年底，由人的22號染色 體的“破譯”引發(fā)的投資熱潮經久不衰，相關公司的股票都突破每股200美元大關，Celera公 司的股票在不到一年時間里最高攀升了近100倍。雄厚的資金使這些公司有能力開發(fā)新項目和向 縱深發(fā)展?？梢灶A見，這種勢頭不久將會隨著人類基因組測序的最后沖刺而掀起新的高潮。在未 來的1020年里，毫無疑問人類將解讀所有生物學研究的模式生物，如擬南芥、果蠅、小鼠等 的遺傳密碼，這將全面帶動生命科學和生物產業(yè)的發(fā)展。測序與計算機技術、基因芯片與基

15、因表 達等重要組合，以及功能基因組學，藥物基因組學，蛋白質組學等新興學科應運而生。產業(yè)化的 科學發(fā)展模式提前實現(xiàn)了科學的產業(yè)化，徹底打破了科研與產業(yè)分離的界限。然而生物信息又與信息科技產業(yè)有著本質的不同，即生物特殊性。生命體的DNA、cDNA序 列構成了生物信息的最重要組成部分，生命的多樣性和它的資源意義也賦予了它多重意義，而其 可專利的資源屬性蘊涵著的知識產權和深遠的經濟、社會、法律意義，則是信息科技產業(yè)永遠不 可比擬的。生物醫(yī)藥和生物技術產業(yè)作為21世紀的支柱產業(yè)之一，是解決人口與健康、生存與環(huán)境、 可持續(xù)發(fā)展等諸多問題的主要科學和產業(yè)途徑。轉基因、基因克隆等生物技術，是開發(fā)和利用生 物資

16、源的有效手段和方法，而信息化和它的知識產權是開發(fā)的前提和基礎。誰占有更多的基因專 利，誰就在商業(yè)開發(fā)方面（包括基因藥物、基因診斷、基因治療等）搶得了先機，擁有全球一半以 上人類基因專利權的Celera、Incyte、HGS三家生物信息公司近來的強勢市場表現(xiàn)，已充分表白 了這一點。他們以DNA測序（包括基因組和cDNA）這一最為經濟快捷的方式，大規(guī)模地全面尋找 和克隆基因，再經一般的功能鑒定，進而申請專利。就像當年瓜分殖民地一樣，他們也在對這地 球上最后的可爭奪的、有限的生物資源，進行著基因專利的“圈地”運動。保護、利用與開發(fā)我國特有的生物資源2000年1月13日，實力強大的Celera公司在我

17、國臺灣與上海同時登陸。他們在臺灣得 到了政界的支持，計劃投資1億美元；在上海獲得了以“測序服務”注冊的外商獨資公司 GeneCore 97%的股份。他們聲稱：“得到中國富甲天下的動物、植物與人類的遺傳多樣性資源， 是Celera公司擴大國際商務與基因組信息的基礎?！?月，日本成立“龍基因組”公司，一步 到位成為世界最大生物信息學公司之一，聲稱要把整個DNA制備的自動線設在其在我國大連的子 公司。其資源何來？其用意何在？司馬昭之心，路人皆知。原需要合法出口或非法走私的優(yōu)良品種和樣品，如今只要拿走肉眼看不見的DNA甚至序列 數(shù)據(jù)就行了。大規(guī)模資源的信息化開采，就是對資源的壟斷性掠奪。專利法保證了專

18、利擁有者對 基因應用領域的高度壟斷性，決定著生物醫(yī)藥企業(yè)生存的合法性和可延伸性；基因專利所賦予的 壟斷性，引發(fā)的生物資源開發(fā)的激烈爭奪，不光為科學發(fā)展蒙上了陰影，更直接威脅到發(fā)展中國 家的長期利益。這不能不令人擔憂?；蛸Y源是有限的、可專利的戰(zhàn)略資源，是可持續(xù)發(fā)展的重要保障。1997年江澤民主席 對保護我國基因資源的批示，1999年朱镕基總理對保護我國生物資源多樣性和轉基因植物產業(yè) 化的支持，都是針對這個戰(zhàn)略資源的。不建立自己的生物信息技術平臺，在別人的公益性研究完 成后撿便宜的幻想，會對生物醫(yī)藥產業(yè)和國家的可持續(xù)性發(fā)展帶來不可估量的隱患。這已成為發(fā) 展中國家生物醫(yī)藥產業(yè)的通病和悲哀。我們起步就已經落后，實力也不如人家，加之生物資源難以像保衛(wèi)領土那樣進行保護，怎 么辦？步履艱難的我國信息行業(yè)，可謂前車之鑒。不在“源頭”上下功夫，不搶占幾個“制高 點”，我國的生物產業(yè)也有可能重蹈覆轍。筆者建議，集中力量依照生物資源對國計民生影響的 大小進行分步的規(guī)?；?、信息化開采。當這種開采的成本可知、價格可算，而且還在降低時，應 是全力以赴積極投入的最后時機。盡管已無人質疑保護、利用和開發(fā)我國豐富的生物多樣性資源的緊迫性，然而