藥物制劑的穩(wěn)定性(3)

1、第六章 藥物制劑的穩(wěn)定性藥劑學(xué)教研室馬志國7/18/20221精選ppt第一節(jié) 概述第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié) 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑第四節(jié) 影響降解因素及穩(wěn)定化方法第五節(jié) 固體藥物制劑的穩(wěn)定性第六節(jié) 藥物與藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)方法7/18/20222精選ppt學(xué)習(xí)要求1. 掌握藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義、任務(wù)及有關(guān)化學(xué)動力學(xué)基本概念，藥物制劑穩(wěn)定性的內(nèi)容；制劑中藥物的化學(xué)降解途徑及易發(fā)生這些化學(xué)降解反應(yīng)的藥物類型；影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法；藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的、試驗(yàn)方法及其適用范圍。2. 熟悉固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)；藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求；各種穩(wěn)定性試驗(yàn)方法的常用試驗(yàn)

2、條件及經(jīng)典恒溫法。7/18/20223精選ppt學(xué)習(xí)要求3. 了解固體劑型的化學(xué)降解動力學(xué)；固體制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的特殊要求和特殊方法；穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目及有效期統(tǒng)計(jì)分析；新藥開發(fā)過程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究的內(nèi)容。 7/18/20224精選ppt第一節(jié) 概述藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性：在一定期限內(nèi)（有效期），藥品與制劑保持與生產(chǎn)時(shí)相同的質(zhì)量和特性。一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義：對藥物制劑的要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定性為保證藥物制劑安全、有效的前提。7/18/20225精選ppt1.穩(wěn)定性研究的意義：掌握其質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，為有效期的確定提供依據(jù)，保證用藥安全和有效。針對影響穩(wěn)定的原因，制定穩(wěn)定化措

3、施，保證藥物制劑的質(zhì)量穩(wěn)定。提高新藥研究、制劑生產(chǎn)、質(zhì)量控制和臨床應(yīng)用的科學(xué)性和先進(jìn)性7/18/20226精選ppt2、藥物種類、劑型千差萬別，影響其穩(wěn)定性因素復(fù)雜：環(huán)境因素：溫度、濕度、光線、包裝材料處方因素：輔料、pH工藝因素：濕法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣7/18/20227精選ppt二、穩(wěn)定性研究內(nèi)容化學(xué)穩(wěn)定性：成分氧化、水解、還原、變色或聚合等變化 物理穩(wěn)定性：貯存過程中混懸液的微粒粗化、沉淀，乳濁液的破乳，散劑吸潮，軟膠囊崩解時(shí)間延長，片劑的松散微生物穩(wěn)定性：生產(chǎn)貯存過程中微生物引起發(fā)霉、腐敗療效穩(wěn)定性：毒性穩(wěn)定性：7/18/20228精選ppt第二節(jié) 化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)（一

4、）反應(yīng)速度與反應(yīng)濃度關(guān)系：C為反應(yīng)物濃度；t為反應(yīng)時(shí)間；-dC/dt為反應(yīng)瞬時(shí)速度，反應(yīng)速度隨反應(yīng)物濃度減少而減慢，用“-”表示。K反應(yīng)速度常數(shù)n為反應(yīng)級數(shù)。7/18/20229精選ppt反應(yīng)速度常數(shù)K與反應(yīng)物濃度無關(guān)，與溫度、溶劑、 反應(yīng)物性質(zhì)有關(guān)。不同的化學(xué)反應(yīng)K值不同。K反映在給定的溫度、溶劑條件下，化學(xué)反應(yīng)的難易，K值愈大，反應(yīng)速度愈快。n為反應(yīng)級數(shù)，闡明反應(yīng)物濃度對反應(yīng)速度的影響。多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。7/18/202210精選ppt不同級數(shù)的反應(yīng)速度積分式方程：以C對t作圖，得一直線，為零級反應(yīng)；以lgC對t作圖，得一直線，為一級反應(yīng)；7/18/20221

5、1精選ppt以1/C對t作圖，得一直線，為二級反應(yīng)。C0為t=0時(shí)反應(yīng)物濃度C為t時(shí)反應(yīng)物濃度7/18/202212精選ppt有效期（self life）：藥物在室溫下降解10%所需時(shí)間（t0.9）。半衰期（half life）：藥物降解50%所需時(shí)間（t1/2）7/18/202213精選ppt有效期與半衰期的計(jì)算應(yīng)用某藥按一級反應(yīng)速度降解，25反應(yīng)速度常數(shù)為K=2.010-6（h-1），該藥25的t0.9約為（ ）A5.5年B2年C1.5年D6年 E3年7/18/202214精選ppt零級的有效期和半衰期與藥物的初濃度成正比少見，如：對氨基水楊酸降解為對氨基酚和二氧化碳。一級反應(yīng)的有效期和半

6、衰期與藥物的初濃度無關(guān)，而與K值成反比，K值愈大，穩(wěn)定性愈差。普遍，如藥物體內(nèi)代謝、消除。某些二級反應(yīng)（酯在水中的水解），由于水的濃度大大超過酯，可認(rèn)為水的濃度不變，表現(xiàn)出一級反應(yīng)特征，稱偽一級反應(yīng)。7/18/202215精選ppt（二）反應(yīng)級數(shù)的確定預(yù)測藥物穩(wěn)定性，必須首先確定其降解反應(yīng)級數(shù)，才能求出反應(yīng)速度常數(shù)K，確定速度方程。常用圖解法，在較高溫度下進(jìn)行恒溫加速試驗(yàn)，利用藥物濃度和時(shí)間數(shù)據(jù)作圖確定反應(yīng)級數(shù)。常溫下反應(yīng)速度慢，在高溫下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行作圖分析。lgC對t作圖得一直線，為一級1/C對t作圖得一直線，為二級反應(yīng)C對t作圖得一直線，為零級反應(yīng)7/18/202216精選ppt第三

7、節(jié) 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑一、水解（hydrolysis）：酯類、酰胺類（一）酯類 RCOR+H2O酸+醇通常為1級或偽1級反應(yīng)O水解和氧化為藥物降解的兩個主要途徑。7/18/202217精選ppt鹽酸普魯卡因：生成對氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。 其他：鹽酸可卡因、硫酸阿托品等酯類水解往往使溶液pH下降。內(nèi)酯在堿性條件下易水解開環(huán)，如毛果蕓香堿、華法林鈉。7/18/202218精選ppt RCNHR+H2O酸+胺氯霉素pH2-7，對水解速度影響不大，pH=6最穩(wěn)定。pH2，8可加速水解、熱、光等影響，反應(yīng)復(fù)雜。O（二）酰胺類氨基物+二氯乙酸7/18/202219精選ppt氯霉素滴眼液硼酸

8、-硼砂緩沖液處方pH=6.4,較穩(wěn)定，有效期9個月。滅菌方法影響其穩(wěn)定性：100 30min，水解3-4%115 30min ，水解15%7/18/202220精選ppt2. 青霉素和頭孢菌素等-內(nèi)酰胺環(huán)-不穩(wěn)定易受酸堿催化水解開環(huán)失效氨芐西林-氨芐青霉酰胺酸-固體粉針頭孢唑啉鈉易水解-pH4-7較穩(wěn)定氨芐西林頭孢唑啉鈉7/18/202221精選ppt3. 巴比妥類在堿性溶液中易水解利多卡因不易水解鹽酸利多卡因7/18/202222精選ppt阿糖胞苷 阿糖脲苷 嘧啶環(huán)破裂（三）其他藥物酸 脫氨堿pH=6.9最穩(wěn)定，有效期11個月，常制成注射粉針。阿糖胞苷7/18/202223精選ppt藥物氧化

9、分解多為自氧化：即在大氣中氧的影響下緩慢的氧化過程。藥物氧化過程與結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類易氧化。藥物氧化后，效價(jià)損失，可能顏色變化（加深），產(chǎn)生沉淀，產(chǎn)生不良?xì)馕?。易氧化藥物?yīng)特別注意光、氧、金屬離子的影響二、氧化（Oxidization）7/18/202224精選ppt1、酚類藥物：含酚羥基腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等易發(fā)生氧化的藥物嗎啡水楊酸鈉7/18/202225精選ppt2. 烯醇類藥物：維生素C3. 其它類：芳胺類磺胺嘧啶鈉吡唑酮類氨基比林、安乃近噻嗪類鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪維生素C磺胺嘧啶鈉7/18/202226精選ppt 外消旋化：腎上

10、腺素 光學(xué)異構(gòu)化（一）異構(gòu)化 幾何異構(gòu)化：Vit A差向異構(gòu)化：四環(huán)素三、其它反應(yīng)腎上腺素左旋有活性，右旋無活性，外消旋后活性降低50%四環(huán)素，4位碳原子差向異構(gòu)，活性降低。Vit A 全反式有活性，2，6位順式異構(gòu)化后活性降低7/18/202227精選ppt（二）聚合兩個或多個分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的過程。氨芐西林濃水溶液、甲醛、塞替哌（三）脫羧對氨基水楊酸鈉-間氨基酚-進(jìn)一步氧化變色氧化變色7/18/202228精選ppt普魯卡因-水解為氨基苯甲酸-苯胺-氧化變色苯胺有色物質(zhì)7/18/202229精選ppt第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 影響因素：1.處方因素：pH、酸堿催

11、化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、基質(zhì)或賦形劑2.外界因素：溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、包裝材料 7/18/202230精選ppt（一）pH值的影響為影響液體藥物及其制劑重要因素之一。1. pH值對水解反應(yīng)速率的影響專屬酸堿催化：許多酯類、酰胺類藥物受H+或OH-催化水解，此類藥物的水解速度由pH決定。同一藥物制劑，pH不同，K不同。一、處方因素7/18/202231精選ppt pH-速度圖：反映反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系 整個pH-lgK曲線理論上呈V 字形。 有些藥物水解反應(yīng)pH速率曲線：S形等。 pHm：最穩(wěn)pH，在pH-速率曲線圖最低點(diǎn)所對應(yīng)的橫坐標(biāo)。7/18/20223

12、2精選pptpHm的求算方法公式計(jì)算法一般實(shí)驗(yàn)求算法處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各pH溶液的k，以lgk -pH作圖，求出pHm。所得pHm在室溫下一般可適用。7/18/202233精選ppt2. pH與氧化反應(yīng)速率的關(guān)系 一些藥物的氧化作用也受H+、 OH-的催化，這是因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值。 通過調(diào)節(jié)pH增加藥物穩(wěn)定性，同時(shí)考慮藥物的穩(wěn)定性、溶解度和藥效等。HCl、NaOH最常用的調(diào)節(jié)劑。7/18/202234精選pptBL酸堿理論：給出質(zhì)子的廣義酸，接受質(zhì)子的廣義堿，有些藥物可被廣義酸堿催化水解-廣義酸堿催化緩沖劑：醋酸

13、鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽為廣義酸堿如何確定是否存在廣義酸堿催化作用？恒定pH，改變緩沖劑濃度，觀察藥物分解速度是否與緩沖劑濃度有關(guān)穩(wěn)定化方法：濃度、選用無催化的buffer（二）廣義酸堿催化的影響（液體制劑）7/18/202235精選ppt（三）溶劑（介電常數(shù)）的影響 液體制劑k-速度常數(shù)-介電常數(shù)ZAZB AB兩種反應(yīng)的離子所帶電荷K-溶劑趨向時(shí)的速度常數(shù)對于非水溶劑，反映溶劑介電常數(shù)對藥物穩(wěn)定性的影響，適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)。藥物離子與攻擊的離子間反應(yīng)7/18/202236精選ppt如果藥物和與其反應(yīng)的離子帶相同電荷選擇哪種溶劑增加穩(wěn)定性？如果藥物和與其反應(yīng)的離子帶相反電荷選

14、擇哪種溶劑增加穩(wěn)定性？7/18/202237精選ppt（四）離子強(qiáng)度的影響（液體制劑）k降解速度常數(shù)k0-溶液無限稀時(shí)的k- 離子強(qiáng)度ZAZB-相互作用的兩種反應(yīng)離子所帶電荷藥物制劑中加電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲（如注射劑加氯化鈉）、抗氧劑防止氧化，緩沖劑調(diào)pH。制劑中電解質(zhì)、鹽、緩沖劑存在離子強(qiáng)度對K的影響。Bronsted-Bjerrum公式反應(yīng)離子強(qiáng)度對降解速度影響7/18/202238精選ppt如ZA、ZB帶相同電荷，K隨著離子強(qiáng)度增加而增加提高制劑穩(wěn)定性應(yīng)？電解質(zhì)？如ZA、ZB帶相反電荷？7/18/202239精選ppt一般表面活性劑形成膠束穩(wěn)定性苯佐卡因 vs 5% SDS-Na也可穩(wěn)定性Tw

15、een80 vs VitD（五）表面活性劑的影響（液體制劑）7/18/202240精選ppt1.輔料本身 吸濕 制劑水分。2. 制劑中藥物之間相互作用 復(fù)方制劑-復(fù)方乙酰水楊酸片對乙酰氨基酚代替非那西丁制備復(fù)方乙酰水楊酸片（六）處方中基質(zhì)或賦形劑對藥物的影響（固體制劑）7/18/202241精選ppt7/18/202242精選ppt3.基質(zhì)對藥物穩(wěn)定性影響栓劑： PEG 阿司匹林分解原因：阿司匹林與PEG轉(zhuǎn)乙?；饔??；|(zhì)中增加可可脂等油脂性基質(zhì)轉(zhuǎn)乙?；瘯欠?、淀粉使VitU片變色，使用磷酸鈣及相應(yīng)措施可質(zhì)量硬脂酸鈣、硬脂酸鎂乙酰水楊酸分解阿司匹林7/18/202243精選ppt半固體制劑（軟

16、膏、乳膏） ：藥物穩(wěn)定性取決于處方中基質(zhì)性質(zhì)PEG 氫化可的松分解，有效期僅6個月。PEG 乙酰水楊酸分解，生成水楊酸和乙酰PEG。天然和半合成聚合物制備的青霉素G鉀鹽凝膠，青霉素降解速率增加。乙酰水楊酸7/18/202244精選ppt二、外界因素溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、包裝材料等溫度：各種降解途徑光線、空氣（氧） 、金屬離子：易氧化藥物濕度（水分）：固體藥物包裝材料：所有制劑7/18/202245精選ppt（一）溫度一般來說溫度升高，反應(yīng)速率加快(VantHoff規(guī)則)。Arrhenius公式：描述溫度對降解速度的影響A頻率因子E活化能R氣體常數(shù)溫度每升高10，反應(yīng)速

17、度約增加23倍。7/18/202246精選ppt穩(wěn)定化方法：需滅菌藥物：保證滅菌前提下，降低溫度，縮短滅菌時(shí)間對熱敏感藥物：冷凍干燥、無菌操作，陰涼處貯存。如青霉素、胰島素，以及疫苗等。7/18/202247精選ppt1.光化降解反應(yīng)光能單位為光子，與波長成反比。光能激發(fā)氧化反應(yīng)， 藥物分解，如：嗎啡、可待因、Vit C、腎上腺素等，并伴有顏色變化。光化降解：有些藥物分子受輻射(光線)作用使分子活化而產(chǎn)生分解。這種易被光降解的物質(zhì)稱光敏感物質(zhì)。（二）光線的影響7/18/202248精選ppt含羥基；含鹵素；含不飽和鍵藥物易光化降解。硝普鈉強(qiáng)效速效降壓藥。注射劑。2%水溶液100-115滅菌，仍

18、穩(wěn)定。對光極敏感，5%的葡萄糖配成0.05%硝普鈉iv，10min分解13.5%，顏色、pH值變化，半衰期4h。濃度 降解7/18/202249精選ppt2.影響藥物光解速度的因素（1）藥物濃度（2）光照強(qiáng)度（3）溫度（4）溶劑7/18/202250精選ppt3.易光解藥物存放與包裝注意穩(wěn)定化方法：制備過程避光操作。避光保存：有色玻璃容器包裝、暗處存放抗組胺藥物透明玻璃進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，8周下降36%，棕色瓶包裝幾乎無變化。片劑包衣可抑制藥物光解。7/18/202251精選ppt大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的主要因素。1. 大氣中氧進(jìn)入制劑的主要途徑： 氧在水中有一定的溶解度：藥物容器空間的空氣中

19、也存在一定量的氧2. 除去氧及抑制氧化的措施：（1）通入惰性氣體：如CO2、N2等（2）真空包裝（固體藥物）（3）生產(chǎn)、貯存過程中避免金屬容器。（4）抗氧劑：在制劑中加入的防止易氧化藥物自氧化的物質(zhì)。（三）空氣（氧）的影響7/18/202252精選ppt抗氧化劑：油溶性鏈反應(yīng)阻化劑(BHA、BHT)（不被消耗）水溶性強(qiáng)還原劑（被消耗）水溶性不同抗氧劑具不同的使用pH范圍：焦亞硫酸鈉(Na2S2O5 )、亞硫酸氫鈉弱酸性藥液亞硫酸鈉偏堿性藥液硫代硫酸鈉(Na2S2O3 )只能用于堿性藥液氨基酸抗氧劑：毒性小本身不易變色，但價(jià)貴7/18/202253精選ppt油溶性叔丁基對羥基茴香醚(BHA）、二

20、丁甲苯酚（BHT）用于油溶性維生素制劑。VitE、卵磷脂：油脂中的天然抗氧劑。抗氧劑與主藥間應(yīng)無相互作用。如：腎上腺素與亞硫酸氫鈉生成無活性的磺酸鹽。協(xié)同劑：一些能顯著增強(qiáng)抗氧劑效果的藥物。（枸櫞酸、酒石酸、磷酸等）7/18/202254精選ppt微量金屬離子對自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用?？s短鏈反應(yīng)誘導(dǎo)期，加速自由基生成。來自原輔料、溶劑、容器及操作中使用的工具等。避免方法：1) 選用純度高的原輔料；2) 操作過程中不使用金屬器具；3) 加入螯合劑（枸櫞酸、酒石酸、磷酸等），常與亞硫酸類抗氧劑聯(lián)合使用。（四）金屬離子的影響7/18/202255精選ppt（五）濕度和水分的影響：固體制劑 1.相

21、對濕度（RH）：在相同條件下空氣中水蒸氣分壓與飽和水蒸氣壓之比。 RH=空氣中水蒸氣壓/飽和水蒸氣壓*100%7/18/202256精選ppt2.臨界相對濕度(Critical Relative Humidity，CRH)：當(dāng)體系相對濕度達(dá)到某一值時(shí)，藥物的吸濕量急劇增加，此時(shí)的相對濕度為該藥物的臨界相對濕度。3.CRH的測定方法配制不同的無機(jī)鹽飽和溶液于密閉容器中，分別形成不同RH的密閉空間。7/18/202257精選ppt樣品放入容器內(nèi)一定時(shí)間，測定藥物重量變化。以重量增加對相對濕度作圖，得吸濕曲線。7/18/202258精選ppt固體表面吸附水分形成水膜，成為化學(xué)反應(yīng)的媒介。 微量水分對

22、水解、氧化分解反應(yīng)均具加速作用。 CRH 越大，則對濕越穩(wěn)定。例：氨芐青霉素極易吸潮，CRH為47%；在75%相對濕度條件下，放置24h，可吸水20%，粉末溶化7/18/202259精選ppt4.濕度對固體制劑穩(wěn)定性影響應(yīng)用實(shí)例指導(dǎo)制劑加工中車間環(huán)境的控制某中藥膠囊劑制備工藝研究膠囊劑水分9%吸濕性檢查： 取樣品4份，各2g，精密稱定，分別置于4個已干燥至恒重地稱量瓶中，再分別將其置于恒濕（不同濃度硫酸造成的濕度環(huán)境）的干燥器內(nèi)，室溫為26，1小時(shí)（模擬機(jī)器充填暴露空氣中的時(shí)間）后，取出，稱重，計(jì)算吸濕量。7/18/202260精選ppt表-28 不同相對濕度藥粉吸濕量RH（%）硫酸：水（ml

23、）藥粉（g）吸濕量（g）吸濕率（%） 42 57：100 2.0031 0.0240 1.2 58 40：100 2.0102 0.1166 5.8 65 34：100 2.0054 0.2046 10.2 72 28：100 2.0005 0.3021 15.1結(jié)果表明，RH65%時(shí)，本品吸濕性較強(qiáng)，而RH在58%以下時(shí)則吸濕性不強(qiáng)，為保證充填順利進(jìn)行，生產(chǎn)中應(yīng)控制相對濕度42%以下裝膠囊，如此則含水量不會超標(biāo)。7/18/202261精選ppt（六）包裝材料的影響1.包裝的作用 任何制劑都有包裝，同一制劑包裝不同對制劑穩(wěn)定性影響不同。包裝的設(shè)計(jì)排除光、熱、水份、空氣（氧）的影響。同時(shí)應(yīng)考慮包

24、裝材料與藥物制劑的相互作用。2.常用包裝材料玻璃：優(yōu)點(diǎn)：理化性質(zhì)穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過；棕色玻璃可阻擋470nm的光線，適于光敏感藥物的包裝。缺點(diǎn)：釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性碎片（注射劑慎用）7/18/202262精選ppt塑料：聚乙烯、聚丙烯等高分子聚合物，含有增塑劑、防老劑等附加劑，可能含有毒性。藥用包裝塑料必須無毒塑料制品缺點(diǎn)：透濕、透氣、吸附，影響制劑穩(wěn)定性橡膠：大輸液橡膠塞，能吸附藥物和抑菌劑，橡膠中填充劑和防老劑等污染藥物。7/18/202263精選ppt金屬錫管、鋁管（軟膏劑、眼膏劑）對鍍層的要求：與藥物不發(fā)生反應(yīng)。鍍層完全、牢固覆蓋下層金屬，不得有微孔、裂隙。錫：性

25、質(zhì)穩(wěn)定，可被氯化物或酸性物質(zhì)腐蝕，表面涂乙烯或纖維素漆薄膜可增加抗腐蝕能力。鋁：可被汞化物腐蝕，可被pH6.5-8.0制劑腐蝕，表面涂環(huán)氧樹脂薄層增加抗腐蝕能力。7/18/202264精選ppt鋁箔：防潮、遮光、隔氣，價(jià)格貴。厚：密封性好，費(fèi)材較多。?。簹饪锥?，熱密封強(qiáng)度差，不利于包裝鋁塑復(fù)合膜：取長補(bǔ)短，應(yīng)用多。產(chǎn)品試制、包裝設(shè)計(jì)過程中必須進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)”。7/18/202265精選ppt小結(jié)：通過影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素分析，在保證制劑質(zhì)量和臨床應(yīng)用的前提下，可采取的提高制劑穩(wěn)定性的措施：延緩水解：1.調(diào)節(jié)溶液的適宜pH，盡量接近pHm。2.降低溫度3.選擇適宜的緩沖液、表面活性劑、離子強(qiáng)

26、度、介電常數(shù)7/18/202266精選ppt防止氧化：1.低溫、避光、驅(qū)氧、加抗氧劑、控制金屬離子2.調(diào)節(jié)pH值其他：降低環(huán)境RH，防潮，選擇合適包裝材料。7/18/202267精選ppt（一）改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝1.制成固體制劑：水溶液中不穩(wěn)定藥物?？诜幬镒龀赡z囊、片劑、顆粒。注射劑制成無菌粉末，如青霉素2. 制成微囊或包合物：維生素制成微囊，揮發(fā)油環(huán)糊精包合。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法7/18/202268精選ppt3. 采用粉末直接壓片：濕熱不穩(wěn)定藥物傳統(tǒng)濕法制粒壓片 粉末直接壓片或干法制粒。4.包衣工藝：光、濕、熱敏感藥物（二）制成難溶性鹽：易水解藥物藥物混懸液降解速度決定于溶液

27、中的濃度，非總濃度。將藥物制成難溶性鹽或酯，可增加穩(wěn)定性。水溶性穩(wěn)定性如：青霉素普魯卡因青霉素，水溶性穩(wěn)定性7/18/202269精選ppt（三）制成復(fù)合物混合物與復(fù)合物區(qū)別混合物是兩樣物質(zhì)混在一起，沒發(fā)生化學(xué)變化，仍是兩種物質(zhì)，物理混合，如把沙放進(jìn)水里。 復(fù)合物是指由兩種或兩種以上不同物質(zhì)所形成的結(jié)合體，指的是一種物質(zhì)。復(fù)合物表現(xiàn)與其中各單一組分所具有的性質(zhì)迥異的理化特性。含酯鏈的藥物在堿性條件下水解時(shí)，加入咖啡因可穩(wěn)定性。對氨基苯甲酸乙酯可與咖啡因形成復(fù)合物穩(wěn)定性。7/18/202270精選ppt（四）制成前體藥物前體藥物：將一種具有藥理活性的母體藥物，導(dǎo)入另一種載體基團(tuán)（或與另一種藥物結(jié)

28、合）形成一種新的化合物，新化合物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后可釋放出母體藥物呈現(xiàn)療效。前體藥物特點(diǎn)之一：增加母體藥物穩(wěn)定性。對于不穩(wěn)定藥物，制成前體藥物穩(wěn)定性。7/18/202271精選ppt第五節(jié) 固體制劑穩(wěn)定性研究一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)（一）一般特點(diǎn)1. 降解速度緩慢2. 系統(tǒng)不均勻性3. 表里不一、多相系統(tǒng)(固、液、氣)，反應(yīng)類型多樣化7/18/202272精選ppt晶態(tài)（crystal habit)：結(jié)晶的外部形態(tài)。晶型（crystal form)：結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)具有的不同類別。（二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系7/18/202273精選ppt不同晶型的藥物其理化性質(zhì)不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。利福

29、平無定型、晶型A、晶型B三種晶型。無定型在70加速實(shí)驗(yàn)15d，含量下降超過10%，室溫貯存半年含量明顯下降。晶型A和晶型B在同樣條件下，含量下降1.5-4%,室溫貯存3年，含量仍90%。7/18/202274精選ppt氨芐青霉素鈉A、B、C三種晶型，C型穩(wěn)定性優(yōu)于AB。維生素B1有A、B晶型，A型在潮濕環(huán)境中很不穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)為晶型B結(jié)塊。研究藥物在制劑和貯存過程中晶型的轉(zhuǎn)化：差熱分析、差示掃描量熱法、X線單晶結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、IR、NMR、熱顯微鏡、溶出速度法等7/18/202275精選ppt（三）固體藥物之間的相互作用（復(fù)方乙酰水楊酸片）（四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象如有平衡存在，則速度

30、常數(shù)對穩(wěn)定性預(yù)測無重要意義。7/18/202276精選ppt（一）成核作用理論（二）液層理論（三）局部化學(xué)理論二、固體制劑化學(xué)降解動力學(xué)7/18/202277精選ppt第六節(jié) 藥物與藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)方法一、穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾煸纤幓蛩幬镏苿┰跍囟取穸?、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。7/18/202278精選ppt 二、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求： 1. 穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。 影響因素試驗(yàn)用于原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。 加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行。7/1

31、8/202279精選ppt2. 原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；3. 供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致； 7/18/202280精選ppt4. 加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所使用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；5. 研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢測方法。6.獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)后，對最初的正式生產(chǎn)3批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。7/18/202281精選ppt目的：探討藥物固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因

32、素及可能的降解途徑與分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。 用于考察原料藥。（一）影響因素試驗(yàn) (強(qiáng)化試驗(yàn), stress testing)7/18/202282精選ppt1. 高溫試驗(yàn) 60，10天，第5、10天取樣，按穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測如不合格在40進(jìn)行。2. 高濕度試驗(yàn)25、RH90，10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性項(xiàng)目檢測如吸濕增重大于5%，在755進(jìn)行。3. 強(qiáng)光照射試驗(yàn) (4500500)lx(勒克斯)，10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性項(xiàng)目檢測試驗(yàn)方法7/18/202283精選ppt目的：通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存，為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的資料。用于考察原料藥和制劑。方法：取上市包裝或模擬上市包裝，40 2、RH 75 % 5%，放置6個月，每月取樣一次檢測，三個月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，六個月資料可用于申報(bào)生產(chǎn)。如不合格30 2、RH 65 % 5%再進(jìn)行（二）加速試驗(yàn)（accelerated testing)7/18/202284精選ppt在接近藥品實(shí)際貯存條件下進(jìn)行目的：為制定藥物的有效期提供依據(jù)。用于考察原料藥和制劑。