子宮與陰道內(nèi)給藥新劑型

1、第十二章 子宮與陰道內(nèi)給藥新劑型第二節(jié)子宮內(nèi)給藥系統(tǒng)一、概述宮內(nèi)節(jié)育器（Intrautering Device，簡稱IUD）是一種安全、有效、簡便的避孕 工具，一次放置，能長期避孕，取出后可很快恢復(fù)生育能力，深受廣大育齡婦女 的歡迎。使用非常廣泛。我國人口眾多，采用IUD避孕數(shù)約占需要節(jié)育婦女?dāng)?shù) 的一半，根據(jù)1991年統(tǒng)計，以IUD作為避孕措施的婦女已達(dá)7500萬人，占世 界應(yīng)用人口的89%，對控制我國人口增長起了重要作用。IUD的發(fā)展，可追溯至幾千年前古埃及時代。當(dāng)時人們?yōu)榱朔乐柜橊勗谏衬?長途旅行時受孕，用小石塊放進(jìn)駱駝子官腔內(nèi)達(dá)到避孕。IUD作為人類避孕工具， 最早于1886年Lance

2、t報道了糾正后傾子宮使用的有桿子宮托具有避孕作用。 1909年波蘭Richard等用蠶腸線放人人體子宮腔達(dá)到避孕。1928年德國Grafenberg用蠶腸線在中間打結(jié)、做成六角形的IUD。由于此IUD過于柔軟，于 是又用幾股蠶腸線制成直徑20mm的蠶腸線環(huán)，這是世界上第一個環(huán)狀I(lǐng)UD。 1930年英國Sunkol制成橡膠與彈性金屬避孕叉。1950年日本Konda和Ishihama 成功地使用尼龍及聚乙烯制造的IUD，引起世界人口委員會的重視。我國自1959 年起推廣不銹鋼圓環(huán)。Lippes于1962年用聚氯乙烯及硫酸鋇制備了蛇型IUD， 除中國外，在世界各地應(yīng)用非常廣泛。我國于1963年由廣東

3、設(shè)計，用高壓聚乙 烯和硫酸鋇制成節(jié)育花IUD，上端有三葉，富有彈性，可按官腔形狀或重疊或散 開，下端合成柄，有尼龍尾絲2根，其形狀類似官腔的三角形。1967年美國Zipper和Tanum設(shè)計研制了 T形聚乙烯IUD。它最能適應(yīng)宮腔 形狀和大小，能減少肌肉擴(kuò)張和內(nèi)膜的受壓，從而減少了如疼痛、出血和排出等 副作用。然而由于其表面積較小，故其妊娠率高達(dá)18%。盡管如此，T形IUD 是第一代IUD惰性IUD發(fā)展到最成熟的階段，在世界各地廣泛使用。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展，IUD無論在構(gòu)形、材料方面還是提高避孕率、降 低不良反應(yīng)方面都隨第二代生物活性IUD的推出而不斷有所進(jìn)步。1968年Tanum 和Zi

4、pper將銅絲繞在T形骨架的縱臂上，銅絲表面積為30mm2，臨床應(yīng)用1年， 其妊娠率降至5%。這一結(jié)果極大地鼓舞了研究人員。這說明銅的表面積與避孕 效果存在肯定的關(guān)系。后來制成不同表面積的帶銅IUD。二、含藥IUD第二代生物活性IUD除了釋放銅的IUD以外，最常用的便是釋放孕激素的 IUD。正常發(fā)育的分泌期子宮內(nèi)膜有賴于雌激素、孕激素的作用，任何一種激素過 多或不足。都可以導(dǎo)致內(nèi)膜的發(fā)育異常。宮腔內(nèi)只要有極少量的孕激素，就可直 接對子宮內(nèi)膜起局部作用，使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，間質(zhì)發(fā)生蛻膜反應(yīng)。子宮液中 的孕激素，可以影響胚泡的代謝，這些內(nèi)膜的變化都不利于胚泡的著床和營養(yǎng)環(huán) 境。另外還可產(chǎn)生生化物質(zhì)

5、的變化。但目前一般認(rèn)為. IUD的作用是局部的，不影響下丘腦及垂體。釋放甾體激 素的IUD就是依據(jù)這一理論設(shè)計的。甾體激素中以孕激素應(yīng)用最多。其他還有釋放止血藥的IUD。（一）種類與結(jié)構(gòu)（1）含孕酮IUD 美國A1sa公司推出于1976年被FDA批準(zhǔn)的孕酮植入器，子 宮孕酮系統(tǒng)（UPS）或孕酮植入子宮治療系統(tǒng)（UTS）。該給藥系統(tǒng)為T形。采用EVA 材料制成，其橫臂為支架，縱臂內(nèi)灌裝藥物和載體的混合物。其優(yōu)點(diǎn)有：a.孕酮 是一種內(nèi)源性激素，在人體發(fā)生反應(yīng)的有效劑量大，故非常安全。b.在靶組織子 宮內(nèi)只需極低濃度就可顯示其避孕功效，且可被子宮等許多組織（包括內(nèi)膜細(xì)胞） 迅速分解而失活，故可避免全

6、身作用；c.由于不影響人體下丘腦一垂件卵巢性軸， 故不影響受試婦女的排卵和正常的月經(jīng)周期;d.如將IUD取出能很快恢復(fù)生育能 力，具有生育可逆的特點(diǎn)。我國有人設(shè)計研制了鑰匙型IUDL，每天釋放孕酮50 M g，使用期1年。（2）含左炔諾孕酮（LNG-IUD）雖然已經(jīng)證實(shí)使用孕酮IUD后婦女經(jīng)血量能減 少，避孕率較高，但是由于受其載藥量的限制，有效期較短。為此研究用孕激素 中生物活性更強(qiáng)，且更加長效的LNG來代替孕酮。世界衛(wèi)生組織組織研制了含 10mgLNGIUD，日釋放量為2p g。世界人口委員會組織研制了兩種IUD： 一 種含43mg LNG，日釋放量為20p g；另一種含56mgLNG，日

7、釋放量為30p g。 我國研制了日釋放量2m g、4m g、10M gLNG的鑰匙形IUD。此外還有菱形IUD 和改進(jìn)形Tova T等均釋放LNG。國內(nèi)外的臨床研究表明此類IUD的避孕效果和 副作用與釋藥速率有關(guān)，釋放速率低者（如日釋放2m g和4m g LNG）宮外孕發(fā)生 率較高，而釋放速率高者（對中國婦女來說，如日釋放15Pg及以上者），閉經(jīng)率 又較高，為此有研究表明，日釋放10M g LNG比較適合中國婦女使用。（3）含止血藥的IUD月經(jīng)增多、經(jīng)間點(diǎn)滴出血是IUD的主要副反應(yīng),也是影 響繼續(xù)使用IUD的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計，約有5% l0%的婦女使用IUD后 在1年內(nèi)因出血和疼痛取出IU

8、D。使用惰性IUD的婦女經(jīng)血量約增加2倍，使 用含銅IUD的經(jīng)血量增加和淋漓出血較多，使用含LNG的IUD的婦女比帶環(huán) 前經(jīng)血量減少40% 50%，但經(jīng)期延長和經(jīng)期之間點(diǎn)滴出血。出血的原因主要 涉及帶器后子宮局部PGs合成異常、纖維蛋白溶解活性增強(qiáng)和子宮內(nèi)膜血管變 化三個方面。1機(jī)械性摩擦或壓迫性壞死使子宮內(nèi)膜發(fā)生炎癥或潰瘍；2子宮內(nèi) 膜纖溶活性增強(qiáng)與前列腺素釋放;3子宮內(nèi)膜溶酶體及相關(guān)酶活性改變。對放置 IU D后引起的子宮出血，臨床上一般采用止血、消炎和更換IU D的治療方法。 止血治療主要采用前列腺素合成酶抑制劑，常用消炎痛片劑，但因其副反應(yīng)較重 而使其使用受到一定限制。為此一些研究者在

9、IUD中加入具止血作用的藥物，試圖減少此副作用，已有 以下幾種IUD在研制:含6氨基己酸的IUD：帶器婦女在月經(jīng)期間如每日口 服5一氨基己酸，對減少月經(jīng)血量有顯著效果，而含6一氨基己酸的IUD使用后， 月經(jīng)量沒有增加。含止血環(huán)酸的IUD：國際生殖研究院研制了釋放抗纖溶藥物 止血環(huán)酸IUD。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，含藥IUD的有效期很短，目前還在研究中。 含前列腺合成酶抑制劑的IuD：世界衛(wèi)生組織臨床研究合作中心將吲跺美辛故 入IUD來治療月經(jīng)過多，效果很好。國內(nèi)山東、上海等地將吲垛美辛加入醫(yī)用 加成型硅橡膠中制成緩釋藥棒或藥管，測定釋藥速率后，再裝在銅T或銅V IUD 上，這種IUD能減少經(jīng)血量，較

10、好地克服使用IUD以后的出血副作用問題。 釋放戊烷脒的IUD：釋放纖溶酶（前列腺素合成酶和蛋白酶）抑制劑止血環(huán)酸、吲 跺美辛或兩者聯(lián)合使用的IUD,可以減少IUD的出血問題，但其有效期較短尚 不能在臨床上廣泛使用。（二）膜材料的選擇在含藥IUD中，對藥物起控釋作用的貯藥管多采用聚合物制成，這些聚合物 必須具備良好的機(jī)械強(qiáng)度和一定的彈性，使IUD在放置時受外力曲折而不易折 斷且能恢復(fù)原形。聚合物材料還必須有良好的穩(wěn)定性，尤其長期在體內(nèi)環(huán)境中使 用，不易老化。要求此聚合物具有良好的生物相容性，不排異，具有良好的生理 惰性，對機(jī)體無毒性，無刺激性。除此之外，此類聚合物還必須對所含藥物具備 一定的通透

11、性，使制得IUD具適宜的釋藥速率。目前常用的膜材料主要有乙烯 一醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。在制備含藥IUD的過程中.要選擇對某種藥物具適宜通透性的聚合物材料， 可將受試材料拉制成釋藥管，取適宜長度管子，內(nèi)裝填藥物（或與載體的混懸液）， 封口后測定此藥管的釋藥速率。另一種方法可通過測定相關(guān)釋藥參數(shù)的方法來進(jìn)一步研究藥物在聚合物中 的通透性、為正確選擇膜材料提供依據(jù)。（三）藥物體外釋藥評價設(shè)計適宜的體外藥物釋放試驗(yàn)系統(tǒng)是發(fā)展和評價含藥IUD的一項(xiàng)重要而又 困難的工作。必須仔細(xì)精確地控制許多因素，如藥物分析測定方法的靈敏度、“漏 槽”狀態(tài)的維持、取樣重現(xiàn)性、釋放介質(zhì)的體積及體系的溫度等。常用的體外藥

12、 物釋放試驗(yàn)系統(tǒng)有四種：（1）連續(xù)流動法：試驗(yàn)的模體材料置于經(jīng)恒溫水浴保溫在37r的流動的蒸餾水、 等滲鹽水或3 %牛血清白蛋白等滲溶液中，可以調(diào)節(jié)釋放介質(zhì)的流速以模擬各種 體液的體內(nèi)吸收速率。間隔一定時間，取樣進(jìn)行分析或測定模體材料中的殘留藥 量。隨著釋放介質(zhì)流速增大，模體材料釋藥速率也增大，最后達(dá)到一個穩(wěn)定值。 這個穩(wěn)定值代表了藥物分子能夠通過模體與溶液界面的最大速率?，F(xiàn)將孕酮混懸 于低相對分子質(zhì)量的聚乙烯、制成骨架型給藥系統(tǒng)。但由于甾體藥物水溶性很小， 每天需大量釋放介質(zhì)以達(dá)到藥物的“漏槽”狀態(tài)。并且由于釋放液中藥物濃度很 低，往往給分析測定帶來困難。（2）恒溫旋轉(zhuǎn)法：為了在盡可能短的時

13、間內(nèi)可靠地測定給藥系統(tǒng)的釋藥速率， 并能夠直接測定釋放介質(zhì)中的藥物濃度，Chien等設(shè)計了一種較為簡單的恒速旋 轉(zhuǎn)釋藥裝置。在一個夾層釋放他中故人釋放介質(zhì)，夾層中通流動的恒溫水使釋放 介質(zhì)保持一定溫度。用本法進(jìn)行釋藥速率的測定僅需150ml釋放介質(zhì)，井能達(dá)到 充分?jǐn)嚢枰跃S持完好的“漏槽”狀態(tài)，釋放池的靈敏度足夠大.能夠以每小時或 每天來測定釋放介質(zhì)的藥物濃度。（3）水平振蕩法：將T形IUD置于50ml帶塞三角瓶中IUD的一端用棉線懸掛 在瓶塞上，瓶內(nèi)放人50mL蒸餾水。然后置于恒溫水浴中水平振蕩24小時取出 釋藥器，測定釋放液含量，釋藥器放入另一 50m1蒸餾水中繼續(xù)釋放。結(jié)果發(fā)現(xiàn) 該給藥系統(tǒng)

14、經(jīng)過開始一局左右的快速釋藥（稱突破效應(yīng)，此乃管壁內(nèi)儲留藥物釋 放所致）以后，釋藥便到達(dá)零級動力學(xué)，在實(shí)驗(yàn)的50天內(nèi)均很乎穩(wěn)。本法優(yōu)點(diǎn)為 裝置簡便，叢可同時進(jìn)行多份樣品的釋藥，但是攪拌不夠充分是其缺點(diǎn)。電磁攪拌法：在50m1容量瓶中，加蒸餾水至刻度，放人測試的給藥系統(tǒng)， 給藥系統(tǒng)尾部用絲線懸吊于瓶塞上，量瓶內(nèi)放一磁性物質(zhì)旋轉(zhuǎn)棒。此量瓶置一帶 夾層的恒溫水浴中，夾層中通人37r水，此水浴放在磁攪拌器上即成。促二和 彥等采用本法和水平振蕩法研究了孕酮IUD的釋藥規(guī)律，認(rèn)為兩法所得結(jié)果能 很好符合。藥物體內(nèi)釋放評價控釋給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的釋藥行為往往是人們非常關(guān)注的問題。要直接測定給 藥系統(tǒng)在體內(nèi)釋放量是

15、困難的.故常采用測定給藥系統(tǒng)體內(nèi)釋藥后剩余藥量的方 法來間接測定體內(nèi)釋藥量。如含孕酮IUD在家免體內(nèi)的釋放，可用手術(shù)方法(每 批3只)將精密稱定裝藥量的IUD藥管，縫合固定在子宮角。每經(jīng)過一定天數(shù)之 后處死一批動物，取出子宮內(nèi)的IUD。將其拭凈，溶解于環(huán)己烷中，過濾，取濾 液經(jīng)適當(dāng)稀釋后，用紫外分光光度法，在波長232nm處測定吸收值，即可得到 剩余藥量。剩余藥量與初始裝藥量之差即為某一釋放天數(shù)的實(shí)際釋藥量。第三節(jié)陰道內(nèi)給藥系統(tǒng)一、概述從本世紀(jì)20年代起，發(fā)現(xiàn)好幾種染料和生理活性物質(zhì)，尤其是甾體激素能 被陰道吸收。如孕酮制成栓劑可被陰道粘膜吸收起效，而若口服則無生物活性。 美國Mishell等

16、在70年代首先研究了釋放甲地孕酮的陰道環(huán)，該環(huán)由醋酸甲地孕 酮與硅橡膠混合制成.在陰道內(nèi)釋放較大劑量藥物，能抑制排卵并能引起子宮內(nèi) 膜組織學(xué)變化。此后美國人口理事會、世界衛(wèi)生組織等連續(xù)取得新的進(jìn)展，他們 大多采用硅橡膠釋放不同的藥物，如炔諾酮、左塊諾孕酮或炔諾酮加雌二醇等不 同成分、不同劑量的陰道環(huán)。另有一些研究使用氯地孕酮、R2323等藥物制成 了不同設(shè)計和大小的陰道環(huán)，另外國外還有使用合成前列腺素衍生物制成控釋系 統(tǒng)達(dá)到流產(chǎn)作用。使用陰道環(huán)等給藥系統(tǒng)將避孕激素從陰道給藥，安全且避孕效果好。婦女可 以很容易學(xué)會自放自取，自己檢查藥環(huán)放置的位置，而不需要專業(yè)人員的幫助。 由于陰道環(huán)表面光滑、柔

17、軟，不會損傷陰道壁，婦女自己取放無需顧慮。這種給 藥系統(tǒng)可以連續(xù)給予一種有效的劑量水平，因而使用者主訴較好。臨床研究表明， 給藥系統(tǒng)在陰道內(nèi)釋放藥物，可通過陰道上皮細(xì)胞吸收。產(chǎn)生的血清避孕激素水 平足以抑制排卵，提高基礎(chǔ)體溫，并且使子宮內(nèi)膜產(chǎn)生組織學(xué)改變，于是產(chǎn)生避 孕作用。但是一旦取出避孕環(huán)，避孕激素吸收立即停止，并產(chǎn)生撤退性出血，于 是排卵很快恢復(fù)，這便是生育調(diào)節(jié)中的可逆作用。另外避孕激素從陰道吸收后直 接進(jìn)人體循環(huán)，避免了肝臟的“首過”代謝作用。如口服醋酸甲孕酮片(10mg)， 2小時到達(dá)血藥峰濃度(5.15ng / m1)，以后的22小時便以雙指數(shù)曲線模式下降， 其消除的a相報迅速，。

18、相較緩慢，最后血濃降至0.15ng/ml。然而給相同受試 者使用含相同藥物陰道環(huán)(100mg)，血藥濃度升高也較快，4小時達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃 度(0.370.63ng/ml)，一直維持此水平直至環(huán)取出為止。二、陰道避孕環(huán)供陰道使用的控釋給藥系統(tǒng)中，使用最廣泛的為陰道避孕環(huán)。這種給藥系統(tǒng) 能在陰道長期使用，釋放低劑量的避孕藥物。由于其形狀是圓環(huán)形且有一定大小， 故最適合于保留在陰道的后彎窿部。此外，陰道口較窄，陰道避孕環(huán)必須具有良 好的彈性才能順利放人。另外要求制環(huán)的載體材料無毒、無刺激性并具良好的生 物相容性。迄今為止使用最多的材料當(dāng)推醫(yī)用規(guī)格的硅橡膠。（一）種類與結(jié)構(gòu)陰道避孕環(huán)的種類較多，結(jié)構(gòu)各異

19、，綜合起來，用其橫切面示意圖來表示， 主要有下列幾種：（1）骨架型陰道環(huán)：用甾體避孕藥與硅橡膠均勻地混合，然后經(jīng)硫化制成，屬 A型結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)的陰道環(huán)釋放率高，但釋放不夠穩(wěn)定。初期研究的環(huán)多數(shù)屬 此種類型。（2）Varlevo20陰道避孕環(huán)：是WHO組織領(lǐng)導(dǎo)研究的陰道環(huán)，屬B型結(jié)構(gòu)。 將左炔諾孕酮與硅氧烷混煉后加催化刑，注入制環(huán)芯的由二片半模組成的模具 內(nèi)，經(jīng)硫化成含藥硅橡膠環(huán)芯。制外環(huán)的模具也由二片半模組成，可以用螺絲與 環(huán)芯模具固定。含藥環(huán)芯制成后，卸去制環(huán)芯的一片半模，代之以制外環(huán)模具的 一片半模，將制外環(huán)和藥芯的兩片半模固定。然后灌人不含藥物的硅氧烷與催化 劑的混合物，使之硫化，即可

20、在藥芯的半邊貼上空白硅橡膠層。用同樣方法將另 外半邊藥芯貼上空白的硅橡膠層即成一個完整的雙層藥環(huán)。（3）甲地孕酮陰道避孕環(huán)（甲硅環(huán)）：上海在7080年代開始研制，屬上述B 型結(jié)構(gòu)。該環(huán)系采用甲基乙烯基硅橡膠制成空心管，內(nèi)裝甲地孕酮與某種硅橡膠 混和制成的藥芯，彎成環(huán)形，兩頭銜接。（4）18甲基炔諾酮陰道避孕環(huán)：上海在80年代初期開始發(fā)展的陰道環(huán)，屬c 型結(jié)構(gòu)。該環(huán)系采用醫(yī)用級加成型硅橡膠加交聯(lián)劑和催化劑后制成環(huán)狀，120。 硫化20分鐘即成乳白色空環(huán)。另將藥物與適宜的水溶性高分子物質(zhì)作為載體， 加稀釋劑等制成徹狀物藥芯，壓灌到空環(huán)內(nèi)。（5）左炔諾孕酮-雌二醇陰道避孕環(huán)：美國人口理事會研制的一種

21、夾層型陰道環(huán)。 屬D型結(jié)構(gòu)。用硅橡膠硫化法制備成不含藥物的環(huán)芯。然后將此環(huán)芯斜向切斷。 另將硅氧烷、左炔諾孕酮、雌二醇以70： 20： 10比例混勻，置一個圓錐的涂包 杯中，此杯開口直徑可調(diào)節(jié)。將上述環(huán)芯穿過涂包杯，則在藥芯外涂包上一層含 藥硅氧烷。將其浸到辛酸亞錫的甲苯溶液（100滴：350m1）中，取出干燥5分鐘 后置l00加熱30分鐘使之硫化成為含藥環(huán)芯。另用醫(yī)用硅橡膠制成一定厚度的 管，浸泡于己烷中使其溶脹，再套在上述含藥環(huán)芯外，待溶劑揮發(fā)，硅橡膠管收 縮與含藥層緊密接合成一體。最后用醫(yī)用硅橡膠粘合劑將切斷的環(huán)粘結(jié)即得。（二）體外釋藥特點(diǎn)具A型結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)中，藥物粒子微小，且均勻分散

22、在不溶性聚合物骨架 中，在漏槽狀態(tài)進(jìn)行體外釋藥時，其釋藥機(jī)制符合Higuchi方程（12-6）。此時的 釋藥速率（Q / t1/2）與給藥系統(tǒng)的載藥量的平方根呈正比關(guān)系，故?？梢酝ㄟ^增大 載藥量的方法來增加給藥劑量。具B型、C型和D型結(jié)構(gòu)的藥環(huán)，由于外層均為不含藥的硅橡膠，釋藥時 可起到限速膜的作用.故其釋藥符合零級動力學(xué)。如具B型結(jié)構(gòu)的甲地孕酮陰 道避孕環(huán)的體外釋放，選擇1： 750的氯化烴基二甲基苯甲胺水溶液作釋放介質(zhì)， 采用水平振蕩法，以60 一 65次/ min的頻率和4cm的振幅.于3703c條件下 進(jìn)行測定，釋放液按紫外分光光度法在波長290nm處測定吸光度，從而計算釋 放液中釋放量。實(shí)驗(yàn)共進(jìn)行兩次。第1次用16個藥環(huán)進(jìn)行了 51天釋放測定，平 均釋放量為25911pg/d；第2次用8個藥環(huán)進(jìn)行了 35天釋放測定，平均釋放 量為2588.6pg / d，兩次結(jié)果一致。三、