NSAIDs不良反應(yīng)解讀課件

1、NSAIDs的不良反應(yīng)第1頁，共81頁。引言人類使用非甾體抗炎藥（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有710億張NSAIDs處方。在國內(nèi)，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報道中，NSAIDs占25。預(yù)防NSAIDs 的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！第2頁，共81頁。NSAIDs百年歷程挑戰(zhàn)非選擇性NSAIDs胃腸損傷的百年難題塞來昔布在中國獲得196

2、0-1998年全球第一個選擇性COX-2抑制劑- 塞來昔布，獲FDA批準(zhǔn)在美國上市多種NSAIDs類藥物紛紛面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等成功克隆環(huán)氧酶COX-1的同工酶COX-2第一個NSAIDs阿司匹林誕生1.向繼洲主編. 藥理學(xué).科學(xué)出版社.2.Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.第3頁，共81頁。NSAIDs分類COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs 昔布類 塞來昔布（西樂葆）水楊酸類阿司匹林 苯胺類（泰諾林百服寧) 非那西林 有機酸類奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚類（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力） 昔康類美洛昔康（莫比可）丙酸.苯乙

3、酸 奈普生布洛芬（芬必得）雙氯芬酸（扶他林）COX-2抑制劑于99年后應(yīng)用于臨床COX-2抑制劑：選擇性COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑第4頁，共81頁。近年撤市的NSAIDs1982年上市僅4個月的苯惡洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29個月的佐滅酸(Zomepirac)、1987年上市16個月的舒洛芬(Suprofen)、1998年上市11個月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月30日因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心 血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回 萬絡(luò)撤出市場的羅非昔布(Rofecoxib)。其他藥物發(fā)展史上是極為罕

4、見的。第5頁，共81頁。2005年4月美國FDA最新聲明目前市場上所有的非甾體抗炎藥都可能存在心血管問題，而不是一兩個藥獨有的問題要求藥品生產(chǎn)廠家對OTC藥物說明書進(jìn)行修改，必須增加“有潛在的皮膚反應(yīng)”的警告。對處方藥說明書中加入可能引發(fā)心血管事件和胃腸道出血事件的黑框警示列舉了可能產(chǎn)生心血管風(fēng)險的21種非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，這些藥中就包括我們比較常用的雙氯芬酸鈉、布洛芬、塞來昔布等,http:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html 第6頁，共81頁。NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)

5、反應(yīng)其它第7頁，共81頁。NSAIDs引起的胃部病變1. 胃部不適2. 有癥狀的胃潰瘍3. 重度GI副反應(yīng)(PUB) 穿孔(perforation) 潰瘍(ulcers) 出血(bleeding)第8頁，共81頁。NSAIDs造成的潰瘍發(fā)生率約20%Cheatum, et al. Clin Ther.1999;21:9921003.OA或RA患者服用傳統(tǒng)NSAIDS6個月，或因胃腸道不良反應(yīng)停用第9頁，共81頁。COX-2 假說 (1990s)Normal TissueInflammation SitePhysiolgical ProstaglandinProductionPathologic

6、alProstaglandinProductionCOX-1ConstitutiveCOX-2InducibleArachidonic AcidNormal FunctionsInflammation, pain, feverNSAIDsCOX-2InhibitorsCytokinesGrowth factors+第10頁，共81頁。CLASS (N=7982)VIGOR* (N=8076)Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Advisory Com

7、mittee Meeting, 2001, Gaithersburg, Md; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001, Gaithersburg, Md.Celecoxib 400 mg bid(2x max chronic dose)Rofecoxib 50 mg qd(2x max chronic dose)DrugYes (21%)NoASA (325 mg/d)Ibuprofen 800 mg tidDiclofenac 75 mg bidNaproxen 500 mg bidComparatorOA (72%), RA (28%)RAPatie

8、ntsDurationMedian 9 monthsMedian 9 monthsSymptomatic + complicated ulcersComplicated upper GI events2 end pointComplicated ulcersClinical upper GI events1 end point* Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research. Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study. GI Outcomes With Coxibs: Study Designs第11頁，共81頁。

9、Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; FDA Advisory Committee Meeting, 2001. Gaithersburg, Md.1 End PointClinical UGI EventCumulative incidence (%)2 End PointComplicated UGI EventCumulative incidence (%)Months of follow-up0RofecoxibNaproxen0.01.02.03.04.05.024681012(RR=0.46; P0.001)Rofecoxib

10、Naproxen00.51.01.5024681012Months of follow-up(RR=0.43; P=0.005)GI Outcomes of VIGOR Study第12頁，共81頁。2 End PointSymptomatic Ulcers/Ulcer Complications1 End PointUlcer ComplicationsSilverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001. Gaithersburg, Md.432100100200300380DaysCe

11、lecoxib 400 mg bidDiclofenac 75 mg bidIbuprofen 800 mg tid032020010001Days2% of patientsGI Outcomes of CLASS% of patients第13頁，共81頁。優(yōu)于非選擇性NSAIDs 相對風(fēng)險 (95% CI)31項薈萃分析：上消化道安全性1 2006年Moore et al. 塞來昔布（200-400mg/d）和非選擇性NSAIDs導(dǎo)致的上消化道不良事件比較1劣于非選擇性NSAIDs0.71 (0.550.91)0.70 (0.600.80)0.01.00.35 (0.220.56)癥狀性

12、潰瘍/胃腸道出血1.250.750.500.25血紅蛋白減少20g/L因胃腸道不耐受而停藥1 Moore RA, et al. Arthritis Research & Therapy 2005, 7: R644-R665薈萃分析了2003年10月以前，全部關(guān)于塞來昔布治療關(guān)節(jié)炎的隨機、雙盲、對照研究，共計31項。納入患者39,605例，平均用藥時間7個月。證據(jù)等級1a第14頁，共81頁。Valdecoxib vs 非選擇性 NSAIDs 有顯著臨床意義的上消化道事件1.96%0%0.68%0.39% Long-Term, Open-Label Arthritis TrialsPlaceboV

13、aldecoxibNSAIDsValdecoxibControlled Arthritis Trials*8/118311/5620/1467/179100.51.01.52.02.5Incidence (%)*P=0.05 vs other treatments. Events per 100 patient-years GI events = perforation, obstruction, and bleeding.Data on file. Pharmacia Corporation.第15頁，共81頁。05101520GastricDuodenalPlacebo (n=61)Val

14、decoxib 40 mg bid (n=60)Naproxen 500 mg bid (n=60)% of Patients0%0%0%*P0.05 vs placebo; P0.001 vs valdecoxib. Frequency of Endoscopic Ulcers at 1 WeekHealthy Patients 65 YearsData on file. Pharmacia Corporation.* Gastroduodenal0%* 第16頁，共81頁。傳統(tǒng)NSAIDs對小腸造成的損傷逐漸被重視2004年6月EULAR報道：傳統(tǒng)NSAIDs造成不可逆的小腸損傷小腸多發(fā)狹

15、窄的風(fēng)險“這種隔膜從未在其他疾病中發(fā)現(xiàn)，僅見于傳統(tǒng)NSAIDs相關(guān)疾病”-英國消化疾病專家Bjarnason此隔膜只有2-3 毫米厚，放射檢查未發(fā)現(xiàn)。停用藥物后，不能吸收溶解。只能手術(shù)或腸鏡才能治療第17頁，共81頁。NSAIDs and Small Intestinal Damage*8.4%0.6%02468Nonspecific ulcersNSAID group (n = 249)Control group (n = 464)10*P 0.001Allison, et al. N Engl J Med. 1992;327:749754.% of Subjects With Small

16、Intestinal Ulcers第18頁，共81頁。NSAID-Induced Lesions第19頁，共81頁。膠囊內(nèi)窺鏡試驗二級終點(mITT)Celecoxib(n = 115)Naproxen + omeprazole(n = 111)Placebo(n = 113)P value*Incidence of mucosal breaks, N (%)18 (16%)61 (55%)8 (7%)65歲)高齡(年齡65歲)2長期應(yīng)用腦血管病史(有過中風(fēng)史或目前有一過性腦缺血發(fā)作)3口服糖皮質(zhì)激素心血管病史4上消化道潰瘍、出血病史腎臟病史5使用抗凝藥同時使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及利尿劑6

17、酗酒史冠脈搭橋術(shù)圍手術(shù)期(禁用NSAIDs)2007，中國骨關(guān)節(jié)炎治療指南胃腸道高風(fēng)險患者，應(yīng)使用選擇性COX-2抑制劑，或者使用非選擇性NSAIDs加胃粘膜保護(hù)劑。第27頁，共81頁。一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥 主要機制： 1、一氧化氮(NO)能阻斷經(jīng)典NSAIDs產(chǎn)生的副作用，即NO在胃腸道能起到PGs相同的作用； 2、激活生物體內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶,升高細(xì) 胞內(nèi)鳥苷酸水平，從而產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。 拼合原理在NSAIDs上耦聯(lián)一個能釋放NO的部分，當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，立即釋放出NO和NSAIDs ，NO通過抑制嗜中性粒細(xì)胞聚集，增強粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等四個方面減少胃腸道副

18、作用。第28頁，共81頁。選擇性COX-2/ LOX 雙重抑制劑生成PGs的花生四烯酸(AA)有兩條代謝途徑（如前所示）:環(huán)氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成PGs；脂氧酶(LOX)代謝途徑，即AA在LOX的催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三烯(LTs)。 AA 的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關(guān)系。即當(dāng)COX的活性受到抑制時，LOX的活性增強，當(dāng)LOX的活性受到抑制時，則有更多的AA進(jìn)入COX代謝途徑使PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥進(jìn)一步發(fā)展，因而設(shè)計COX-2/LOX雙重抑制劑可以達(dá)到協(xié)同消炎的目的。第29頁，共81頁。NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板

19、功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它第30頁，共81頁。NSAIDs和血小板功能Verburg K, et al. Am J Ther. 2001;8:49-64.細(xì)胞膜釋放的花生四烯酸Cox-1PGG2 and PGH2阿司匹林抑制 不可逆非選擇性NSAIDs的抑制作用可逆內(nèi)皮細(xì)胞血小板前列環(huán)素合成酶血栓素合成酶前列環(huán)素( 血小板聚集)TxA2 ( 血小板聚集)第31頁，共81頁。*P0.05 vs placebo; P0.05 vs celecoxib.PlaceboCelecoxib 600 mg bidNaproxen 500 mg bidIbuprofen 800

20、 mg tidDiclofenac 75 mg bid020406080100Trial 11 (N=24)Day 10Trial 22 (N=51)Day 8*Platelet Aggregation (%)*Leese PT. J Clin Pharmacol. 2000;40:124-32.Data on file. Pharmacia Corporation.血小板功能試驗: Celecoxib vs 非選擇性NSAIDs Platelet Aggregation at Steady State第32頁，共81頁。Rofecoxib對健康受試者血小板功能的影響020406080100%

21、 Inhibition of Platelet Aggregation (1 mM Arachidonic-Acid Agonist)Day 4Day 104.10.893.593.7Placebo(n=12)Rofecoxib50 mg (n=12)Aspirin 81 mg + Placebo (n=12)Aspirin 81 mg + Rofecoxib 50 mg(n=12)Greenberg, et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1509-15.第33頁，共81頁。Valdecoxib vs Ibuprofen對老年人血小板功能的影響018Day*P0.

22、001 compared with ibuprofen.P0.001 compared with placebo.P25 mg/d (n=500)Naproxen(n=6,489)Ibuprofen(n=4,319)Rofecoxib 25 mg/d (n=3,430)Incidence Rate Ratio (IRR)Reference: Nonusers IRR=1.0第37頁，共81頁。心血管不良事件: CLASS % of Patients With EventsCelecoxibDiclofenacIbuprofenEvent(n=3988)(n=1996)(n=1985)MI20

23、(0.5)6 (0.3)10 (0.5)Angina24 (0.6)10 (0.5) 12 (0.6)Unstable angina12 (0.3)4 (0.2) 2 (0.1)Any event100 (2.5) 42 (2.1) 44 (2.2)Withdrawals32 (0.8)14 (0.7) 16 (0.8)Patients: 72% with OA and 28% with RAAspirin treatment: 21% of patientsFDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.第38頁，共81頁。Celecoxib(n

24、=3,105)NSAIDs(n=3,124)不良事件心肌梗死00.81.0Crude Incidence (%)CLASS (Non-aspirin Users)White WB, et al. Am J Cardiol. 2002;89:425-30.CLASS = Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study 第39頁，共81頁。嚴(yán)重血栓性心血管事件Pooled Analysis from 7934 Arthritis Patients Incidence (%)No significant differences were obs

25、erved between treatment groups. *Valdecoxib 1-80 mg daily.Data on file. Pharmacia Corporation.Valdecoxib 10 mg (n=1543)Valdecoxib 20 mg (n=1519) Valdecoxib 40 mg (n=1066) Valdecoxib 80 mg (n=403)Traditional NSAIDs n=2261Placebo n=1142第40頁，共81頁。Rate Ratio Coronary Heart Disease傳統(tǒng)NSAIDs對心血管的影響Naproxen

26、 1000 mg/day n=1,375Naproxen 1000 mg/day n=3,174Ibuprofen 60 daysRay WA et al. Lancet. 2002;359:118-23.*Control ratio = 1.0N expressed in person-years5595 events*第41頁，共81頁。 Graham研究心血管風(fēng)險同樣存在于其他NSAIDsFDA資助的回顧性研究（140萬患者）0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs西樂葆布洛芬萘普生羅非昔布25 mg其它 NSAIDs消炎痛雙氯芬酸校正后比值比 (95% 可信區(qū)間

27、)1.00(對照)0.86 (0.69-1.07)1.09 (0.99-1.21)1.18 (1.04-1.35)3.15 (1.14-8.75)1.16 (1.04-1.30)1.33 (1.09-1.63)1.69 (0.97-2.93)P=0.01P0.01P=0.005羅非昔布25 mg1.29(0.93-1.79)P0.01P=0.06AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.對年齡、性別、健康計劃區(qū)域、病史、吸煙情況和醫(yī)療措施應(yīng)用校正。Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.第42頁，共81頁。COX-2選擇性抑制劑與傳統(tǒng)NSA

28、ID：在胃腸道風(fēng)險與心血管風(fēng)險間的平衡2007 Moore 薈萃研究目的： 對比5種昔布類藥物與傳統(tǒng)NSAID的GI和CV的安全性研究納入標(biāo)準(zhǔn)患者有慢性痛（RA、OA、下腰痛、強直性脊柱炎）患者用藥6周隨機對照試驗納入要求：雙盲；評分高觀察性臨床研究納入要求：規(guī)模大；范圍廣采集數(shù)據(jù)包括：事件的描述及數(shù)量；參加患者的病例數(shù)；藥物劑量；患者平均暴露時間（或患者總的暴露時間）；數(shù)據(jù)源于RAM并經(jīng)SD校正。首要終點GI終點：嚴(yán)重的或復(fù)雜上消化道穿孔、潰瘍、出血CV終點：APTC事件（致死或非致死性心肌梗塞、卒中、血管性死亡）評價指標(biāo) CV和GI事件的年發(fā)生率Ref：BMC Musculoskeleta

29、l Disorders 2007, 8:73證據(jù)等級1a第43頁，共81頁。塞來昔布伐地昔布羅非昔布依托考昔魯米昔布所有昔布類昔布類藥物更好NSAIDs更好不同的選擇性COX-2抑制劑安全性存在差異Moore RA, et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2007, 8:73第44頁，共81頁?？赡艿淖饔脵C制：選擇性COX-2抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會導(dǎo)致凝血機制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象由于減少了具有擴張作用的PGI2的產(chǎn)生，COX-2選擇性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。第45頁，共81頁。NSA

30、IDs對血小板和內(nèi)皮的影響McAdam et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:272.血栓素 (TxA2)血管收縮劑 促進(jìn)血小板聚集Platelet止血血栓形成COX-1血管舒張劑抑制血小板聚集Endothelial cell前列環(huán)素 (PGI2)COX-1COX-2Nonspecific NSAIDs/ASACoxibs第46頁，共81頁。RofecoxibCelecoxib代謝Median Tmax = 23 hoursT1/2 = 17 hoursSteady state reached: 4 daysTmax = 2.8 hours T1/2 =

31、 11.2 hoursSteady state reached: 5 days動力學(xué)累積吸收In liver via P450 2C9LinearNo60% in liver via cytosolic reductase40% in liver via P450 3A4Nonlinear, saturableYes; accumulation factor: 1.67氨苯磺胺砜FVioxx package insert, Merck & Co, Inc.; Celebrex package insert, G.D. Searle & Co.口服生物利用度22%40%92%93%Coxibs:

32、 藥理學(xué)性質(zhì)OONH2CF3NSNCH3FOOOH3CSO第47頁，共81頁。兩種在心血管安全性上卻存在顯著差異的可能機制羅非昔布作為一種砜類COX-2抑制劑，可促進(jìn)脂蛋白顆粒的氧化損傷，這種潛在的致動脈粥樣變的損傷卻未在塞來昔布中觀察到；塞來昔布可增加NO釋放，改善內(nèi)皮功能，減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)對碳酸酐酶(CA)的抑制； 塞來昔布對CA有明顯的抑制作用，利尿 羅非昔布不具有這一功能兩者代謝途徑的差異；認(rèn)為羅非昔布可以和醛固酮競爭胞質(zhì)還原酶，會導(dǎo)致醛固酮增多而引起電解質(zhì)、心血管等方面的表現(xiàn)第48頁，共81頁。醫(yī)生如果開出COX-2抑制劑處方，需提醒患者注意心血管不良反應(yīng)的危險性美國FDA提醒

33、，尤其注意下列患者：心臟搭橋術(shù)后的患者有冠狀動脈堵塞疾病的患者包 括有胸部疼痛和心絞痛的患者曾有過中風(fēng)或者近期有過一過 性腦缺血病史的患者h(yuǎn)ttp:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html 第49頁，共81頁。NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它第50頁，共81頁?；ㄉ南┧酨GI2PGE2減少 Na+ 重吸收Brater. Am J Med. 1999;107:65S.刺激腎素釋放 醛固酮分泌 K+ 分泌血管舒張- GFR- 腎血流量COX-1, COX-2GFR = glom

34、erular filtration rate.前列腺素在腎功能中的作用第51頁，共81頁。NSAIDs 對腎功能的影響B(tài)rater. Am J Med. 1999;107:65S.CHF = congestive heart failure.PGI2高鉀血癥急性腎衰PGE2鈉潴留 外周性水腫 血壓 體重 CHF (rarely)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs第52頁，共81頁。* Investigator-reported. 1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Advisory Committee Meeting, 2001.% o

35、f patients3.83.4Ibuprofen2400 mgn=847Diclofenac150 mgn=4983.63.8Rofecoxib25 mgn=1614Rofecoxib12.5 mgn=1215Phase II/III OA studies1VIGOR study2Rofecoxib50 mgn=4047Naproxen1000 mgn=40295.43.6劑量依賴性下肢水腫: Rofecoxib Trials0.02.04.06.08.010.0第53頁，共81頁。 * Peripheral edema includes both upper- and lower-extr

36、emity edema (investigator-reported). P0.05 vs celecoxib; Naproxen, diclofenac. 1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 1-year data, 2001.劑量依賴的外周水腫: Celecoxib Trials1.93.05.22.04.06.08.010.0% of patientsCelecoxib 400 mgn=1208NSAID Comparatorn=1388Ibup

37、rofen 2400 mgn=1985Diclofenac 150 mgn=1996Celecoxib 200 mgn=1764Phase II/III OA studies1CLASS2Celecoxib 800 mgn=39870.0第54頁，共81頁。1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Advisory Committee Meeting, 2001.* Investigator-reported adverse experiences.高血壓*: RofecoxibVIGOR study22.84.0% of patientsRofec

38、oxib25 mgn=1614Rofecoxib12.5 mgn=1215Phase II/III OA studies1Rofecoxib 50 mg n=4047Naproxen 1000 mg n=4021.6Ibuprofen2400 mgn=847Diclofenac150 mgn=4982.04.06.08.010.00.0第55頁，共81頁。2.02.03.1% of patientsCelecoxib 400 mgn=1208NSAID Comparatorn=1388Ibuprofen 2400 mgn=1985Diclofenac 15

39、0 mgn=1996Celecoxib 200 mgn=1764Phase II/III OA studies1CLASS2Celecoxib 800 mgn=39871. Summary basis for approval, FDA.2. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.* Investigator-reported. Naproxen, diclofenac.高血壓* : Celecoxib0.01.02.03.04.0第56頁，共81頁。Schwartz et al. EULAR, 2001. Abstract SAT005

40、5.老年患者中萘普生和昔布類藥物對血壓的影響Placebo (n=16)Naproxen 500 mg bid (n=17)Celecoxib 200 mg bid (n=17)Rofecoxib 25 mg qd (n=17)Systolic BPDiastolic BPChanges in BP on Day 14 of TreatmentLS mean change from baseline SE-367第57頁，共81頁。Celecoxib vs RofecoxibWHO關(guān)于腎臟不良事件的數(shù)據(jù)Zhao SZ, et al. Clin Ther. 2001;23:1478-91.Car

41、diac FailureHypertensionNephritisAcute Renal FailureAbnormal Renal FunctionWater Retention*3.02.52.01.51.00.50.00.5IC ValueCelecoxib Rofecoxib*Significantly greater than zeroSignificantly greater than celecoxib第58頁，共81頁。NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它第59頁，共81頁。 大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的

42、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害致死大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎；長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為12。最近新西蘭藥物監(jiān)測中心報告COX-2抑制劑致肝毒性17例 ;另有報告11例。第60頁，共81頁。Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 May; 3(5): 489-98.對肝功能的影響不同NSAIDs間有較大差異1轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常上限的患者的百分比1.000.002.003.004.005.006.0013周13周安慰劑雙氯芬酸布洛芬美洛昔康塞來昔布安慰劑雙氯芬酸布洛芬美洛昔康塞來昔布證據(jù)等級1a第61頁，共81頁。NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它第62頁，共81頁。變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。 哮喘癥狀：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的2/3，一般在用藥后20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同，3050歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。 第63頁，共81頁。NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)血小板功能和出血心血管不良反應(yīng)腎功能損傷肝功能損害變態(tài)反應(yīng)其它第64頁，共81頁。其他不良反