血栓栓塞性疾病的急診溶栓治療教學(xué)課件

1、血栓栓塞性疾病的急診溶栓治療一、認(rèn)識(shí)血栓：1、栓塞與血栓形成栓塞:外來(lái)的左心和體循環(huán)動(dòng)脈系統(tǒng)的栓子: 栓塞全身動(dòng)脈。右心和體循環(huán)靜脈系統(tǒng)的栓子:門(mén)靜脈系統(tǒng)栓子：栓塞到肝交叉性栓塞：如先天心病時(shí)逆流栓塞：極罕見(jiàn)血流量的影響血栓形成：局部因素2、血栓分類(lèi)（1）靜脈血栓紅色血栓：發(fā)生在血流極度緩慢或者停止之后，由纖維蛋白和紅細(xì)胞組成；門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓，腦靜脈竇血栓淤血表現(xiàn)：抗凝藥（2）動(dòng)脈血栓血栓類(lèi)型早期多為血小板血栓，隨后為纖維蛋白血栓。白色血栓：發(fā)生于血流速度較快的部位（如動(dòng)脈、心室），主要由血小板組成，纖維素和紅細(xì)胞含量相對(duì)較少；缺血表現(xiàn)：抗血小板藥（3）心臟附壁血栓（4）微血管血栓表現(xiàn)為微血管

2、內(nèi)形成透明血栓。DIC由微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子或血循環(huán)中出現(xiàn)促凝物質(zhì)引起。血栓性血小板減少性紫瘢由血小板被激活形成聚集體引起血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura,TTP)微血管內(nèi)彌散性血栓阻塞引起的一種較少見(jiàn)的綜合征,是一種有多系統(tǒng)損害的嚴(yán)重疾病,臨床表現(xiàn)為：血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、腎功能不全和發(fā)熱等五聯(lián)征,易誤診。不少學(xué)者認(rèn)為：只要具備微血管病性溶血性貧血、血小板減少和神經(jīng)精神異常三聯(lián)征，就可診斷TTP， （5）感染性血栓血栓由細(xì)菌和中性粒細(xì)胞殘?bào)w構(gòu)成，栓子外觀呈現(xiàn)綠色或灰黃色。血栓可由于菌血癥、血管壁

3、的炎癥或細(xì)菌所致的管壁損傷而使血管內(nèi)皮抗栓能力下降所致。生物被膜（Bifilm）菌落（腦）栓塞3、急診容易失誤的：血栓栓塞性疾病急性心肌梗死；缺血性腸??；肺栓塞腦干梗死；腹型過(guò)敏性紫癜4、自身性血栓與接觸性血栓防治自身性血栓的能力：很好預(yù)防接觸性血栓的能力：有巨大的差異。普通肝素、低分子量肝素等預(yù)防接觸性血栓的能力取決于他們抑制IIa因子（凝血酶）的能力。普通肝素具有很強(qiáng)的抑制IIa因子的能力，因此具有很強(qiáng)的預(yù)防接觸性血栓的能力，可以用在體外循環(huán)等強(qiáng)促凝（接觸性血栓）操作中。低分子肝素抑制IIa因子的能力較普通肝素明顯降低，預(yù)防接觸性血栓的能力也顯著降低，不適用于體外循環(huán)等強(qiáng)促凝操作，但可用于

4、冠心病介入治療等低促凝操作中?！靶┝俊备嗡胤乐窝ㄐ纬筛嗡?Heparin) 抗凝作用主要是通過(guò)與血漿中的抗凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物，對(duì)凝血酶的抑制作用，對(duì)些激活的凝血因子如a以及a、a、a均有抑制作用。肝素抗凝血酶復(fù)合物抑制Xa因子最敏感，其作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)對(duì)凝血酶的抑制，其最初的作用靶點(diǎn)是Xa因子而非凝血酶，即可阻斷凝血酶形成的早期階段。小量的a因子能生成多量凝血酶，抑制1U的Xa因子能防止50U凝血酶的生成，中和1U凝血酶要比中和1Ua因子所需肝素量多70倍，較小劑量的肝素即可使血栓形成的初級(jí)階段受到抑制，如凝血酶已形成則需較大劑量的肝素方能抑制血栓形成5、血漿D-二聚體及INR值血漿D-二聚

5、體（D-Dimer）是交聯(lián)纖維蛋白特異的降解產(chǎn)物，有很高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值；用ELASA方法測(cè)定時(shí)小于500g/L可排除急性PE 。在外傷、腫瘤、手術(shù)、感染患者中也可升高。INR值：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率- 臨 床 適 應(yīng) 癥 WHO 日本 中國(guó)- 術(shù)前預(yù)防深靜脈血栓（DVT）形成 2.0-2.5 1.5-2.5 1.5-2.5 髖關(guān)節(jié)和股骨骨折術(shù)前預(yù)防 2.0-3.0 2.0-2.5 2.0-2.5 深靜脈血栓和肺梗死（PE）治療 2.0-3.0 2.0-3.0 2.0-2.8 短暫發(fā)作的局部缺血 2.0-3.0 _ 2.0-2.8 反復(fù)發(fā)作的DVT和PE 3.0-4.5 2.5-3.0 2.5-3.0

6、 心肌梗死 3.0-4.5 _ 2.5-3.0 動(dòng)脈血栓 3.0-4.5 2.5-3.0 2.5-3.0 心瓣膜置換或修復(fù) 3.0-4.5 2.5-3.0 2.5-3.0-口服抗凝劑治療（OAT）的監(jiān)測(cè)由于應(yīng)用劑量過(guò)大或個(gè)體差異性，對(duì)口服抗凝劑的耐受性不一，故常發(fā)生出血并發(fā)癥，發(fā)生率為7.120.5%。OAT時(shí)INR的允許范圍二、急性心肌梗死的溶栓中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院北京301醫(yī)院急診科 孟慶義(1)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生 第一個(gè)階段是緩慢而不易覺(jué)察的。在最初幾年里斑塊緩慢增長(zhǎng)而無(wú)明顯癥狀。但隨著冠心病的發(fā)展，冠狀動(dòng)脈開(kāi)始逐漸狹窄，當(dāng)出現(xiàn)明顯狹窄時(shí)，就可出現(xiàn)臨床癥狀。最初的癥狀是在

7、運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)，因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)可使心肌需氧量增加，從而使心肌氧的供需不平衡。第二個(gè)階段在斑塊的進(jìn)展中是發(fā)展比較快的；且呈戲劇性變化?？焖侔l(fā)展主要是由于血小板和血栓形成，但隨著時(shí)間推移，血栓也可發(fā)生機(jī)化形成纖維性斑塊，使斑塊快速發(fā)展。斑塊破潰和血栓形成，即所謂的“復(fù)雜性斑塊”是這些綜合征的共同病理基礎(chǔ)。血管痙攣急性冠脈綜合征的病理生理學(xué)脂肪池巨噬細(xì)胞內(nèi)在的壓力，張力外部的剪切力裂縫大裂縫小裂縫閉合血栓(QMI)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓形成不穩(wěn)定血栓(UA/NQMI)(2)血流量的變化 血流量（blood flow volume）又稱(chēng)血流的容積速度。指單位時(shí)間內(nèi)流經(jīng)血管某一截面的血量。常以每分鐘毫升數(shù)或

8、升數(shù)表示。血流量的大小與血管兩端的壓力差成正比，與血管對(duì)血流的阻力成反比。泊肅葉（Poiseuilli）定律 泊肅葉研究了液體在管道系統(tǒng)內(nèi)流動(dòng)的規(guī)律，指出單位時(shí)間內(nèi)液體的流量（Q）與管道兩端的壓力差P1-P2以及管道半徑r的4次方成正比，與管道的長(zhǎng)度L成反比。這些關(guān)系可用下式表示： 這一等式中的K為常數(shù)。后來(lái)的研究證明它與液體的粘滯度有關(guān)。因此泊肅葉定律又可寫(xiě)成為 冠脈狹窄程度與流量變化呈現(xiàn)反“S”形曲線擴(kuò)血管藥物和抗血栓藥使曲線右移,縮血管藥物和刺激迷走神經(jīng)使曲線左移。曲線的偏移與冠脈的舒縮及缺血區(qū)血液流變學(xué)的改善與惡化有一定聯(lián)系,它對(duì)冠心病的病理生理表現(xiàn)有重要理論意義。 (3)梗死：出血性

9、與缺血性冠脈閉塞： 心肌開(kāi)始?jí)乃?112h 心肌凝固性壞死 12 w 開(kāi)始吸收、纖維化 68 w 瘢痕愈合（OMI或愈合性MI）（一）病例簡(jiǎn)介女性，45歲。因心前區(qū)疼痛伴胸悶60分鐘入院。因吵架后情緒激動(dòng)，突發(fā)胸悶、心前區(qū)壓榨樣疼痛，向背部放射，伴出汗，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)暈厥等。既往體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病史。體檢：T36.5，R21次/分，P60次/分，Bp100/60mmHg。神志清楚，無(wú)突眼，鞏膜不黃，頸軟，頸靜脈無(wú)充盈，肝頸返流征陰性，甲狀腺無(wú)腫大，未聞及血管雜音，雙肺呼吸音清晰，雙肺底可聞及細(xì)濕羅音，心界稍大，HR 75 bpm，律齊，無(wú)雜音。 發(fā)病1小時(shí)查心電圖示：V25導(dǎo)聯(lián)

10、ST段明顯抬高;首次（發(fā)病后3小時(shí)）血清CK，CKMB，LDH，cTnT均正常。心臟超聲：室間隔中部、左室后部、心尖部節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常；二尖瓣頻譜A大于E，EF42%，主動(dòng)脈瓣、二尖瓣口均輕度返流。胸片：主動(dòng)脈型心臟，左室增大。冠脈造影：左室心尖部運(yùn)動(dòng)減弱。 Left ventriculography in patients 17, all showing akinesis in the apical, diaphragmatic and/or anterolateral segments, and hyperkinesis in the basal segments (ag). Right v

11、entriculography showed hypokinesis from the mid portion to the apical region (h). 心肌酶和肌鈣蛋白 AST CK CKMB LDH cTnT 6h 36 165 14 170 陰性 12h 39 217 16 161 陰性 48h 59 80 19 149 陰性 72h 21 36 17 163 陰性RV 46 197 25 0.1m、胸導(dǎo) 0.2m。且至少在一個(gè)對(duì)應(yīng)導(dǎo)聯(lián)上有對(duì)應(yīng)性ST段下移0.05mV。應(yīng)除外早期復(fù)極綜合癥的ST段抬高。早期復(fù)極綜合征（ERS）心包炎幾乎所有導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，無(wú)對(duì)應(yīng)性改變。第一要點(diǎn)

12、：心電圖對(duì)應(yīng)改變的認(rèn)識(shí)；第二要點(diǎn)：心電圖的動(dòng)態(tài)變化第二組?。赫莆招碾妶D要點(diǎn)心肌病早期復(fù)極綜合征心包炎ECG對(duì)應(yīng)改變動(dòng)態(tài)變化 39歲 突發(fā)持續(xù)胸痛4h. 左側(cè)呼吸音消失。PE女，35歲，農(nóng)民。突發(fā)胸悶、憋氣3h來(lái)診。既往體健。右室負(fù)荷過(guò)重的表現(xiàn)（一）：V1-V3 ST抬高第三組?。骸跋氲健弊钪匾尾考膊?看心電圖的電軸：右偏提示肺部疾病 “想到”最重要?！皠e溶錯(cuò)了！”Takotsubo 綜合征主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤。心肌病早期復(fù)極綜合征心包炎氣胸肺栓塞三、溶栓藥物直接作用直接激活纖溶酶原變成纖溶酶：UK，t-PA間接作用需先與纖溶酶原結(jié)合形成復(fù)合物再間接激活纖溶酶原：SK纖維蛋白特異型t-PA和單鏈尿

13、激酶原纖溶酶原激活劑（ SCU-PA）選擇血栓部位纖溶酶原起作用，對(duì)血液循環(huán)中纖溶酶原無(wú)明顯影響，但這種選擇性也是相對(duì)性的。非纖維蛋白特異型如UK、SK可使血液循環(huán)中和血栓處纖溶酶原激活，變成纖溶酶。纖維蛋白特異性溶栓劑效果優(yōu)于非纖維蛋白特異型溶栓劑。1、鏈激酶（streptokinase，SK） SK為非酶類(lèi)蛋白，由C組-溶血性鏈球菌在培養(yǎng)過(guò)程中獲得，對(duì)血栓中的纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶的作用則較小，故SK的作用主要取決于循環(huán)血纖維蛋白溶酶原的水平。 SK為一種外源性蛋白，具有抗原性，可能誘發(fā)的中性抗體可持續(xù)數(shù)月。最近有資料表明用SK后抗體的滴度在34周后仍維持在較高水平，足以完全抑制

14、另一標(biāo)準(zhǔn)劑量的SK。這個(gè)觀察提示我們?cè)谑状问褂肧K后一年內(nèi)不要重復(fù)使用SK，而應(yīng)選擇無(wú)抗原性的溶栓藥物。重組鏈激酶(Recombinant streptokinase) 通過(guò)DNA重組技術(shù)得到的一種蛋白質(zhì),即類(lèi)馬鏈球菌中含有的可產(chǎn)生鏈激酶的基因與質(zhì)粒相結(jié)合,再轉(zhuǎn)移入大腸桿菌復(fù)制產(chǎn)生的蛋白質(zhì),分子量約為47000道爾頓。茴?；w維蛋白溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物(APSAC)為一種鏈激酶和茴?；娜死w維蛋白溶酶原復(fù)合物。它與纖維蛋白選擇性結(jié)合的能力較與纖維蛋白原的為強(qiáng)，用藥后纖維蛋白溶酶原分子茴?；鶊F(tuán)仍保持活化。APSAC與纖維蛋白結(jié)合后由于自發(fā)的脫茴酰作用(deacetylation)被激活，

15、從而主要在血栓中發(fā)生溶栓作用，其外周作用則較弱，小劑量APSAC（10mg）似具有半凝血特異性(semiclot specific)，無(wú)明顯的血塊溶解影響，而大劑量時(shí)則能使纖溶范圍和再灌注率增加。APSAC的纖維蛋白溶解活性較持久，其血漿半衰期為90120分，這樣長(zhǎng)的半衰期從理論上來(lái)說(shuō)可以降低再栓塞的發(fā)生率。2、尿激酶（urokinase，UK） UK為由腎臟細(xì)胞合成的一種蛋白質(zhì)，為一種絲氨酸蛋白酶，可從尿中提取。 與SK一樣，主要激活循環(huán)中的纖維蛋白溶酶原，對(duì)血栓中與纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶酶原的激活能力較低。UK的生物半衰期(15min)較鏈激酶(25min)為短，單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑

16、(scu-PA)單鏈尿激酶1979年在人尿中發(fā)現(xiàn)，是雙鏈尿激酶的前體，又稱(chēng)為尿激酶原(prourokinase，pro-UK)，后采用基因工程重組合成（r-scu-PA）。與UK比較，具有更強(qiáng)的血凝選擇性溶解作用。它與纖維蛋白的親和力較低，而對(duì)纖維蛋白溶酶原的結(jié)合力則很高，其外周作用較弱。循環(huán)中的半衰期不到5min，故出血合并癥較少見(jiàn)，有效劑量是一次靜脈40mg于1h內(nèi)完畢。3、組織型纖溶酶原激活劑t-PA （tissue type plasminogen activator，t-PA）是人體內(nèi)一種絲氨酸類(lèi)蛋白酶，分子量約70000，t-PA存在于心臟、子宮、肺等組織中，血管內(nèi)皮細(xì)胞是t-PA

17、合成、貯存和釋放的重要場(chǎng)所。已經(jīng)證明組織中纖溶酶原激活劑與血管中及血液中的纖溶酶原激活劑其免疫學(xué)性質(zhì)是相同的。第二代：基因重組纖溶酶原激活劑（recombinant tissue type-plasminogen activator，rt-PA）有單鏈型（alteplase）和雙鏈型（duteplase）兩種，rt-PA產(chǎn)生的纖溶過(guò)程是纖維蛋白特異性的，rt-PA激活纖維蛋白溶酶原的作用強(qiáng)度與纖維蛋白水平有關(guān)，即纖維蛋白的存在和升高能力加強(qiáng)纖維蛋白溶酶原的激活。其生物半衰約為5分鐘。 第三代溶栓藥物：推注的速度更快,專(zhuān)一性更強(qiáng)。瑞替普酶(reteplase， rPA) 是t-PA的缺失突變體，

18、r - PA包含天然組織型纖溶酶原激活劑( t - PA) 527個(gè)氨基酸中的355個(gè)氨基酸,突變導(dǎo)致半衰期延長(zhǎng)至18min，缺少了與肝臟結(jié)合的受體,肝臟代謝的特異性減低,其血漿清除時(shí)間延長(zhǎng)至18 min, 主要特點(diǎn)是半衰期長(zhǎng),適合靜脈推注,用藥方便,減少用藥錯(cuò)誤,可用于院前溶栓。 r - PA 10 MU間隔30 min兩次靜注可更迅速、更完全、更持久的開(kāi)通梗死相關(guān)血管,且給藥方便,可靜脈推注給藥。90min冠脈造影通暢率（85.2）高于rt-PA（77.2）。溶栓藥發(fā)展歷程第一代第二代第三代鏈激酶和尿激酶，無(wú)溶栓特異性開(kāi)通率較低出血發(fā)生率較高阿替普酶（rt-PA），特異性溶栓藥半衰期短給藥

19、方法復(fù)雜瑞替普酶（rPA），特異性溶栓藥滲透性溶栓，溶栓速度更快半衰期較長(zhǎng)，可靜推給藥溶 栓 藥 發(fā) 展 歷 程最新一代溶栓快速安全有效使用方便性?xún)r(jià)比高瑞替普酶是溶栓治療的首選用藥 常 用 溶 栓 藥 物 比 較(2019專(zhuān)家共識(shí))溶栓藥物劑量負(fù)荷劑量抗原性及過(guò)敏反應(yīng)全身纖維蛋白原消耗半衰期(min)90min血管再通率(%)TIMI 3級(jí)血流(%)尿激酶150萬(wàn)U，(30min)無(wú)需無(wú)明顯-5328鏈激酶150萬(wàn)U,3060min無(wú)需有明顯-5032阿替普酶90min內(nèi)不超過(guò)100mg（根據(jù)體重）需無(wú)輕度3-57554瑞替普酶10MU2,每次2min彈丸式靜脈推注無(wú)中度157060常用溶栓藥

20、物比較TNK組織型纖溶酶原激活劑(TNK-tPA)是t-PA的突變體，其從血漿中清除較rt-PA慢4倍，允許單劑靜脈沖擊量給藥；其纖維蛋白特異性較t-PA強(qiáng)14倍，使之靶向性作用于梗死相關(guān)的血栓，而減少系統(tǒng)性纖溶酶原激活；對(duì)纖溶酶原激活劑抑制物(PAI-I)的去活性抵抗力較t-PA強(qiáng)80倍。Lanoteplase（n-PA）是t-PA缺失和點(diǎn)突變體改變的分子，半衰期延長(zhǎng)至約37min，可單劑量靜注。重組葡萄球菌激酶(r-Sak)食血蝙蝠唾液纖溶酶原激活劑(bat-PA)蛇毒制劑：蛇毒抗栓酶和蛇毒去纖酶加強(qiáng)療法 為增強(qiáng)溶栓治療的效果，縮短血栓溶解的時(shí)間，近來(lái)有采用物理療法來(lái)增強(qiáng)溶栓藥物的作用。采

21、用經(jīng)胸壁的超聲波增強(qiáng)溶栓效果，具體方法為在犬的急性心肌梗死模型中，予以t-PA后，進(jìn)行200KHz連續(xù)超聲波照射，照射部位為胸骨左緣第4肋間,相當(dāng)于左室前壁，結(jié)果表明對(duì)照組冠狀動(dòng)脈開(kāi)通時(shí)間51.4310.69 min，而并用超聲波組為31.6716.20min，較對(duì)照組明顯縮短（P0.022）。如果根據(jù)t-PA用量及溶栓時(shí)間進(jìn)行換算，超聲波照射大約可節(jié)約t-PA用量的35，該方法有較廣闊的應(yīng)用前景。人造血及超聲波增強(qiáng)劑的一些氟碳化合物在低頻率（39 KHz）超聲波的照射下，可增加血栓破碎的程度，增加t-PA的溶栓效果。其機(jī)制認(rèn)為超聲波照射后氟碳化合物產(chǎn)生微小氣泡，對(duì)血栓有直接破壞作用，還有學(xué)者認(rèn)為通過(guò)增加t-PA滲入血栓內(nèi)部的速度，也起一定作用。這類(lèi)化合物主要有Dodecafluoropentane(DDFP)、 Perfluorohexane(PFH)、Perfluorotriethylamine(PFTA)、 Perfluorooctyl bromide(PFOB)、Perfluorodecalin(PFD)等。 溫度由于血栓溶解過(guò)程為酶促反應(yīng)，絕大多數(shù)溶栓藥物本身也是酶，而酶的活性與溫度呈正相關(guān)，故提高反應(yīng)溫度能加快血栓溶解速度。采用超短波及射頻等物理方法加熱肺，從而可提高通過(guò)心臟血流的溫度，有可能加速血栓溶解。正在進(jìn)行通過(guò)提高