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文檔簡介

1、單基因高血壓惠汝太中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京阜外心血管病醫(yī)院2019-05-31第1頁,共51頁。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京阜外醫(yī)院高血壓中心顧問國家心血管病中心內(nèi)科學(xué)教授,遺傳學(xué)教授主任:胡盛壽院長;副主任:惠汝太第2頁,共51頁。 基因突變引起的繼發(fā)性高血壓 7個導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞瘤的基因 8個導(dǎo)致鹽敏感高血壓的致病基因第3頁,共51頁。 1.提示繼發(fā)高血壓線索1)年輕人高血壓:年齡3個降壓藥);6)有其它提示繼發(fā)性高血壓的線索。繼發(fā)性高血壓特點:一般血壓較高(160/100毫米汞柱以上);多數(shù)難治。 第4頁,共51頁。單基因遺傳性高血壓1.家族性高醛固酮血癥型(FHI)2.家族性高醛固酮血癥

2、型(FH)3.先天性腎上腺皮質(zhì)增生 (CAH) 1)11-羥化酶缺乏癥 2)17-羥化酶/17,20裂解酶缺乏癥4.鹽皮質(zhì)類固醇受體突變導(dǎo)致妊娠加重的高血壓5.擬鹽皮質(zhì)類固醇過多癥(AME)6.與腎臟有關(guān)的基因突變導(dǎo)致的高血壓: 1)Liddle氏綜合征 2)假性低醛固酮血癥型(Gordon綜合征)7.嗜鉻細(xì)胞瘤 1)多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(MEN) 2)Von-Hippel-Lindau綜合征 3)遺傳性神經(jīng)纖維瘤病 (Von Recklinghansen氏病)第5頁,共51頁。低腎素性單基因遺傳性高血壓(8種)的特點 單基因遺傳性高血壓 突變基因 突變基因位置 醛固酮 腎素 血鉀 遺傳方式 治療

3、家族性高醛固酮血癥型 嵌合CYP11B 18 q21 AD 糖皮質(zhì)激素 +CYP11B2;家族性高醛固酮血癥型 7p22 AD 安體舒通11-羥化酶缺乏癥 CYP11B 18q21 AR 糖皮質(zhì)激素17-羥化酶/ CYP17 10q24.3 AR 糖皮質(zhì)激素17,20裂解酶缺乏癥 妊娠加重的高血壓 鹽皮質(zhì)類固醇受體突變 4q31.1 AD 分娩擬鹽皮質(zhì)類固醇過多癥 HSD11B2 16q22 AR 利尿劑、 安體舒通、 糖皮質(zhì)激素Liddle綜合征 SCNN1B 16p12 AD 氨苯喋啶/ SCNN1G 16p12 AD 阿米洛利 Gordon綜合征 WNK1WNK4 12p1317q21-

4、22 AD 噻嗪利尿劑第6頁,共51頁。表型學(xué):臨床類似原發(fā)性醛固酮增多癥,有關(guān)的單基因疾病的診斷路徑:首先確定是否存在原醛1,篩查試驗:ARR(醛固酮/腎素活性的比率)2,確診試驗:4個3,腫瘤定位,良、惡性:影像4,鑒別腺瘤還是增生?5,兩側(cè)還是一側(cè)病變:手術(shù)還是保守?第7頁,共51頁。原醛診斷:篩查/確診/定位篩查:清晨血漿腎素活性,醛固酮:禁用安體舒通,依普利酮,大劑量阿米洛利。其他降壓藥可不停。一般疑診為原醛: 1.ARR 20(醛固酮ng/dl/PRA AI ng/ml/小時) 2.且血漿醛固酮 15ng/dl,同時PRA1)。第8頁,共51頁。如停藥有危險,必需控制血壓:用緩釋異

5、搏定,肼苯噠嗪,a-阻滯劑。如果停用上述藥物所測定的ARR結(jié)果沒有診斷價值,如果高血壓可以用緩釋異搏定,肼苯噠嗪或a-阻滯劑控制,停下列藥物至少兩周,-阻滯劑,中樞a2-激動劑(可樂寧,a-甲基多巴),ACEI,ARB,腎素抑制劑。二氫吡啶鈣拮抗劑然后再化驗。第9頁,共51頁。若患者有下列指征,懷疑GRA,建議做地塞米松抑制試驗及遺傳檢查1) 原發(fā)性醛固酮增多癥已經(jīng)確診,但是腎上腺CT等影像檢查陰性,2) 有原發(fā)性醛固酮增多癥家族史, 3) 或本人或直系親屬年齡1 周)會導(dǎo)致GRA患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活,出現(xiàn)假陰性結(jié)果。地塞米松抑制試驗不能完全鑒別產(chǎn)生醛固酮的腺瘤與GRA,嵌合

6、基因檢查可以使診斷敏感性與特異性均達(dá)到100%,高度可疑的患者應(yīng)當(dāng)建議進(jìn)行基因診斷。文獻(xiàn)報告地塞米松劑量28 mg/天,試驗時間:2 天到4 周;多數(shù)試驗使用 Liddle 等推薦的口服地塞米松0.752.0 mg/天至少用兩天,在口服地塞米松前及負(fù)荷完成后測定血漿醛固酮濃度,同時測定皮質(zhì)醇以保證ACTH得到充分抑制。第13頁,共51頁。1)Southern Blot2)Long-range PCRS1: CYP11B2S2:嵌合基因攜帶突變者:Father, Br.1, Index基因診斷第14頁,共51頁。GRA治療 地塞米松 依普利酮 螺內(nèi)酯 因為GRA患者的高醛固酮與高血壓均是ACTH

7、調(diào)控的醛固酮過分泌所致,糖皮質(zhì)類固醇可以反饋性抑制ACTH分泌。因此,小劑量皮質(zhì)類固醇(如每天地塞米松0.25mg口服)可糾正GRA患者的高醛固酮血癥及高血壓(有時需要8周方見效)。另有報告,螺內(nèi)酯,依普利酮(每天50-100mg)亦有效。第15頁,共51頁。假性家族性高醛固酮血癥-II型(PHA-II型),地塞米松不能抑制的高血壓低腎素, 高醛固酮,18-oxo皮質(zhì)醇,18-羥皮質(zhì)醇,類固醇非常高。上述表現(xiàn)反應(yīng)17-羥化酶與醛固酮合成酶氧化反應(yīng)活躍。地塞米松無效,提示是另一種常染色體遺傳性高血壓?;驒z查:目前還沒有發(fā)現(xiàn)醛固酮合成酶有缺陷。 但是,病理改變:腎上腺特別大,兩側(cè)可達(dá)82克。 組

8、織學(xué):束狀帶增生,細(xì)胞肥厚,球狀帶萎縮。第16頁,共51頁。Liddle 氏綜合征1: liddle; 4:Gitelman,2a/b:隱/顯性PHA1; 5:Gordon;3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂I,II.II.IV 型; 降壓藥作用點。 TALLH: Henle 氏襻厚升支;DCT:遠(yuǎn)端集合管;CT:集合管(MR受體);ROMK2:腎外髓鉀通道;NKCC2:鈉鉀氯交換通道;CLCKB:氯通道復(fù)合因子腎B;NCCT:鈉氯共轉(zhuǎn)運體。1: liddle; 4:Gitelman,2a/b:隱/顯性PHA1; 5:Gordon;3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂I,II

9、.II.IV 型; 降壓藥作用點第17頁,共51頁。第18頁,共51頁。 Liddle 氏綜合征汪一波, 惠汝太 Clinical Endocrinology 2019患者22歲,男性,13歲查體發(fā)現(xiàn)高血壓,2019年來阜外醫(yī)院就診, 血壓: 160/120mmHg,四個降壓藥無效?;? 血鉀:3.05mEq/L, 24小時尿鉀:37mmol(高醛固酮時,血鉀30mEq)雙腎上腺增強CT:正常;雙腎超聲、CT掃描:無異常;PRA:立位 0.03ngAI/ml/小時, 血醛固酮:78.5 pg/ml(參考63.0239.6pg/ml)24小時尿醛固酮:0.42ug(參考1.08.0ug)治療反

10、應(yīng):安體舒通160mg/天;兩周,血壓血鉀無反應(yīng)。第19頁,共51頁。Liddle 氏綜合征臨床特點:少年高血壓(95有繼發(fā)原因)降壓藥反應(yīng)不好低血鉀血尿醛固酮正常安體舒通治療無效。擬診:非原醛低血鉀高血壓:(1) Liddle 氏綜合征,(2)妊娠加重的高血壓(MR突變),(3)AME。第20頁,共51頁。Liddle 氏綜合征是一種罕見的常染色體遺傳病,由上皮鈉通道C末端- 或-亞單位截短或錯義突變所致;上皮鈉通道由基因SCNN1B 或SCNN1G編碼;這些突變使上皮鈉通道不能被胞飲失活,導(dǎo)致鈉通道持續(xù)激活,鈉重吸收增加,高血壓,低血鉀第21頁,共51頁。第22頁,共51頁。第23頁,共5

11、1頁。 我們發(fā)現(xiàn)這位患者在 SCNN1B 與SCNN1G 的 C末端583密碼子存在AGCTC缺失引起的移碼突變(frameshift mutation), 在585位引入一個新的終止密碼子, 導(dǎo)致PY模體(PY motif)缺失。 汪一波惠汝太 Clinical Endocrinology 2019第24頁,共51頁。第25頁,共51頁。Liddle 氏綜合征1: liddle; 4:Gitelman,2a/b:隱/顯性PHA1; 5:Gordon;3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂I,II.II.IV 型; 降壓藥作用點。 TALLH: Henle 氏襻厚升支;DCT:遠(yuǎn)端集合管

12、;CT:集合管(MR受體);ROMK2:腎外髓鉀通道;NKCC2:鈉鉀氯交換通道;CLCKB:氯通道復(fù)合因子腎B;NCCT:鈉氯共轉(zhuǎn)運體。1: liddle; 4:Gitelman,2a/b:隱/顯性PHA1; 5:Gordon;3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂I,II.II.IV 型; 降壓藥作用點第26頁,共51頁。Liddle 氏綜合征藥物治療 氨苯蝶啶,兩周后血壓維持在130-120/80-70mmHg,血鉀達(dá) 到4.0mEq/L以上。 阿米洛利:5mg-10mg qd第27頁,共51頁。副神經(jīng)節(jié)病(副節(jié)病)嗜鉻細(xì)胞瘤交感神經(jīng)的一個特點是具有副神經(jīng)節(jié),如腎上腺髓質(zhì),此處的節(jié)

13、后神經(jīng)元是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,分泌激素(主要是腎上腺素,部分去甲腎上腺素)直接入血,在被運送到靶器官。副神經(jīng)節(jié)細(xì)胞源于副神經(jīng)節(jié)小體,是一種化學(xué)感受器,能迅速感受血中的PO2和PCO2;副神經(jīng)節(jié)小體分布在較大血管的外膜下,任何有副神經(jīng)節(jié)小體的部位均可能發(fā)生副神經(jīng)節(jié)瘤(亦叫副節(jié)?。DI上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤:1908年Alezais和Peyron首先報道了一組副神經(jīng)節(jié)瘤病,1912年,Pick建議將腎上腺內(nèi)嗜鉻細(xì)胞瘤命名為嗜鉻細(xì)胞瘤。第28頁,共51頁。 首先確診嗜鉻細(xì)胞瘤:家族遺傳性嗜鉻細(xì)胞瘤目前所知,至少 50% 產(chǎn)生兒茶酚胺的腫瘤生前沒有作出診斷。 以往認(rèn)為10%的嗜鉻細(xì)胞瘤(副節(jié)?。榛蛲蛔兯拢?/p>

14、 分子遺傳學(xué)的進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)1/4 -1/3嗜鉻細(xì)胞瘤(副節(jié)?。?20-30%)由基因突變所致!第29頁,共51頁。新的檢查方法 嗜鉻細(xì)胞瘤分泌37種升壓物質(zhì);1. Meta-NE,Meta-E:基本上不受藥物影響,不受是否發(fā)作 的影響2. 24小時尿變腎上腺素,變?nèi)ゼ啄I上腺素;3. 掃描定位:131碘-間碘芐胍,18-F-多巴胺-PET,奧區(qū)肽-PET 淘汰: 5. 激發(fā)試驗,抑制試驗一般不再做了。6. VMA淘汰第30頁,共51頁。嗜鉻細(xì)胞瘤生化診斷的誤區(qū)盡管在40多年前就已證明,血漿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物“變腎上腺素與變?nèi)ゼ啄I上腺素”是在腫瘤細(xì)胞內(nèi)生成后釋入循環(huán)中的,但人們一直認(rèn)為由循環(huán)中的去甲

15、腎上腺素與腎上腺素(嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞釋放)轉(zhuǎn)化而來。因此,對這些代謝產(chǎn)物在嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷中的重要價值沒有引起足夠的重視Endocr Patho.2019.14(3):193-212 Ann NY Acad.Sci.2019,970:29-40。第31頁,共51頁。 阜外經(jīng)驗:新的實驗診斷方法:排除嗜鉻細(xì)胞瘤 高血壓且排除嗜鉻細(xì)胞瘤的患者:324例 平均年齡45歲。其中男199例,女125例 病例:手術(shù)及病理確診的嗜鉻細(xì)胞瘤患者: 7例 平均年齡47歲,其中男3例,女4例收集時間:2019年12月2009年2月第32頁,共51頁。MNs檢測結(jié)果(2019.12 2009.2)NMN(變?nèi)ゼ祝㎝N

16、對照(g/24h)人數(shù)324324平均值標(biāo)準(zhǔn)差294267152114最小值41最大值1374715患者(g/24h)人數(shù)77平均值標(biāo)準(zhǔn)差4376259114261956最小值225549最大值91135934第33頁,共51頁。嗜鉻細(xì)胞瘤定位檢查檢查順序:先生化功能確定,再影像定位CTB超MRI123I/131I-MIBG下腔靜脈插管分段抽血測定血漿CA水平正電子發(fā)射示蹤X線體層掃描(PET)第34頁,共51頁。CT定位診斷:腹主動脈右側(cè)(右腎下極以下水平)占位, 考慮異位嗜鉻細(xì)胞瘤第35頁,共51頁。Clinically Silent PheochromocytomaApproximate

17、ly 5% of adrenal incidentalomas have proved to be pheochromocytomas.所有可疑患者均應(yīng)做24小時尿兒茶酚胺,敏感性與特異性91% -98%;血漿變腎上腺素/變腎上腺素, 敏感性96% -100%;特異性較低(85%-89%,大于60歲的患者特異性77%);因此,只有當(dāng)可疑性特別大時才做血變腎上腺素,變?nèi)ゼ啄I上腺素。第36頁,共51頁。一,神經(jīng)纖維瘤-1型:占嗜鉻細(xì)胞瘤的1%,具有特征性改變,不難診斷:多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤,牛奶咖啡斑,腋下雀斑(黑色素),虹膜Lisch 結(jié)節(jié)(虹膜錯構(gòu)瘤半球形白色或黃棕色隆起斑點) 。 神經(jīng)纖維瘤-1

18、型的致病基因: NF1基因突變。NF1 基因定位:17q11.2 ,含57 個外顯子,編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白(neurofibromin),36 個假基因。NF 1 突變分布在整個基因,突變檢出率90% (NEJM 354:2729)。 大約90%的突變位于外顯子,10% 是大的缺失、重排 (J Clin Endocrinol Metab 2019,91:3478)。第37頁,共51頁。2,MEN 2(多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤-2型): 致病基因:RET(10q11.2)突變, 50%MEN2患者有嗜鉻細(xì)胞瘤的表現(xiàn)。嗜鉻細(xì)胞瘤多為良性,幾乎均位于兩側(cè)腎上腺。 功能增強突變,多位于外顯子10,11;爆發(fā)型M

19、EN 2B型: 早發(fā)病,進(jìn)行性加重的甲狀腺髓樣癌(密碼子918,883突變)。 634 與 918密碼子突變對是否出現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞瘤有預(yù)測作用,家族史(Clin Endocrinol (Oxf) 2019,65:699705).第38頁,共51頁。MEN-1基因突變攜帶者:要做 甲狀旁腺,胰腺-十二指腸垂體腫瘤的檢查。MEN2:甲狀腺髓癌,嗜鉻細(xì)胞瘤,甲狀旁腺機能亢進(jìn);根據(jù)DNA監(jiān)測結(jié)果,進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切除,被認(rèn)為是癌癥治療過程中最大的成就之一(在癌癥發(fā)生前切除,根治性治療)。 Surg Clin North Am. 2009;89(5):1047-68.第39頁,共51頁。3,希林二氏病 Vo

20、n Hippel-Lindau 綜合征(VHL) 常染色體顯性遺傳,易患嗜鉻細(xì)胞瘤及其他內(nèi)分泌與非內(nèi)分泌腫瘤。初以視網(wǎng)膜(von Hippel) 與腦(Lindau) 血管母細(xì)胞瘤為主, 此后,腫瘤蔓延至腦干,脊柱。其他重要特征:透明細(xì)胞癌,腎細(xì)胞癌, 胰島細(xì)胞瘤,內(nèi)耳內(nèi)淋巴管囊腫瘤, 附睪囊性腺瘤,及多發(fā)性胰腺、腎囊腫 (Lancet 2019,361:20592067 )。大約2030% VHL患者有嗜鉻細(xì)胞瘤的表現(xiàn)。有些VHL家族,90%有嗜鉻細(xì)胞瘤。1 型(嗜鉻細(xì)胞瘤很罕見) ,2 型(主要表現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞瘤) (International Agency for Research on C

21、ancer; 2019,215217). 第40頁,共51頁。Von Hippel-Lindau 綜合征VHL 基因突變。VHL基因是一種真正的( bona fide )腫瘤抑制基因,若雙等位基因滅活一定會導(dǎo)致腫瘤形成。 直接測序, LOH (雜合缺失,雜合性丟失分析,正常等位基因的丟失稱為雜合缺失,loss of heterozygosity, LOH) 表現(xiàn): 1)血管母細(xì)胞瘤, 2)透明細(xì)胞癌腎細(xì)胞癌, 3)嗜鉻細(xì)胞瘤, 4)副交感-副神經(jīng)節(jié)瘤( 頭頸部)。第41頁,共51頁。VHL 腫瘤抑制基因位于3 號染色體短臂(3p25-26) ,有3個外顯子,編碼蛋白 pVHL;突變?yōu)椤?los

22、s-of-function,”熱點突變:161,167密碼子,有嗜鉻細(xì)胞瘤表現(xiàn)者多為錯義突變。第42頁,共51頁。4,副神經(jīng)節(jié)瘤(副節(jié)病,paraganglioma , PGL )綜合征4個PGL 易感基因已經(jīng)找到3個,SDHB, SDHC, SDHD ,編碼4個琥珀酸脫氫酶的3個亞單位,或編碼線粒體復(fù)合物II( 位于呼吸鏈,電子傳遞)與Krebs循環(huán)的關(guān)鍵交界處 ( Nat Rev Cancer 2019, 3:193202)。 復(fù)合物 II 由兩個結(jié)構(gòu)性亞單位組成, 把A,B亞單位編碼的催化位點錨到線粒體膜上(亞單位 C 與 D)。第43頁,共51頁。SDHB, 1p36, 8個外顯子,是

23、PGL-4的易感基因, 較常見SDHC (1q36, 6個外顯子)是PGL-3的易感基因, 罕見。SDHD (11q23, 4 個外顯子) 是 PGL-1 的易感基因,最常見雖然PGL 2易感基因定位到11q13, 尚未克隆到。SDHA突變 不引起副節(jié)病,純合子或復(fù)合突變引起Leigh綜合征 ,一種由于線粒體氧化磷酸化障礙所導(dǎo)致的嚴(yán)重退行性腦病。第44頁,共51頁。琥珀酸脫氫酶-B(SDHB),C(SDHC), D(SDHD)突變 ,導(dǎo)致10%-30%嗜鉻細(xì)胞瘤-副神經(jīng)瘤, 沒癥狀.SDHB免疫組化對區(qū)分SDHB-相關(guān)及不相關(guān)嗜鉻細(xì)胞瘤-副神經(jīng)瘤綜合征的敏感性達(dá)100%,特異性達(dá)84%;不一定

24、做基因檢查( Lancet Oncol. 2009 Aug;10(8):764-71 )僅僅適合手術(shù)切下的腫瘤的病理診斷。第45頁,共51頁。副神經(jīng)節(jié)瘤(PGL)定位,良惡性 敏感性 非轉(zhuǎn)移PGL 轉(zhuǎn)移性PGL SDHB 轉(zhuǎn)移性PGLCT 100%MRI 100%18F-氟-L-DOPA-PET 81% 45% 20%18F-氟-脫氧葡萄糖 PET 88% 74% 83% 18F-氟多巴胺-PET/CT 78% 76% 82%123-I-MIBG顯像 78% 57% 57%建議:已知有轉(zhuǎn)移PGL,但基因突變不明:(18)F-FDA PET ;SDHB 突變攜帶者:(18)F-FDG 或 (18)F-FDA PET 非SDHB 突變攜帶者:(18)F-DOPA 或 (18)F-FDA J Clin Endocrinol Metab. 2009 Dec;94(12):4757-67.第46頁,共51頁。目前至少已有6個致嗜鉻細(xì)胞瘤基因被克隆1)RET(proto-oncogene)重排,RET突變導(dǎo)致多發(fā)性內(nèi)分泌瘤2型 (MEN2); 2)von HippelLindau (VHL) 基因,突變導(dǎo)致 VHL綜

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