【臨床科研設(shè)計(jì)】科研設(shè)計(jì)的基本原則與三要素課件

1、醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)基本原則與基本要素第1頁，共33頁。一、醫(yī)學(xué)研究的基本要素研究因素(study factors）：處理因素、 暴露因素（exposures) 受試（觀察）對象，即研究對象 (Subjects)試驗(yàn)效應(yīng)或觀察指標(biāo) (effects)第2頁，共33頁。由外部施加于研究對象或研究對象本身具有的因素： 物理因素、化學(xué)因素、生物因素、 個(gè)體因素：年齡、性別、免疫與營養(yǎng)、遺傳、社會(huì)因素等。研究因素的數(shù)目：單因素和多因素每個(gè)因素在量上表現(xiàn)的差別：二水平和多水平 單因素二水平 單因素多水平 多因素二水平 多因素多水平1.研究因素或處理因素第3頁，共33頁。 研究因素的確定:根據(jù)研究目標(biāo) 主要因素和

2、非主要因素 研究因素和非研究因素 研究因素的標(biāo)準(zhǔn)化： 研究因素在整個(gè)試驗(yàn)過程中始終保持一致，包括研究因素的強(qiáng)度、頻率、給藥時(shí)間和方法，測量方法等。 如年齡、吸煙的調(diào)查第4頁，共33頁。B1 你是否吸煙？ 1經(jīng)常吸 2偶爾吸 3=不吸 9不知道 如回答是，B2 每日吸煙量 支/天 B3 開始吸煙的年齡 歲B4 你是否曾戒煙： 1是 0否 9不知道 B5 扣除戒煙時(shí)間，總共吸煙 年吸煙史的調(diào)查吸煙的標(biāo)準(zhǔn)Never smokers were defined as subjects who had never smoked or had smoked fewer than 100 cigarettes

3、 in his or her lifetime. Former smokers reported a history of smoking but had stopped at least 1 year before being diagnosed with lung cancer (or 1 year before enrollment in the study, for control subjects). Current smokers were currently smoking or had stopped smoking less than 1 year before being

4、diagnosed with lung cancer (or less than 1 year before enrollment in the study, for control subjects). 第5頁，共33頁。人和動(dòng)物人的選擇：確定目標(biāo)人群（總體）的特征，選擇有代表性的研究對象（樣本），建立入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。2. 研究對象 (subject)第6頁，共33頁。動(dòng)物選擇：動(dòng)物的種類、品系、年齡、性別、窩別、體重等。 受試動(dòng)物對研究因素的敏感性；人和動(dòng)物的種屬差異 細(xì)胞：原代細(xì)胞和傳代細(xì)胞試驗(yàn)方法：體內(nèi)試驗(yàn)（in vivo)：整體 體外試驗(yàn)（in vitro)：器官、組織、細(xì)胞、分

5、子條件：對研究因素敏感; 反應(yīng)穩(wěn)定; 依從性：研究對象按照研究設(shè)計(jì)方案接受相應(yīng)措施的合作程度第7頁，共33頁。樣本含量： 1.“越大越好”的局限性 2.樣本含量太小導(dǎo)致檢驗(yàn)效能（1-）偏低確定樣本含量時(shí)應(yīng)當(dāng)具有的條件： 1.水平：5 2. 水平：檢驗(yàn)效能（1- ）75 3. X，SD; P，Sp或預(yù)期的發(fā)病率、有效率（文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)、預(yù)試驗(yàn)） 4. 研究方法和設(shè)計(jì)方法如病例對照/隊(duì)列或?qū)嶒?yàn)；成組設(shè)計(jì)/配對或配伍設(shè)計(jì)第8頁，共33頁。研究因素作用于研究對象所引起的試驗(yàn)效應(yīng)或反應(yīng)，通過具體指標(biāo)表示效應(yīng)指標(biāo)的客觀性特異性：能準(zhǔn)確研究因素的效應(yīng)本質(zhì)的指標(biāo)靈敏性：能反映效應(yīng)變化的最小數(shù)量或最小水平 。精確度

6、：包括精密度和準(zhǔn)確度：指標(biāo)測定的標(biāo)準(zhǔn)化、觀察時(shí)應(yīng)避免偏性，可采用盲法 3.試驗(yàn)效應(yīng) (Effect)第9頁，共33頁。第10頁，共33頁。二、科研設(shè)計(jì)的基本原則隨機(jī)化 (randomization)設(shè)立對照 (control)盲法觀察 (blind observation)重復(fù)的原則 (repeatability)第11頁，共33頁。1. 隨機(jī)化(randomization)含義：使總體中的每一個(gè)對象都有相同機(jī)會(huì)被抽中作為研究對象；以相同的機(jī)會(huì)被分配到各實(shí)驗(yàn)組中。 非隨意隨機(jī)化抽樣 (sampling)：增加研究對象代表性隨機(jī)化分組 (Grouping )： 意義：增加可比性，排除非研究因素的

7、影響。 隨機(jī)化是數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的前提條件第12頁，共33頁。隨機(jī)化抽樣 (randomized sampling )抽樣推 論代表性？目標(biāo)人群樣 本結(jié) 果調(diào)查實(shí)施總體和普查第13頁，共33頁。隨機(jī)化抽樣的方法抽簽法摸球法投幣法隨機(jī)數(shù)字法第14頁，共33頁。隨機(jī)數(shù)字表 （randomized digits)用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字RAND ()和 INT ()函數(shù)Int(rand()*100+1)第15頁，共33頁。隨機(jī)數(shù)字法抽樣將總體中的每個(gè)對象排序、編號；給每個(gè)對象確定一個(gè)隨機(jī)數(shù)字預(yù)先確定選擇研究對象的方法根據(jù)隨機(jī)數(shù)字選擇研究對象進(jìn)行分組1 2 3 4 5 10078 59 16 95 43 55把隨

8、機(jī)數(shù)字除以3余數(shù) 0 2 1 2 1 1余數(shù)是1作為研究對象第16頁，共33頁。單純隨機(jī)抽樣 (simple random sampling)系統(tǒng)抽樣 （systematic sampling)分層抽樣 （stratified sampling)整群抽樣 （cluster sampling)兩級或多級抽樣 （multistage sampling)常見人群研究的抽樣方法：第17頁，共33頁。意義：增加可比性，排除非研究因素的影響。分類： 完全隨機(jī)化分組 （complete randomization） 抽簽法、隨機(jī)數(shù)字法、隨機(jī)排列表 區(qū)組隨機(jī)化分組 （ blocked randomizatio

9、n） 分層隨機(jī)化分組 （ stratified randomization） 整群隨機(jī)化分組 （ cluster randomization）隨機(jī)化分組 (randomized grouping) 第18頁，共33頁。用隨機(jī)數(shù)字法進(jìn)行完全隨機(jī)化分組給每個(gè)對象編號確定一個(gè)隨機(jī)數(shù)字預(yù)先確定選擇方法根據(jù)隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行分組特點(diǎn)：設(shè)計(jì)簡單、統(tǒng)計(jì)分析簡單要求：研究對象具有較好的同質(zhì)性； 在小樣本時(shí)，各組的差別仍可能較大第19頁，共33頁。the comparability between two groups in clinical trial第20頁，共33頁。多組樣本的完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方法（complete

10、 randomization） 將15只小白鼠隨機(jī)分配到A、B、C三組。步驟：1、編號：將15只小白鼠按體重從小到大編號；2、從隨機(jī)數(shù)字表中，隨機(jī)指定某行，抄錄0-14的隨機(jī)數(shù)字，依次記錄于編號下。3、按預(yù)先規(guī)定，余數(shù)0入A組，1入B組，2入C組。編號123456789101112131415隨機(jī)數(shù)字563564385482462231624309900618除3余數(shù)221201111210000組別CCBCABBBBCBAAAA第21頁，共33頁。區(qū)組(blocked)隨機(jī)化分組方法按照一定的條件，將條件相同的研究對象分成若干區(qū)組或配伍組，然后在每個(gè)區(qū)組內(nèi)按隨機(jī)化分配的原則，將各個(gè)研究對象分

11、到各個(gè)組中。區(qū)組1區(qū)組2區(qū)組3區(qū)組4按體重高低排序123456789101112分配隨機(jī)數(shù)字3157245568877474476721按隨機(jī)數(shù)字大小分組乙甲丙乙丙甲甲丙乙乙甲丙第22頁，共33頁。分層隨機(jī)分組（stratified randomization） 按研究對象特征，即可能產(chǎn)生混雜作用的某些因素（如年齡、性別、種族、文化程度、居住條件等）先進(jìn)行分層，然后在每層內(nèi)隨機(jī)地把研究對象分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組。分層隨機(jī)分組可增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率。 第23頁，共33頁。研究對象實(shí)驗(yàn)組 E1對照組C1對照組C2實(shí)驗(yàn)組 E2實(shí)驗(yàn)組 E3對照組C3分層隨機(jī)化分組實(shí)驗(yàn)組對照組第一層第二層第三層第

12、24頁，共33頁。整群隨機(jī)分組（cluster randomization） 按社區(qū)或團(tuán)體分配，即以一個(gè)家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組。這種方法比較方便，但必須保證兩組資料的可比性。 10個(gè)大學(xué)生班級A組：5個(gè)班級B組：5個(gè)班級1234567891014791023568第25頁，共33頁。2.設(shè)立對照(control)概念：對照組是一組除了不接受試驗(yàn)組的干預(yù)措施外，其他條件與試驗(yàn)組相同的研究對象。對照的意義：排除非研究因素對結(jié)果的影響，反映研究因素的真實(shí)效應(yīng)。 對可自然痊愈及變化的疾病；有季節(jié)變化的慢性??；在以主觀感覺或心理效應(yīng)作為主要觀察指標(biāo)時(shí)都要有相應(yīng)的對照。第26頁，共

13、33頁。實(shí)驗(yàn)組：F + F11 + F12 + F1n Y1對照組：F + F21 + F22 + F2n Y2F因素的效應(yīng)：Y=Y1-Y2條件是：F11=F21, 且F12=F22, . F1n=F2n有效的對照：比較的兩組除了研究因素外，非研究因素的分布在實(shí)驗(yàn)組和對照組相同。均衡原則：即各處理組非實(shí)驗(yàn)因素的條件基本一致，以消除其影響。 第27頁，共33頁。對照的形式：空白對照：對照組不施加任何被試因素安慰劑對照 (placebo control) ：對照組接受安慰劑措施 安慰劑（placebo）是一種在外形（劑型、顏色、大小、氣味、味道）與實(shí)驗(yàn)藥物完全相同，但又不具有特異有效成分的制劑。通

14、常以淀粉、乳糖、生理鹽水等制成。實(shí)驗(yàn)對照：對照組不施加被試因素，但施加與研究因素有關(guān)的實(shí)驗(yàn)因素。標(biāo)準(zhǔn)對照 (standard control)：用標(biāo)準(zhǔn)療法自身對照 (self control)：在同一研究對象中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和對照，如比較用藥前后體內(nèi)某些指標(biāo)的變化情況。第28頁，共33頁。交叉對照(crossover control)： 一種特殊的隨機(jī)對照，按隨機(jī)方法將研究對象分為甲、乙兩組。甲組先用A藥，乙組先用B藥。一個(gè)療程結(jié)束后間隔一段時(shí)間以消除治療藥物的滯留影響，兩組互換藥物，然后觀察和比較療效。歷史對照：以歷史的研究結(jié)果作為對照第一階段第二階段Drug BDrug BDrug AGrp A

15、Grp Btime Phase Interval PhaseDrug A 第29頁，共33頁。3. 盲法(blind)觀察試驗(yàn)的研究者或受試者一方或雙方都不知道試驗(yàn)對象分配在哪一組，接受的是何種處理因素，這種試驗(yàn)的方法，稱盲法試驗(yàn)，其目的是為了有效地避免受試者或研究者的偏倚和主觀偏見。類型：單盲試驗(yàn)（single blind） 雙盲試驗(yàn)（double blind） 三盲法（triple blind） 第30頁，共33頁。blindnesssubjectInvestigator ObserverInterpreterstatisticianopen trialsingle blinddouble blindtriple blind 第31頁，共33頁。含義：在相同的條件下進(jìn)行多次觀察。 在一次研究中要有足夠的樣本含量 樣本量太