《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件》10humoralimmunity精選

1、Humoral immune responseLecture 10第十四章 體液免疫應(yīng)答第1頁，共67頁。* Introduction* Humoral immune response for TD-Ag* Humoral immune response for TI-Ag* Property of humoral immunityOutline of the lecture第2頁，共67頁。* Introduction* Humoral immune response for TD-Ag* Humoral immune response for TI-Ag* Property of humo

2、ral immunityOutline of the lecture第3頁，共67頁。體液免疫應(yīng)答(humoral immunity) 成熟B細(xì)胞遭遇特異性抗原，發(fā)生活化、增殖，并分化為漿細(xì)胞，通過產(chǎn)生和分泌抗體發(fā)揮清除病原體的作用。由于抗體（存在于體液中）是B細(xì)胞應(yīng)答的主要效應(yīng)分子，故將此類應(yīng)答稱為體液免疫應(yīng)答。第4頁，共67頁。Phase of the humoral immune response第5頁，共67頁?？贵w應(yīng)答的類型胸腺依賴性抗原（TD-Ag）應(yīng)答（蛋白抗原）胸腺非依賴性抗原（TI-Ag)應(yīng)答 （糖和糖脂類抗原）第6頁，共67頁?？乖匦訲D-AgTI-Ag化學(xué)組成多為蛋白質(zhì)

3、主要為病原微生物共有的某些多糖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，含多種表位，既含有B細(xì)胞表位，又有T細(xì)胞表位結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，常含有相同的表位，只含有B細(xì)胞表位，無T細(xì)胞表位誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的條件Th細(xì)胞的依賴性是否APC的參與必需無需免疫應(yīng)答特點(diǎn)應(yīng)答類型體液免疫和細(xì)胞免疫體液免疫活化的B細(xì)胞類型B2B1產(chǎn)生的抗體類型以IgG為主的各類抗體IgM免疫記憶有無再次應(yīng)答有無誘導(dǎo)免疫耐受難易常見抗原種類各類天然或人工合成的蛋白質(zhì)LPS，莢膜多糖，甘露糖，鞭毛素TD與TI抗原的比較第7頁，共67頁。B2細(xì)胞B1細(xì)胞B2細(xì)胞TD抗原與TI抗原引起體液免疫的機(jī)制不同第8頁，共67頁。* Introduction* Humoral i

4、mmune response for TD-Ag* Humoral immune response for TI-Ag* Property of humoral immunityOutline of the lecture第9頁，共67頁。Antigen recognition B cell activation, proliferation & differentiaton Effector phase（Antibody function）Humoral immune response for TD-Ag第10頁，共67頁。B細(xì)胞對(duì)TD-Ag的應(yīng)答的主要特性應(yīng)答抗原：TD抗原參與細(xì)胞：成熟B

5、細(xì)胞(B2細(xì)胞)、Th細(xì)胞和APC三個(gè)階段：B細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別B細(xì)胞的活化、增殖、分化抗體（IgG為主）發(fā)揮免疫效應(yīng)應(yīng)答場(chǎng)所：淋巴器官整個(gè)過程包括：細(xì)胞免疫和體液免疫第11頁，共67頁。APC提供T細(xì)胞活化必需的雙信號(hào)第一信號(hào)：TCR識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合體；第二信號(hào)：T細(xì)胞上的協(xié)同刺激分子受體與APC上協(xié)同刺激分子結(jié)合。信號(hào)2信號(hào)1APC第12頁，共67頁。Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞應(yīng)答Th細(xì)胞的激活 外源性抗原由抗原提呈細(xì)胞捕獲，將抗原加工處理成小肽片段，以抗原肽-MHC形式提呈給CD4+T細(xì)胞，使其活化，分化為Th細(xì)胞。（細(xì)胞免疫應(yīng)答）Th細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的輔助體現(xiàn)在兩個(gè)方面：Th細(xì)胞提供B細(xì)胞第二

6、活化信號(hào) 活化的Th細(xì)胞表達(dá)CD40L，與B細(xì)胞表面CD40分子結(jié)合產(chǎn)生B細(xì)胞活化所需第二活化信號(hào)。Th細(xì)胞分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化第13頁，共67頁。Th細(xì)胞和B 細(xì)胞間相互作用細(xì)胞免疫體液免疫第14頁，共67頁。一、 B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別(Antigen recognition)第15頁，共67頁。BCR complex and coreceptor complex第16頁，共67頁。BCR直接識(shí)別抗原的B細(xì)胞表位第17頁，共67頁。BCR識(shí)別抗原對(duì)B細(xì)胞激活的作用B細(xì)胞特異性結(jié)合抗原，向B細(xì)胞傳遞抗原刺激信號(hào)（第一信號(hào)）；* 通過BCR攝取抗原（受體介導(dǎo)的內(nèi)吞），并將抗原降解為肽段

7、，形成抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物，供抗原特異性CD4+T細(xì)胞識(shí)別。信號(hào)1第18頁，共67頁。二、B cell activation, proliferation & differentiaton第19頁，共67頁。（一）B cell activation1.活化信號(hào)1 (抗原識(shí)別信號(hào)) * BCR特異性結(jié)合抗原的B細(xì)胞表位； *共受體：CD21/CD19/CD81識(shí)別抗原分子上的C3d； * Ig/Ig：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；2.活化信號(hào)2 (共刺激信號(hào)) *初始CD4+T的激活：APC（DC)向初始CD4+T細(xì)胞提供雙信號(hào)及 CK，使之活化增殖分化成效應(yīng)Th細(xì)胞； * B細(xì)胞遞呈抗原：B細(xì)胞通過BC

8、R攝取抗原，處理成肽，與MHC II 分子結(jié)合成復(fù)合物，遞呈給抗原特異性Th細(xì)胞； * Th細(xì)胞與B細(xì)胞的特異性結(jié)合：Th細(xì)胞的TCR識(shí)別B細(xì)胞遞 呈的抗原，Th-B細(xì)胞特異性結(jié)合； *共刺激信號(hào)：活化Th細(xì)胞的CD40L與B細(xì)胞的CD40結(jié)合，向B 細(xì)胞提供共刺激信號(hào)；3.細(xì)胞因子 IL-1/APC、 IL-4/Th促進(jìn)B細(xì)胞活化。第20頁，共67頁。B細(xì)胞的活化必須需要雙信號(hào)第一信號(hào)：抗原識(shí)別信號(hào) BCR特異性識(shí)別抗原（B細(xì)胞表位），產(chǎn)生抗原識(shí)別信號(hào) Ig/Ig將抗原識(shí)別信號(hào)傳遞到B細(xì)胞內(nèi) 第二信號(hào)：協(xié)同刺激信號(hào) Th細(xì)胞上的CD40L與B2細(xì)胞上 CD40特異性結(jié)合，產(chǎn)生協(xié)同刺激信號(hào)，由

9、CD40傳遞到B2細(xì)胞中。 Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子對(duì)B2細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)作用 第21頁，共67頁。B細(xì)胞的活化第22頁，共67頁。Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞活化、增殖和分化第23頁，共67頁。B細(xì)胞與Th細(xì)胞相互作用的特點(diǎn)只有特異性識(shí)別同一抗原分子的Th細(xì)胞、B細(xì)胞間才發(fā)生相互作用。 Th細(xì)胞與B細(xì)胞之間的相互作用是通過B細(xì)胞的抗原提呈作用來實(shí)現(xiàn)的。 Th只定向輔助能提呈抗原給它的B細(xì)胞。 B細(xì)胞識(shí)別抗原的B細(xì)胞表位，Th細(xì)胞識(shí)別同一抗原中的T細(xì)胞表位。B細(xì)胞與Th細(xì)胞之間存在雙向活化作用 第24頁，共67頁。B細(xì)胞和Th細(xì)胞識(shí)別同一抗原的不同表位第25頁，共67頁。Bidirectional T ce

10、ll -B cell interaction第26頁，共67頁。 B2細(xì)胞活化后，增殖、分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生IgG為主的抗體，部分B2細(xì)胞分化為記憶性B細(xì)胞，在再次免疫中發(fā)揮重要作用。 活化B細(xì)胞表達(dá)多種CKR 接受Th細(xì)胞分泌的CK的作用 IL-2,IL- 4,IL- 5促進(jìn)B細(xì)胞增殖， IL-4,IL- 6,IFN-g促進(jìn)B細(xì)胞分化。 (二) B cell proliferation & differentiaton第27頁，共67頁。細(xì)胞因子促進(jìn)B 細(xì)胞的活化、增殖和分化。第28頁，共67頁。部分B細(xì)胞遷移至淋巴組織髓質(zhì)，增殖分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生的抗體提供即刻防御反應(yīng)；-部分B細(xì)胞（少量T細(xì)

11、胞）遷移至初級(jí)淋巴濾泡，繼續(xù)增殖形成生發(fā)中心。在此抗體親和力成熟，類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生漿細(xì)胞與記憶B細(xì)胞。此途徑在為慢性感染和再次感染提供更有效應(yīng)答?；罨鲋矪細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸第29頁，共67頁。* 體細(xì)胞高頻突變與Ig親和力成熟。* Ig類別轉(zhuǎn)換：V區(qū)不變，僅重鏈恒定區(qū)發(fā)生改變，因此不影響抗原結(jié)合的特異性，可以由最初產(chǎn)生的IgM類別轉(zhuǎn)換成IgG、IgA等其他類別抗體。B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟第30頁，共67頁。體細(xì)胞高頻突變與Ig親和力成熟生發(fā)中心的B細(xì)胞大約每6-12小時(shí)分裂一次，這些分裂增殖的B細(xì)胞稱為生發(fā)中心母細(xì)胞（centroblast）。在每次細(xì)胞分裂中，IgV區(qū)基因中大約每1000個(gè)bp中

12、就有一對(duì)發(fā)生突變，而其它已知體細(xì)胞每次分裂中DNA分子的突變率約為10-10bp，故IgV基因所發(fā)生的這種體細(xì)胞突變又稱IgV基因的體細(xì)胞高頻突變(somatic hypermutation)。 由IgV基因體細(xì)胞高頻突變引起的BCR與抗原結(jié)合的親和力的改變是隨機(jī)的，即部分子代B細(xì)胞的BCR與抗原結(jié)合的親和力增強(qiáng)了，而另外一些子代B細(xì)胞的BCR與抗原的親和力可能不變或降低。其中只有帶高親和力BCR的B細(xì)胞才能被選擇并存活下來，進(jìn)一步合成分泌高親和力抗體，這一過程稱為抗體親和力成熟（affinity maturation）。 第31頁，共67頁。Ig親和力成熟（Affinity Maturati

13、on）Five B cell antigenreceptors - all specificfor , but withdifferent affinities.Affinitieschange due tosomatichypermutationof Ig genes in the germinal centreBBBBBThe cells with lower affinity receptors die of apoptosis第32頁，共67頁。體細(xì)胞高頻突變與Ig類別轉(zhuǎn)換第33頁，共67頁。Ig類別轉(zhuǎn)換每個(gè)B細(xì)胞開始均表達(dá)IgM，在免疫應(yīng)答中首先分泌IgM。但隨后即可表達(dá)和產(chǎn)生IgG

14、、IgA或IgE。這是由于B細(xì)胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換形成的。Ig類別轉(zhuǎn)換時(shí)，最初的IgM的可變區(qū)不發(fā)生改變，即與抗原結(jié)合的特異性不變，但恒定區(qū)發(fā)生基因重組或重鏈mRNA不同拼接，從而形成新的抗體類型。這個(gè)變化即為Ig類別轉(zhuǎn)換（class switch）。類別轉(zhuǎn)換受抗原種類的影響（TD-Ag或TI-Ag）和Th細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。第34頁，共67頁。Cytokines and antibody isotype switch第35頁，共67頁。TD抗原BCR識(shí)別抗原B細(xì)胞表位 B/Th間相互作用CD40/CD40L等結(jié)合分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6記憶B cell漿細(xì)胞（晚期）

15、IgG抗體活化信號(hào)1活化信號(hào)2B細(xì)胞對(duì)TD抗原的初次應(yīng)答APC攝取處理提呈抗原Th活化增殖分化TCR識(shí)別肽/MHCIIB7-CD28IL-1B細(xì)胞活化增殖分化在生發(fā)中心分化成熟（早期）IgM漿細(xì)胞（2周死亡）（進(jìn)入淋巴細(xì)胞再循環(huán)）（生發(fā)中心）第36頁，共67頁。小結(jié)TD抗原激活B2細(xì)胞，產(chǎn)生抗體的過程必需有Th細(xì)胞的輔助Th細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的輔助表現(xiàn)在兩個(gè)方面：Th細(xì)胞表達(dá)CD40L，與B2細(xì)胞活化的第二信號(hào)相關(guān)Th細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化只有活化的 Th 才表達(dá) CD40L, 因此T細(xì)胞必須先被激活，分化成為Th，才能輔助B細(xì)胞的活化T細(xì)胞活化過程必需有APC細(xì)胞的參與B細(xì)胞對(duì)TD

16、抗原的應(yīng)答既包括體液免疫又有細(xì)胞免疫應(yīng)答 ，此過程既涉及APC與Th的相互作用，又涉及Th與B2細(xì)胞的相互作用。 第37頁，共67頁。APC與Th細(xì)胞的相互作用得到活化的Th（表達(dá)CD40L）輔助B2的活化第38頁，共67頁。第39頁，共67頁。B2細(xì)胞與Th細(xì)胞的相互作用得到活化的B2分泌抗體，執(zhí)行體液免疫功能第40頁，共67頁?；罨疶h為B細(xì)胞提供第二信號(hào)及細(xì)胞因子信號(hào)B cellTh cell第41頁，共67頁。三、Effector phase第42頁，共67頁。-Mast cells and basophils have receptors for Fc portion of IgE.

17、 Binding of antigens to IgE already bound to Fc receptors for IgE on mast cells results in degranulation and inducing the type I hypersensitivity.IgE can induce the class I hypersensitivity.粘膜免疫第43頁，共67頁。*中和作用：中和細(xì)菌、毒素、病毒* 調(diào)理作用：IgG和IgA包被抗原，促進(jìn)吞噬* 激活補(bǔ)體：（IgG/IgM）IC，通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體* ADCC：NK、M等* 分泌型IgA局部抗感染* 免

18、疫損傷作用： - 超敏反應(yīng)與自身免疫病 - 移植排斥反應(yīng)：預(yù)存抗體引起超急排斥反應(yīng) - 促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)：封閉抗體，干擾CTL識(shí)別腫瘤抗原* 被動(dòng)免疫保護(hù)：IgGB2細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)第44頁，共67頁。(1) Neutralization By Antiviral Antibodies第45頁，共67頁。（2）調(diào)理吞噬作用第46頁，共67頁。（3）ADCC作用第47頁，共67頁。(4) IgA against adhesins第48頁，共67頁。(5) 免疫損傷IgE Antibody Binds To Mast Cells & Basophils To Arm Them For Mediator

19、Release第49頁，共67頁。* Introduction* Humoral immune response for TD-Ag* Humoral immune response for TI-Ag* Property of humoral immunityOutline of the lecture第50頁，共67頁。TI-Ag（thymus independent antigen） ：能刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，而無需Th細(xì)胞的幫助。一般為非蛋白類抗原，如細(xì)菌多糖，脂多糖等。含B細(xì)胞表位，無T細(xì)胞表位。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和激活B細(xì)胞的機(jī)制不同可分為：TI-1Ag和TI-2Ag。TI-1Ag：同時(shí)

20、含有B細(xì)胞絲裂原和B細(xì)胞表位，高濃度時(shí)能激活多克隆B細(xì)胞。主要的應(yīng)答細(xì)胞包括成熟B細(xì)胞和未成熟B細(xì)胞。TI-2Ag：含有多個(gè)重復(fù)排列的B細(xì)胞表位，能使BCR受體交聯(lián)，直接激活B細(xì)胞。主要應(yīng)答細(xì)胞為B1細(xì)胞。第51頁，共67頁。 TI-1抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞應(yīng)答特點(diǎn)TI-1抗原不僅能與BCR結(jié)合，還能通過其絲裂原成分與B細(xì)胞上的絲裂原受體結(jié)合，因此常被稱為B細(xì)胞絲裂原，例如LPS。成熟或不成熟B細(xì)胞均可被TI-1抗原激活，誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgM。高濃度TI-1抗原可誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增生和分化；而低濃度只能活化相應(yīng)B細(xì)胞克隆活化。TI-1抗原單獨(dú)不能誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換、抗原親和力成熟及記憶B細(xì)胞形成。

21、第52頁，共67頁。第53頁，共67頁。高濃度TI-1抗原是多克隆活化劑第54頁，共67頁。TI-2抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞應(yīng)答特點(diǎn)TI-2型抗原的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是具有多個(gè)相同的、重復(fù)出現(xiàn)、呈線性排列的B細(xì)胞表位，如細(xì)菌胞壁與莢膜多糖。 TI-2僅能激活成熟B細(xì)胞，并且對(duì)TI-2抗原應(yīng)答的主要是B1細(xì)胞。TI-2抗原能使成熟的抗原特異性B細(xì)胞的SmIg發(fā)生廣泛交聯(lián)。第55頁，共67頁。T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可顯著增強(qiáng)B1細(xì)胞對(duì)TI-2抗原的應(yīng)答，并發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換，可產(chǎn)生IgM和IgG。但T細(xì)胞在B細(xì)胞對(duì)TI-2抗原應(yīng)答中的作用尚不清楚。生理意義：多數(shù)胞外菌含有胞壁多糖成分，能抵抗吞噬；TI-2直接誘導(dǎo)抗體產(chǎn)

22、生，抗體與細(xì)菌結(jié)合后易于被殺滅。第56頁，共67頁。TI-2抗原，有多個(gè)重復(fù)排列的抗原決定簇使受體交聯(lián)第57頁，共67頁。胸腺非依賴性抗原激活B細(xì)胞的機(jī)制（A）： TI-1抗原（B）： TI-2抗原第58頁，共67頁。* TI-1抗原激活B細(xì)胞 - 高濃度TI-1Ag多克隆激活B細(xì)胞 - 低濃度TI-1Ag特異性激活B細(xì)胞 * TI-2抗原直接激活成熟的B1細(xì)胞 - 其重復(fù)決定基與多個(gè)BCR結(jié)合BCR交聯(lián)產(chǎn)生IgMB細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答無須Th輔助，無免疫記憶，發(fā)生時(shí)間早。第59頁，共67頁。* Introduction* Humoral immune response for TD-Ag* Humoral immune response for TI-Ag* Property of humoral immunity（TD抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答）Outline of the lecture第60頁，共67頁?？乖醮吻秩霗C(jī)體所引發(fā)的應(yīng)答。分為四個(gè)階段：潛伏期、對(duì)數(shù)期、平臺(tái)期、下降期初次體液免疫應(yīng)答特征： - 須經(jīng)一定的潛伏期才能在血液中出現(xiàn)抗體； - 產(chǎn)生抗體以IgM類為主； - 抗體總量較低； - 抗體親和力較低。初次免疫應(yīng)答（Primary