重癥肝炎感染特征與抗微生物治療策略

1、重癥肝炎感染特征與抗微生物治療策略 A Healthy Liver A Fatty Liver A Serve Fatty Liver Liver with Cirrhosis 不同的肝臟形態(tài)與結(jié)構(gòu)機(jī)體免疫防御功能明顯降低，故易發(fā)生感染單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損，巨噬細(xì)胞吞噬功能及白細(xì)胞黏附能力下降血清補(bǔ)體水平及血清纖維蛋白黏連素水平下降調(diào)理系統(tǒng)和干擾素系統(tǒng)均受影響臨床診療過(guò)程中的各種侵襲性操作，為病原體的入侵提供了條件重癥肝炎感染發(fā)生機(jī)制細(xì)菌感染發(fā)生率及死亡率重癥肝炎患者約40急性肝衰竭為5080感染后的病死率為20常見(jiàn)的感染類型原發(fā)性腹膜炎肺炎泌尿系感染膽道感染腸道感染菌血癥或敗血癥病原體主

2、要為：需氧革蘭陽(yáng)性細(xì)菌需氧革蘭陰性細(xì)菌厭氧菌念珠菌屬、曲霉菌等真菌重癥肝炎對(duì)抗菌藥物代謝的影響肝臟是人體最大的腺體，它在人的代謝膽汁生成解毒凝血 免疫等均起著非常重要的作用 許多藥物經(jīng)由肝臟生物轉(zhuǎn)化，解毒和清除肝臟疾病時(shí)多種病理改變均可發(fā)生肝細(xì)胞受損膽汁排泄受阻肝血流量改變白蛋白量改變藥物蛋白結(jié)合率改變至今對(duì)肝病時(shí)抗菌藥的藥動(dòng)學(xué)缺乏詳細(xì)全面了解肝內(nèi)藥動(dòng)學(xué)第一期氧化還原酶或水解酶藥物被氧化還原或水解代謝物的生物活性與母藥不同，并可產(chǎn)生毒性第二期轉(zhuǎn)移酶代謝物與葡萄糖醛酸、醋酸、氨基酸、谷胱 甘肽等結(jié)合，形成可溶解的代謝物自膽汁或尿中排泄，大多毒性較低細(xì)胞色素P450 是最重要的藥物代謝酶藥物代謝可

3、屬第一期，也可屬第二期，或二期兼有肝功能受損時(shí)藥動(dòng)學(xué)改變肝臟自身代謝和清除能力的降低藥物代謝清除減少常見(jiàn)于嚴(yán)重的病毒性肝炎伴肝實(shí)質(zhì)明顯損害時(shí)肝硬化門脈高壓側(cè)支循環(huán)的建立減少了藥物經(jīng)肝臟的代謝和解毒作用血清蛋白合成減少藥物游離部分增加肝硬化大量腹水時(shí)細(xì)胞外液量增加藥物的分布容積增大，濃度降低肝硬化門脈高壓時(shí)胃腸道淤血、水腫影響口服藥物的吸收損害部位對(duì)代謝的影響肝小葉，影響明顯病毒性肝炎，酒精性肝炎門脈區(qū)，影響不明顯原發(fā)性膽汁性肝硬化的早期重癥肝炎時(shí)抗菌藥應(yīng)用總體思路肝功能減退對(duì)該類藥物的藥動(dòng)學(xué)影響（肝臟對(duì)藥物的影響）重癥肝炎時(shí)該類藥物對(duì)肝臟發(fā)生毒性 反應(yīng)的可能性（藥物對(duì)肝臟的影響）重癥肝炎時(shí)抗菌

4、藥應(yīng)用（1） 部分藥物表現(xiàn)為清除明顯下降，但并無(wú)明顯毒性反應(yīng)，故仍可應(yīng)用，但需謹(jǐn)慎，必要時(shí)減量給藥大環(huán)內(nèi)酯類除紅霉素酯化物外，紅霉素堿、紅霉素乳糖酸鹽等可謹(jǐn)慎使用，按原治療量或略減量應(yīng)用阿奇霉素和羅紅霉素在肝硬化患者中消除半衰期延長(zhǎng)，應(yīng)嚴(yán)密觀察，并減量應(yīng)用克拉霉素在中、重度肝功能減退者AUC改變不大，如同時(shí)伴腎功能損害則需調(diào)整劑量應(yīng)用林可酰胺類林可霉素，報(bào)道尚少，但肝病時(shí)其清除減少，故亦宜減量使用?？肆置顾兀?消除半衰期明顯延長(zhǎng)，血藥濃度升高，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并需減量給藥，必要時(shí)予血藥濃度監(jiān)測(cè)重癥肝炎時(shí)抗菌藥物應(yīng)用（2）部分藥物重癥肝炎時(shí)宜避免應(yīng)用這類藥物代謝下降同時(shí)導(dǎo)致毒性反應(yīng)發(fā)生氯霉素異煙肼、

5、利福平紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物四環(huán)素類磺胺藥兩性霉素B酮康唑和咪康唑重癥肝炎時(shí)抗菌藥物應(yīng)用（3） 重癥肝病時(shí)需減量應(yīng)用的藥物：美洛西林、阿洛西林和哌拉西林：減量應(yīng)用，嚴(yán)重肝病時(shí)阿洛西林需減量50%頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢噻吩和氨曲南：嚴(yán)重肝病時(shí)，尤其肝腎功能均減退時(shí)需減量應(yīng)用頭孢哌酮：最大劑量不超過(guò)4g/d，合并腎功能不全時(shí)最大劑量為12g/dFQ（氟喹諾酮類）培氟沙星、氟羅沙星：減量使用諾氟沙星和環(huán)丙沙星：通?？烧┝渴褂茫囟雀喂δ軠p退減量慎用莫西沙星：在輕中度肝功能減退時(shí)可正常劑量使用，在重度肝功能損害時(shí)的應(yīng)用尚無(wú)足夠資料氧氟沙星：主要經(jīng)腎排泄，但嚴(yán)重肝功能不全者仍需減量

6、使用肝病時(shí)抗菌藥物應(yīng)用（4）肝功能減退時(shí)不需調(diào)整劑量的藥物：這類藥物主要由腎排泄AG青霉素頭孢唑林、頭孢他啶萬(wàn)古霉素多粘菌素原發(fā)性腹膜炎又稱自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)，可發(fā)生于任何年齡 肝硬化腹水患者原發(fā)性腹膜炎發(fā)生率為1030，病死率為5770，但終末期肝硬化患者可達(dá)95 易感因素酒精性肝硬化和腹水患者壞死后肝硬化慢性活動(dòng)性肝炎急性病毒性肝炎充血性心力衰竭轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤系統(tǒng)性紅斑狼瘡病原學(xué)-1肝硬化患者，由腸源性細(xì)菌所致者約占69% 機(jī)制：腸道細(xì)菌移位大腸埃希菌最為常見(jiàn)，其次為肺炎克雷伯菌陽(yáng)性細(xì)菌肺炎鏈球菌及腸球菌屬等亦常見(jiàn)葡萄球菌少見(jiàn)，約占2%4%厭氧菌及微需氧菌少見(jiàn)由需氧菌所致的原發(fā)性

7、腹膜炎患者高達(dá)75%伴發(fā)菌血癥，而厭氧菌所致者極少伴發(fā)菌血癥病原學(xué)-2%診斷原發(fā)性腹膜炎的診斷首先須排除原發(fā)于腹腔內(nèi)的感染灶CT平掃加增強(qiáng)可發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)病灶部分病例可能需外科剖腹探查才能確診實(shí)驗(yàn)室診斷腹水WBC300/mm3，PMN80%腹水，乳酸濃度25mg/dl腹水沉渣革蘭染色及細(xì)菌培養(yǎng)有助于病原學(xué)診斷，但肝硬化腹水患者陰性率達(dá)60%80%治療原則由于原發(fā)性腹膜炎患者腹水革蘭染色通常陰性，所以抗菌治療通常為經(jīng)驗(yàn)性治療，應(yīng)依據(jù)最可能的病原菌選用抗菌藥一旦獲知培養(yǎng)和藥物敏感結(jié)果后，據(jù)以調(diào)整給藥方案選用的抗菌藥應(yīng)對(duì)常見(jiàn)病原菌有效，可在腹水中達(dá)到有效濃度，且不良反應(yīng)少見(jiàn) 抗菌藥物治療 經(jīng)驗(yàn)治療第三代

8、頭孢菌素氨芐西林氨基糖苷類廣譜青霉素（美洛西林、替卡西林、哌拉西林） 碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、厄他培南） BL-BLI（PIP/TAZ、TC/CL、AM/SB、CPZ/SB） FQ（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星） 根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果調(diào)整藥物產(chǎn)ESBLs菌株 肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科ESBLs可滅活所有3rd頭孢菌素，尤其是頭孢他啶產(chǎn)ESBLs菌株通常為多重耐藥菌株，通常對(duì)氨曲南、FQs、AG也耐藥ESBLs可被酶抑制劑如SB、CL和TAZ滅活治療碳青霉烯類；BL/BLI（內(nèi)酰胺類及酶抑制劑）；頭霉素類產(chǎn)ampC酶菌株 腸桿菌屬、沙雷菌屬、檸檬酸菌

9、屬、摩根菌屬、不動(dòng)桿菌屬和銅綠假單胞菌危險(xiǎn)因素長(zhǎng)期住院先前抗生素治療部分治療后腹膜炎治療碳青霉烯類；頭孢吡肟；FQ；AG 治療反應(yīng)如診斷正確，抗菌藥物治療后2448h（？）病情改善并伴腹水白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低如缺乏預(yù)期的反應(yīng)或腹水白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)升高需考慮其它診斷抗菌藥物療程為1014日短療程（5日）同樣有效？腹腔內(nèi)局部用藥并無(wú)必要 ？預(yù) 防諾氟沙星400mg qd（200mg tid)或SMZ/TMP 2片qd口服，2w以上可降低原發(fā)性腹膜炎的發(fā)生率并不能提高其生存率 肺部感染發(fā)生率1540肝性腦病患者因咳嗽反射減弱或消失易發(fā)生肺部感染使用強(qiáng)地松或等效劑量其他類固醇激素3周者為真菌感染的宿主因素

10、 常見(jiàn)致病菌銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動(dòng)桿菌屬等GNB金葡菌等GPC，其中多為MRSA厭氧菌較為少見(jiàn)CAP部分病原菌感染的危險(xiǎn)因素PRSP或DRSP年齡65歲過(guò)去3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用-內(nèi)酰胺類酗酒免疫功能損傷（包括糖皮質(zhì)激素治療）伴發(fā)多種疾病暴露于日托中心的的幼兒腸道革蘭陰性菌護(hù)理院居民基礎(chǔ)心肺疾病伴發(fā)多種疾病近期抗生素治療銅綠假單胞菌結(jié)構(gòu)性肺病激素治療（強(qiáng)的松10mg/d）近1個(gè)月廣譜抗生素治療7d營(yíng)養(yǎng)不良Total 665 subjects enrolled, 11.5% mixed infection mainly atypical pathogen Incidence rate among

11、 all the subjectsLiu Youning etc。Chinese Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2006；29（1） 3-8China Adult CAP surveillance data CAP經(jīng)驗(yàn)治療門診治療先前健康并且3月內(nèi)未使用抗生素大環(huán)內(nèi)酯類多西環(huán)素合并慢性疾病者；免疫抑制疾病或使用免疫抑制劑；3月內(nèi)使用過(guò)抗微生物治療呼吸喹諾酮(莫西沙星, 吉米沙星, 或左氧氟沙星750mg)內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類在大環(huán)內(nèi)酯類高水平耐藥(MIC16g/mL)肺炎鏈球菌感染率高(25)的地區(qū)，沒(méi)有合并其他疾病的患者考慮選擇2推薦的方案C

12、AP經(jīng)驗(yàn)治療住院治療（非ICU） 呼吸喹諾酮（FQs）內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類CAP經(jīng)驗(yàn)治療住院治療（ICU） 內(nèi)酰胺類（頭孢噻肟、頭孢曲松、或AM/SB）+阿奇霉素+呼吸FQ（青霉素過(guò)敏患者，呼吸FQ氨曲南） 醫(yī)院獲得性肺炎病原早期中期晚期1 3 5 10 15 20肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA MRSA腸桿菌屬肺克，大腸銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)呼吸道標(biāo)本中分離的常見(jiàn)病原菌 上海市11家醫(yī)院9389份呼吸道標(biāo)本資料，2000,4-2001,3HAP、VAP和HCAP的治療策略懷疑HAP、VAP&HCAP下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)+鏡檢除非臨床可疑度低且LRT標(biāo)本鏡檢陰性，否則立即開(kāi)始

13、經(jīng)驗(yàn)治療第2、3天：檢查培養(yǎng)結(jié)果和評(píng)價(jià)治療反應(yīng)是否在48-72小時(shí)出現(xiàn)改善無(wú)是培養(yǎng)（-）培養(yǎng)（+）培養(yǎng)（-）培養(yǎng)（+）尋找其他病原體并發(fā)癥、其他診斷感染的其他部位調(diào)整抗生素治療尋找其他病原體并發(fā)癥、其他診斷感染的其他部位考慮停止抗生素降階梯治療對(duì)部分患者治療7-8天重新評(píng)價(jià)懷疑HAP、VAP、HACP是否晚發(fā)（5天）,或有MDR病原體的危險(xiǎn)因素HAP的經(jīng)驗(yàn)治療是否窄譜抗生素治療針對(duì)MDR的廣譜抗生素治療侵襲性肺曲霉病治療方案伏立康唑首日6mg/kg 每日2次靜脈滴注，而后改為4mg/kg 每日2次靜脈滴注或200mg每日2次口服兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合劑常規(guī)兩性霉素B快速增加劑量至每日1mg/kg，

14、每日1次靜脈滴注。總劑量2伏立康唑卡泊芬凈替換方案卡泊芬凈首日70mg靜脈滴注，而后改為50mg每日1次靜脈滴注（肝功能中度異常者劑量減至35mg）上述方案如反應(yīng)良好，2-3周后可改為伏立康唑口服抗真菌藥物的抗菌譜比較白念熱帶念 近平滑念克柔念平滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉鐮刀霉Fungal AmB Flu Itra Vori Casp. Mycamine 治療無(wú)反應(yīng)者的評(píng)價(jià)病原診斷錯(cuò)誤病原體耐藥細(xì)菌、支原體、病毒、真菌診斷錯(cuò)誤肺不張、肺栓塞ARDS、肺出血基礎(chǔ)疾病腫瘤并發(fā)癥肺氣腫、肺膿腫偽膜性腸炎隱匿性感染、藥物熱復(fù)雜性尿感病原學(xué)S

15、tamm tract Clinical infectious diseases.Oxford University press,1999,649-659院內(nèi)尿感病原學(xué)導(dǎo)尿管相關(guān)尿感病原學(xué)Stamm tract Clinical infectious diseases.Oxford University press,1999,649-659尿路感染分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)Clin Infect Dis 1992,15:S216復(fù)雜性尿路感染首要治療為去除復(fù)雜因素門診治療適用于無(wú)惡心、嘔吐的輕中度感染，口服氟喹諾酮類，SMZco適用于敏感菌所致感染，療程1014天住院治療適用于重度感染或/和尿膿毒癥者靜滴氨

16、芐西林慶大霉素、PIP/TAZ、頭孢曲松、氨曲南、亞胺培南或美羅培南亦可選用FQ靜脈給藥熱退后序貫繼以SMZco、或FQ口服劑GPC感染患者如青霉素過(guò)敏，可選第一代頭孢菌素，必要時(shí)予以萬(wàn)古霉素總療程1421天，至少1014日急性膽囊炎通常為需氧菌與厭氧菌混合感染腸道革蘭陰性桿菌，包括大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬和腸球菌屬厭氧菌，包括擬桿菌屬、梭菌屬及梭桿菌屬，以擬桿菌屬多見(jiàn)，約為80%90%，其中尤以脆弱擬桿菌為主病原菌抗菌藥物治療 經(jīng)驗(yàn)治療抗假單胞菌青霉素類+甲硝唑氨芐西林+慶大霉素+甲硝唑碳青霉烯類BL-BLI可選3rd頭孢+甲硝唑或克林霉素氨曲南+克林霉素獲知培養(yǎng)及藥敏結(jié)

17、果后，調(diào)整為更具針對(duì)性的方案 感染性腹瀉病原學(xué)病毒：輪狀病毒、（類）諾瓦克病毒、腺病毒、杯狀病毒、星狀病毒、腸道冠狀病毒、細(xì)小病毒細(xì)菌：志賀菌、沙門菌、空腸彎曲菌、霍亂弧菌、副溶血弧菌、致病性、梭菌、金葡菌、耶爾森菌、艱難梭菌、氣單胞菌寄生蟲(chóng)：溶組織阿米巴、賈第鞭毛蟲(chóng)、結(jié)腸纖毛蟲(chóng)、隱孢子蟲(chóng)、貝氏壓孢子球蟲(chóng)、弓形蟲(chóng)真菌：念珠菌屬、曲霉、毛霉診斷處理思路治療原則適當(dāng)補(bǔ)充液體及電解質(zhì)是治療的關(guān)鍵根據(jù)病情嚴(yán)重程度，并結(jié)合病原學(xué)檢查選用適當(dāng)?shù)目咕幬锊《拘愿篂a大都為自限性，無(wú)特效抗生素治療，以對(duì)癥處理為主菌痢應(yīng)用抗菌藥并不影響其結(jié)果。因此輕癥不必用抗生素，較重病例可短程用藥霍亂應(yīng)用抗菌藥可減少糞量、縮短病程和排菌時(shí)間沙門菌感染無(wú)并發(fā)癥的胃腸炎型不必應(yīng)用抗菌藥，胃腸外感染應(yīng)全身應(yīng)用抗菌藥感染性腹瀉經(jīng)驗(yàn)治療輕度(3次/d,癥輕)、中度(4次/d,可有全身癥狀)病原體：細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)經(jīng)驗(yàn)治療：予以對(duì)癥處理，不需應(yīng)用抗生素重度(6次/d,發(fā)熱、里急后重、膿血便)病原體：志賀菌屬、沙門菌屬、空腸彎曲菌、大腸O157:H7、艱難梭菌、阿米巴、傷寒桿菌首選：氟喹諾酮類35d替換：SMZco35d靜脈導(dǎo)管相關(guān)敗血癥病原菌典型金葡菌和表皮葡萄球菌少見(jiàn)洋蔥伯克