mRNA的技術(shù)和平臺(tái)之辯

1、目錄兼主要結(jié)論041.1 mRNA平臺(tái)之序列設(shè)計(jì)：Enhancer & Stabilizer1.2 mRNA平臺(tái)之遞送系統(tǒng)：核心是特異性、穩(wěn)定遞送遞送系統(tǒng)選擇：從魚精蛋白到LNPs、LPPs遞送系統(tǒng)修飾：增強(qiáng)遞送效率、克服免疫原性遞送系統(tǒng)生產(chǎn)：確定最優(yōu)成分及組裝工藝1.3 mRNA平臺(tái)之規(guī)模生產(chǎn)：具有延展性，供應(yīng)鏈很重要1.4 總結(jié)：平臺(tái)型技術(shù)需要平臺(tái)型布局，管線是結(jié)果，平臺(tái)技術(shù)貫穿是核心第一章：mRNA技術(shù)平臺(tái)：基石&瓶頸第二章：mRNA公司商業(yè)化能力：杠桿&保障第三章：國內(nèi)mRNA Biotech公司：星火燎原，快速突破2.1 商業(yè)化：尋找技術(shù)之外影響速度的核心變量2.2 商業(yè)化之合作伙伴

2、：加速臨床、打破生產(chǎn)瓶頸2.3 商業(yè)化之技術(shù)合作：技術(shù)授權(quán)與研發(fā)杠桿2.4 商業(yè)化之生產(chǎn)能力搭建：靈活性與供應(yīng)鏈保障2.5 技術(shù)平臺(tái)型Biotech進(jìn)化論：技術(shù)壁壘+商業(yè)化合作缺一不可涉及公司：艾博生物、斯微生物、深信生物、美諾恒康、嘉晨西海、星亢原、藍(lán)鵲生物、 海昶生物、天境生物、麗凡達(dá)生物、深圳瑞吉生物、厚存納米等第四章：投資建議供需邊際變化：大規(guī)模應(yīng)用下，mRNA技術(shù)跑通了 工藝、改善了認(rèn)知、加速了管線推進(jìn)，為后續(xù)在 遞送系統(tǒng)、序列優(yōu)化邊際創(chuàng)新鋪平了道路。超預(yù)期變量及催化劑：核心是技術(shù)和管線，關(guān)注臨床管線推進(jìn)進(jìn)度、LNP技術(shù)迭代等。尋找什么公司：我們看好平臺(tái)型技術(shù)布局、具有 較成熟商業(yè)化

3、合作網(wǎng)絡(luò)的mRNA Biotech公司，尤 其關(guān)注成功推進(jìn)的管線越多的平臺(tái)型公司。此外， 我們也看好mRNA疫苗/療法快速推進(jìn)背后上下游 材料和“賣水人”超預(yù)期增長的機(jī)會(huì)。mRNA Biotech方面， 建議關(guān)注艾博生物（ 未上 市）、斯微生物（未上市）、深信生物（未上市） 等；mRNA產(chǎn)業(yè)上下游機(jī)會(huì)方面，建議關(guān)注藥明生物、 金斯瑞生物科技、鍵凱科技、兆維科技（未上市） 等。第五章：風(fēng)險(xiǎn)提示技術(shù)快速更迭風(fēng)險(xiǎn)；核心原材料供應(yīng)短缺風(fēng)險(xiǎn)； 醫(yī)藥政策變化風(fēng)險(xiǎn)；臨床進(jìn)度不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)等。mRNA技術(shù)平臺(tái)： 基石 & 瓶頸0151.16資料來源：BioNTech官網(wǎng)，浙商證券研究所5UTR區(qū)的結(jié)構(gòu)特征是影響

4、mRNA翻譯效率的主要因素。Cap結(jié)構(gòu)與mRNA的穩(wěn)定性密 切相關(guān)，且Cap可通過與真核 翻譯起始復(fù)合物eIF4F結(jié)合影 響mRNA翻譯效率。3UTR是mRNA不穩(wěn)定因素的集中區(qū)域，在合成 時(shí)避免不穩(wěn)定的序列，同時(shí)引入穩(wěn)定原件，可 以顯著提高mRNA的穩(wěn)定性，延長其半衰期。在大部分真核細(xì)胞內(nèi)， 3 端 Poly(A)尾結(jié)構(gòu)是除了5端Cap 結(jié)構(gòu)以外對(duì)mRNA穩(wěn)定性最重 要的結(jié)構(gòu)。大多數(shù)的mRNA降 解是從Poly(A)尾開始的。mRNA通過刺激Toll樣受體TLRs（TLR3、TLR7、 TLR8）能激活細(xì)胞先天免疫系統(tǒng)。含有核苷酸類似物的mRNA（例如：目前主要使用尿嘧啶類似物進(jìn)行修飾）在體

5、內(nèi)仍可翻譯時(shí)： 可以保證TLR被激活； 可解決mRNA作為抗原的免疫原性過高的問題； 以核苷酸類似物為原料的mRNA可以抵抗核酸 酶對(duì)mRNA的降解。mRNA平臺(tái)之序列設(shè)計(jì)：Enhancer & Stabilizer基石&前提Moderna公司通過對(duì)編碼區(qū)的設(shè)計(jì)，賦予了mRNA技術(shù)如同“軟件”的特性（Moderna稱之為The “Software of Life”），節(jié)省了疫苗研發(fā)的時(shí)間，不同候選疫苗具有相同的基本組件（5UTR區(qū)和3UTR區(qū)等），不同的是編碼抗原蛋白的ORF。BioNTech公司針對(duì)傳染病的mRNA設(shè)計(jì)技術(shù)有3種類型：含尿苷的mRNA（uRNA）、核苷修飾的mRNA（modR

6、NA）和 自擴(kuò)增mRNA（saRNA）。每種類型都可編碼靶病原體的特異性抗原，激活免疫反應(yīng)。CureVac公司為提高mRNA的穩(wěn)定性，分析了大量的自然序列，建立了一個(gè)豐富的核酸序列庫，以最佳的方式組合mRNA片段，以滿足治療的需要，而不必依賴額外化學(xué)修飾。斯微生物建立了IVT mRNA平臺(tái)，可穩(wěn)定合成各種長度和功能的mRNA，通過修飾核苷、優(yōu)化模板及編碼區(qū)密碼子來提 7高mRNA的翻譯效率。資料來源：BioNTech官網(wǎng)，浙商證券研究所BioNTech在專利中使用了2個(gè)球蛋白（-globin）串聯(lián)的3UTR，大大地增強(qiáng)了mRNA的穩(wěn)定性。CureVac在不改變蛋白質(zhì)序列的前提下消除部分核酸酶的

7、酶切位點(diǎn)，使得mRNA的穩(wěn)定性提高了1萬倍。Moderna公司有一系列保護(hù)RNA核苷酸的修飾方式1.1mRNA平臺(tái)之序列設(shè)計(jì)：修飾方法對(duì)疫苗&治療影響極大從編輯、修飾平臺(tái)看龍頭的技術(shù)差異8資料來源：醫(yī)藥評(píng)價(jià)研究，浙商證券研究所mRNA疫苗需要進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)發(fā)揮作用，如何將其特異性地遞送至細(xì)胞是 mRNA發(fā)揮作用的關(guān)鍵技術(shù)。胞外屏障：mRNA分子非常容易被酶降解，所以在全身給藥時(shí)需要保護(hù)其不受胞外血清中的RNA水解酶（RNase）影響，從而保證mRNA可以順利到達(dá)靶細(xì)胞。內(nèi)體逃逸：指mRNA需要從內(nèi)體小泡中釋放出來，進(jìn)而跟宿主細(xì)胞核糖體結(jié)合被翻譯成抗原蛋 白，抗原蛋白經(jīng)過修飾后被分泌出細(xì)胞從而發(fā)揮作

8、用。胞內(nèi)免疫：當(dāng)外來mRNA被遞送到細(xì)胞質(zhì)中時(shí)，能夠激活天然免疫系統(tǒng)，同時(shí)通過不同的細(xì)胞 因子來促進(jìn)mRNA免疫后的細(xì)胞或者體液反映，從而作為良好的自佐劑。但是胞內(nèi)免疫也會(huì)限制 mRNA發(fā)揮作用，TLR家族中的模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors, PRRs）、RLRs和 NOD樣受體（NOD-like receptors, NLRs）能夠特異性檢測(cè)雙鏈mRNA（dsRNA）或者單鏈mRNA（ssRNA），并且能夠在它們轉(zhuǎn)化為有治療作用的蛋白質(zhì)之前使其降解。mRNA疫苗遞送面臨的3個(gè)難點(diǎn)胞外屏障、內(nèi)體逃逸及胞內(nèi)免疫理想的遞送載體： 不被核糖核酸酶降解 可被靶

9、細(xì)胞特異性攝取 進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后能及時(shí)從內(nèi)涵體中釋放1.2mRNA平臺(tái)之遞送系統(tǒng)：核心是特異性、穩(wěn)定遞送難點(diǎn)&核心9資料來源： Precision NanoSystems，浙商證券研究所科學(xué)家對(duì)于脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticles, LNPs）的研 究已有幾十年，更清楚其屬性和特點(diǎn)，這也是在本次新冠 疫苗選擇LNPs作為載體的原因之一。高分子聚合物：聚乙烯亞胺（polyethyleneimine, PEI）是用于基因遞送常見的 聚合物，但PEI的高分子量也帶來了高的細(xì)胞毒性研究者對(duì)PEI進(jìn)行了化學(xué)修飾，在低分子量的PEI支鏈上添加了-環(huán)糊精，可通過鼻滴的方式幫助mRNA穿過上皮細(xì)

10、胞屏障到達(dá)淋 巴組織納米乳劑：Novartis公司研制了一種用于遞送SAM的納米乳劑，在小鼠、兔和非人靈長類動(dòng)物試驗(yàn) 中，兩次肌注后均獲得了高水平的中和抗體。 但由于其包含水、油兩種不相溶的成分，穩(wěn)定性 較差，包裹RNA后很難形成小而均一的結(jié)構(gòu)。其他遞送技術(shù)：魚精蛋白：臨床試驗(yàn)已證明了其安全性，并 能在一定程度上提高T細(xì)胞免疫水平。但由于魚 精蛋白與mRNA結(jié)合過于緊密，而使蛋白的表達(dá)效 率降低。（上文所述內(nèi)體逃逸）CureVac采用了這種方法來生產(chǎn)狂犬病疫苗候選藥物（CV7201），是一種凍干、溫 度穩(wěn)定、使用未修飾mRNA的疫苗；由編 碼狂犬病病毒糖蛋白的游離mRNA和魚精 蛋白與mRNA

11、的復(fù)合物組成。脂質(zhì)納米顆粒的一般結(jié)構(gòu)LNPs的使用情況：Moderna公司的mRNA-1273（與NIH合作開發(fā)的新冠疫苗） 就是采用自研LNP進(jìn)行遞送。BioNTech公司從Genevant拿到Arbutus專利授權(quán)，新冠疫苗BNT162b2同樣使用LNP技術(shù)進(jìn)行遞送CureVac公司與流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟基于The RNA Printer平 臺(tái)，應(yīng)用LNP技術(shù)合作開發(fā)了COVID-2019 mRNA疫苗。The RNA Printer是可移動(dòng)的快速提供mRNA的平臺(tái)，可在幾周內(nèi) 提供幾克基于LNP遞送技術(shù)的mRNA。新型遞送系統(tǒng)的發(fā)展：BioNTech公司：脂質(zhì)體運(yùn)載（lipoplexes,

12、 LPX）技術(shù)和聚合 物運(yùn)載技術(shù)（polyplexes)。公司重要的產(chǎn)品均利用LPX平臺(tái) 實(shí)現(xiàn)遞送；聚合物運(yùn)載技術(shù)目前被用于前沿項(xiàng)目開發(fā)之中。斯微生物：開發(fā)的LPP納米遞送平臺(tái)具有更好的包載、保護(hù)mRNA的效果，并能隨聚合物的降解逐步釋放mRNA分子。eTheRNA Immunotherapies公司：通過其鼻腔疫苗遞送平臺(tái) 將mRNA疫苗遞送至鼻黏膜， COVID-2019 mRNA疫苗項(xiàng)目 正在進(jìn)行臨床前研究。合成的LNPs的組成成分、所帶電荷、顆粒直徑及顆粒排布等直接影響疫苗的藥代動(dòng)力學(xué)特性和免疫效果；規(guī)?；?產(chǎn)制造工藝復(fù)雜。Arcturus Therapeutics公司：通過STAR

13、R技術(shù)技術(shù)平臺(tái)可把 自我復(fù)制的COVID-19 mRNA與脂質(zhì)介導(dǎo)的LUNAR納米顆粒 遞送系統(tǒng)結(jié)合在一起具有以極低的劑量引起免疫應(yīng)答的特點(diǎn)。1.2mRNA平臺(tái)之遞送系統(tǒng)選擇：從魚精蛋白到LNPs、LPPs從遞送系統(tǒng)的選擇、設(shè)計(jì)看龍頭的技術(shù)能力mRNA平臺(tái)之遞送系統(tǒng)修飾：增強(qiáng)遞送效率10資料來源：Nature Reviews，ACS Nano，浙商證券研究所盡管LNP遞送系統(tǒng)具有優(yōu)勢(shì)，但未經(jīng)修飾的LNP藥物遞送系統(tǒng)具有 明顯的局限性，例如缺乏靶向選擇性、血液循環(huán)時(shí)間短和體內(nèi)不 穩(wěn)定性。改進(jìn)的LNP配方旨在克服以上這些缺點(diǎn)。mRNA專利優(yōu)化方向統(tǒng)計(jì)靶向配體目標(biāo)受體靶向癌癥葉酸受體轉(zhuǎn)鐵蛋白受體GM

14、-CSF受體細(xì)胞粘附分子，如整合素氨肽酶N (CD13)血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR (FLK1)ERBB2（成紅細(xì)胞癌基因B2）受體CD20，B細(xì)胞表面抗原 CD22，B細(xì)胞表面抗原過度表達(dá)葉酸受體的癌癥 過表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的癌癥 白血病爆炸實(shí)體瘤中的血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)體瘤中的血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)體瘤中的血管內(nèi)皮細(xì)胞過度表達(dá)ERBB2 受體的癌癥，例如乳腺癌和卵 巢癌非霍奇金淋巴瘤、B 細(xì)胞淋巴增生性疾病 非霍奇金淋巴瘤、B 細(xì)胞淋巴增生性疾病CD33，唾液黏附分子，白細(xì)胞分化抗原 急性髓系白血病葉酸轉(zhuǎn)鐵蛋白粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽） NGR

15、（Asn-Gly-Arg 三肽）抗VEGFR 抗體抗ERBB2 抗體（曲妥珠單抗）抗CD20 抗體（利妥昔單抗、Ibritumomab tiuxetan）抗CD22 抗體（依帕珠單抗） 抗CD33 抗體（吉妥珠單抗）抗CD25 抗體（Denileukin diftitox） 抗肌腱蛋白抗體抗MUC1 抗體 抗TAG72 抗體白細(xì)胞介素2受體細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在許多腫瘤中過度表達(dá) MUC1，一種異常糖基化的上皮粘蛋白 TAG72，癌胎抗原腫瘤相關(guān)糖蛋白-72皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤 膠質(zhì)瘤、乳腺癌 乳腺癌和膀胱癌結(jié)直腸癌、卵巢癌和乳腺癌抗CEA抗體癌胚抗原(CEA)結(jié)直腸癌、小細(xì)胞肺癌和卵巢癌“隱性”脂質(zhì)

16、體：雖然免疫脂質(zhì)體對(duì)特定細(xì)胞類型具有高度選擇性，但它們會(huì)被吞噬細(xì) 胞迅速從血流中去除。為了解決這個(gè)問題，生物相容的惰性聚合物被用于包被脂質(zhì)體。各類脂質(zhì)體示意圖LNP中脂質(zhì)的毒性：LNP主要由天然脂質(zhì)組成，因此被認(rèn)為在藥理學(xué)上無活性且毒性最 小。然而，在某些情況下，LNP不是免疫惰性的而LNP成分是非天然化合物，可能對(duì)人 體細(xì)胞有毒。在某些情況下，陽離子脂質(zhì)會(huì)減少細(xì)胞的有絲分裂，在細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中形成液泡，并對(duì)關(guān)鍵的細(xì)胞蛋白質(zhì)（如蛋白激酶C）造成不利影響。Moderna 最初使用的脂質(zhì)體技術(shù)會(huì)激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和肝毒性 (特別是在重復(fù)注射 時(shí))，直接導(dǎo)致了早期產(chǎn)品線的失敗。靶向脂質(zhì)體：表面附著的配

17、體識(shí)別和結(jié)合到細(xì)胞上的特異性受體。通常，靶向脂質(zhì)體是 通過將小分子配體、肽或單克隆抗體結(jié)合到LNP表面來制備的。LNP的除肝臟以外器官靶向能力一直是業(yè)內(nèi)未能克服的難題，這也給mRNA藥物研發(fā)市場(chǎng)設(shè)立了一個(gè)隱形 的天花板。當(dāng)系統(tǒng)性給藥時(shí)，LNP能否選擇性靶向某些特定的器官，甚至是更進(jìn)一步靶向到這些器官的特 定細(xì)胞？這一衡量指標(biāo)是整個(gè)遞送技術(shù)想要達(dá)到的終極目標(biāo)。有研究表明：用IgM配體修飾的脂質(zhì)體的特異性效率比未修飾的脂質(zhì)體高100倍。A：脂質(zhì)體；C：用靶向配體功能化的免疫脂質(zhì)體；B：包裹疏水性和親水性藥物的脂質(zhì)體；D：空間穩(wěn)定（“隱形”）脂質(zhì)體（用惰性聚合物（如PEG）功能化）1.2龍頭公司怎樣

18、優(yōu)化LNPs系統(tǒng)？11資料來源：Nature Reviews，Journal of Controlled Release，Google Patent，浙商證券研究所BioNTech CEO Uur ahin：mRNA 編碼的蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子和抗體的免疫原性是研發(fā)過程中最大的挑戰(zhàn)。外源性mRNA可為細(xì)胞表面、核內(nèi)體或胞質(zhì)的免疫應(yīng)答受體識(shí)別，在體內(nèi)產(chǎn)生免疫刺激；這種免疫既可驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，但也可能抑制抗 原的表達(dá)?？朔庖咴砸蕾嚥煌瑒?chuàng)新技術(shù)的成熟遞送系統(tǒng)（脂質(zhì)納米顆粒本身及新的遞送技術(shù)）、編碼的蛋白質(zhì)等等；當(dāng)前技術(shù)僅支持少次注射，反復(fù)注射數(shù)月/數(shù)年仍在進(jìn)行研究，發(fā)展空間甚至

19、大于傳染病疫苗及癌癥疫苗。Moderna發(fā)現(xiàn)小直徑LNP有利于降低mRNA免疫原性BioNTech通過降低mRNA分子中U（尿苷酸）的含量降低mRNA免疫原性1.2mRNA平臺(tái)之遞送系統(tǒng)修飾：克服免疫原性龍頭公司怎樣優(yōu)化LNPs系統(tǒng)？12資料來源：Vaccines，浙商證券研究所LNP組裝工藝示意圖LNP四大組成成分相對(duì)固定：膽固醇，磷脂，聚乙二醇接枝脂，陽離子脂質(zhì)陽離子脂質(zhì)是靈魂，兼具充分包裹mRNA分子和促進(jìn)細(xì)胞吸收兩重作用；目前對(duì)于脂質(zhì)體微結(jié)構(gòu)、各組分之間的相互作用知之甚少，市面上成功的 mRNA公司（Moderna, Translate Bio, Intellia, Arbutus,

20、Acuitas, Arcturus ）無 一不是在陽離子脂質(zhì)的發(fā)掘上做高通量篩選；本次新冠疫苗中， Moderna 和BioNTech 基本成分一樣， 陽離子脂質(zhì)（Moderna）與聚乙二醇脂質(zhì)（BioNTech）結(jié)構(gòu)極其相似，各組分比例近似；LNP遞送技術(shù)具有路徑依賴；這既可能是從成分/組成比例突破專 利的切入點(diǎn)，也可能是限制未來mRNA遞送新技術(shù)成熟的阻礙點(diǎn)。LNP組裝工藝：在微流控或T型混合器中快速混合四種脂質(zhì)（膽固醇、磷脂、聚乙二醇接枝脂、陽離子脂質(zhì)） 與mRNA在接近pH=4的水緩沖液中；當(dāng)陽離子脂質(zhì)遇到水相時(shí)，它在pH值5.5時(shí)成為質(zhì)子，該pH值大約是緩沖液和陽離子脂質(zhì) 的pKa的

21、中間值；陽離子脂質(zhì)隨后在靜電作用下與mRNA的陰離子磷酸鹽骨架結(jié)合，在疏水性的作用下繼續(xù) 推動(dòng)囊泡的形成和mRNA的封裝；在最初的囊泡形成后，通過稀釋、透析或過濾提高pH值，使陽離子脂質(zhì)中和，使其更加疏 水，從而驅(qū)動(dòng)囊泡融合，陽離子脂質(zhì)與mRNA進(jìn)一步封存到固體脂質(zhì)納米顆粒的內(nèi)部。聚 乙二醇接枝脂含量的不同為LNP提供不同程度親水的外表，從而控制/阻止融合過程，進(jìn)而 決定了其熱力學(xué)上穩(wěn)定的尺寸，形成的磷脂雙分子層就存在于這個(gè)PEG層之下。 國內(nèi)外龍頭mRNA創(chuàng)新企業(yè)擁有獨(dú)有組裝工藝，工藝水準(zhǔn)究竟幾 何，還應(yīng)密切關(guān)注制成品的電鏡圖像/粒徑組成、以及藥物的毒性 和有效性。1.2mRNA平臺(tái)之遞送系

22、統(tǒng)生產(chǎn)：確定最優(yōu)成分及組裝工藝龍頭公司怎樣優(yōu)化LNPs系統(tǒng)？13資料來源：CDC，浙商證券研究所核酸提取病毒RNA全長cDNA含有S、N、E基因S基因新冠病毒逆轉(zhuǎn)錄分子克隆重組質(zhì)粒T7啟動(dòng)子酶 切 線 性 化S基因T7啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄得到 S基因5 Cap特異引物PCR 擴(kuò)增S基因體外轉(zhuǎn)錄 加帽加尾純化/脂質(zhì)體包被注射S蛋白表達(dá)mRNA疫苗生產(chǎn)流程，以新冠疫苗為例生產(chǎn)平臺(tái)具有較強(qiáng)的延展性，mRNA疫苗生產(chǎn)供應(yīng)鏈更重要。我們認(rèn)為，mRNA疫苗或治療品種的放大生產(chǎn)具有較強(qiáng)的可復(fù) 制性，核心是成功的序列修飾和遞送系統(tǒng)組裝。但放大生產(chǎn)產(chǎn)業(yè)鏈更重要，僅以原料為例，就涉及酶、核苷酸、脂質(zhì)體等上 百種，其中具有合

23、成壁壘的酶、脂質(zhì)體等可能由少數(shù)供應(yīng)商供應(yīng)。根據(jù)發(fā)表在華爾街日?qǐng)?bào)衛(wèi)生板塊下的一篇文章稱：輝瑞/BioNTech完成下圖所示的復(fù)制DNA、將DNA轉(zhuǎn)為mRNA、脂質(zhì)體包被、檢測(cè)和包裝等過程，需要輾轉(zhuǎn)三地（密 蘇里州馬薩諸塞州密歇根州），工藝共計(jì)需64天。3 Poly A尾將攜帶S蛋白的DNA做成 質(zhì)粒，轉(zhuǎn)入大腸桿菌中； 培養(yǎng)繁殖大腸桿菌，然后 從大腸桿菌中收獲質(zhì)粒。質(zhì)粒切開，只留下S蛋白 的DNA ， 然后將該DNA 轉(zhuǎn)錄成前mRNA加上5帽和尾巴形成mRNA； Moderna的mRNA還需要把 尿苷替換成假尿苷，以降低 免疫原性。合成四種脂質(zhì)：可離子化脂質(zhì)、PEG脂質(zhì)、DSPC 脂質(zhì)、膽固醇，每

24、一種都需要化學(xué)合成這一步極難，將4種脂質(zhì)溶解在乙醇中、mRNA 溶解在酸性溶液中，然后將兩種溶液通過特殊設(shè) 備，采用雙流控技術(shù)進(jìn)行混合，形成50-100納米 大小均一的粒子，約為頭發(fā)絲直徑的1/1000。1.3mRNA平臺(tái)之規(guī)模生產(chǎn)：具有延展性，供應(yīng)鏈很重要龍頭公司怎樣突破放大生產(chǎn)的瓶頸？成立時(shí)間2000年2008年2010年上市時(shí)間2020年2019年2018年序列修飾未修飾mRNA修飾和/或未修飾mRNA修飾mRNA遞送平臺(tái)魚精蛋白生理鹽水脂質(zhì)納米球（自主研發(fā)）脂質(zhì)納米球（License-in）脂質(zhì)納米球（License-in）疾病類型傳染病疫苗，罕見病，腫瘤免疫（瘤內(nèi)注射）傳染病疫苗，罕

25、見病，腫瘤免疫（瘤內(nèi)注射），抗體（靜脈，肝臟）傳染病疫苗，罕見病，腫 瘤免疫（瘤內(nèi)注射），抗 體（靜脈，肝臟）產(chǎn)品管線14條產(chǎn)品管線；4個(gè)臨床項(xiàng)目（29%）28條產(chǎn)品管線；13個(gè)臨床項(xiàng)目（46%）24條產(chǎn)品管線；15個(gè)臨床 項(xiàng)目（63%）當(dāng)前市值*91.92億美元793.03億美元1419.80億美元失之毫厘，謬以千里：序列修飾、遞送平臺(tái)技術(shù)的細(xì)微差異，對(duì)管線臨床、上市的節(jié)奏影響巨大。*更新于2021年7月30日14資料來源：Wind，公司官網(wǎng)，浙商證券研究所1.4總結(jié)：平臺(tái)型技術(shù)需要平臺(tái)型布局什么拉開了mRNA“三巨頭”的管線數(shù)量和市值差異？15資料來源：Biotechnology Adva

26、nces，CNABS，DWPI，浙商證券研究所Moderna專利技術(shù)演進(jìn)2014年2015年2016年2017年CN106659803AmRNA疫苗制備方法CN108472309A水痘帶狀皰疹病毒mRNA疫苗CN110167587AH7N9/H10N8 mRNA疫苗WO2018170270A1水痘帶狀皰疹病毒mRNA疫苗CN108472355A單純皰疹病毒mRNA疫苗WO2018075980A1人類巨細(xì)胞病毒mRNA疫苗WO2018170260A1呼吸道合胞病毒mRNA疫苗CN108472354A呼吸道合胞病毒mRNA疫苗CN109937253A高純度RNA制備方法WO2018200737A1

27、單純性皰疹病毒mRNA疫苗CN109310751A廣譜流感病毒mRNA疫苗WO2019036670A2mRNA疫苗疫苗質(zhì)量評(píng)價(jià)方法WO2017070626A3呼吸道病毒mRNA疫苗CN110520409A用于細(xì)胞內(nèi)遞送mRNA疫苗的化合物US20200197510A1 冠狀病毒mRNA疫苗WO2019055807A1融合JEV信號(hào)肽的寨卡病毒mRNA疫苗核苷修飾技術(shù)Moderna在成立之初的重點(diǎn)之一，就是找到能夠繞開假尿嘧啶專利的新的修飾方法找到了1-甲基假尿嘧啶，并在2014年獲得了多項(xiàng)專利授權(quán)。（尿嘧啶是目前已知mRNA中唯一可修飾的堿基）遞送技術(shù)LNP為目前工業(yè)界唯一廣泛認(rèn)可、運(yùn)用的遞送

28、系統(tǒng)；Moderna通過自研突破專利壁壘，是少數(shù)獨(dú)立掌握遞送技術(shù)的公司之一。規(guī)?；a(chǎn)Moderna對(duì)傳統(tǒng)體外轉(zhuǎn)錄mRNA技術(shù)進(jìn)行提升（CN109937253A），具有較低的免疫原性，且具有翻譯質(zhì)量和數(shù)量更優(yōu)的蛋白質(zhì)的特性，并開 發(fā)了mRNA疫苗的質(zhì)控評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（WO2019036670A2），其大規(guī)模生產(chǎn)能力已在新冠疫情中得到驗(yàn)證。1.4總結(jié)：平臺(tái)型技術(shù)需要平臺(tái)型布局貫穿上下游的技術(shù)平臺(tái)布局是Biotech進(jìn)化論的基礎(chǔ)縱觀Moderna的專利演進(jìn)路線，涉及了載體、RNA合成方法、遞送材料、抗原免疫性以及質(zhì)控評(píng)價(jià)方法等多個(gè) 技術(shù)分支，各分支間又密切關(guān)聯(lián)，相輔相成。16我們認(rèn)為，mRNA疫苗及治療

29、領(lǐng)域可能沒有“先發(fā)優(yōu)勢(shì)”，但通過Licensed-in 等方式迭代（如LNP組裝系統(tǒng)、基因編輯系統(tǒng)等）也可能彎道超車；管線數(shù)量及推進(jìn)速度是技術(shù)平臺(tái)質(zhì)量的結(jié)果，公司選擇上優(yōu)選具有上下游技 術(shù)平臺(tái)布局的Biotech，次選在某個(gè)利基領(lǐng)域具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的公司。資料來源：各公司官網(wǎng)，浙商證券研究所蛋白質(zhì)替代療法癌癥免疫治療傳染病預(yù)防調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)/終點(diǎn)BioNTech產(chǎn)品管線圖CureVac產(chǎn)品管線圖傳染病預(yù)防/癌癥免疫傳染病預(yù)防/癌癥免疫/蛋白質(zhì)替代療法1.4總結(jié)：管線是結(jié)果，平臺(tái)技術(shù)貫穿是核心平臺(tái)管線，原因結(jié)果mRNA公司商業(yè)化： 杠桿 & 保障02172.1商業(yè)化：尋找技術(shù)之外影響速度的核心變量合作

30、伙伴、合作形式共同影響臨床&上市速度從結(jié)果上看，BioNTech臨床推進(jìn)快、上市注冊(cè)快，我們認(rèn)為和公司較前瞻的合作方式有關(guān)。2020年2月2020年6月2021年8月2021年1月2021年4月2021年10月2021年4月注：紅色為Moderna ， 藍(lán)色為BioNTech ， 灰色為CureVac2020.7.8：臨床二期試驗(yàn) Completes Enrollment2020.9.29：開展臨床2b試驗(yàn)2021.2.24：針對(duì)變異株的mRNA-1273.351開展臨床試驗(yàn)2020.2.24：將新冠病毒 疫苗送往臨床一期2020.4.27：正式在FDA遞交臨床二期試驗(yàn)2020.7.27：臨床

31、三期 COVE試驗(yàn)開展2020.11.30：完成臨床三 期COVE主要終點(diǎn)且在 FDA申請(qǐng)緊急使用2021.3.15：新一代抗新 冠疫苗mRNA-1283開始 臨床一期試驗(yàn)2020.3.16：NIH正式開展臨床一期試驗(yàn)2020.5.29：臨床二期First Participants dosed2020.10.22：臨床三期 COVE Complete Enrollment2020.12.10：開展青少年 臨床2/3期試驗(yàn)2021.3.16：兒童用新冠 疫苗臨床2/3期Completes Enrollment2021.5.25：新冠青少年 臨床三期COVE試驗(yàn)達(dá)到 主要終點(diǎn)2020.3.16：與

32、復(fù)星醫(yī)藥 展開戰(zhàn)略合作2020.4.22：正式在歐洲 開展臨床一期2020.7.13：進(jìn)入FDA快速審核通道2020.11.9：臨床三期中 期結(jié)果達(dá)到臨床終點(diǎn)2021.2.18：開展懷孕婦 女新冠疫苗臨床2020.3.17：與輝瑞開展 共同開發(fā)的戰(zhàn)略合作2020.4.29：德國臨床1/2期正式用藥2020.7.27：全球2/3期 Pivotal臨床試驗(yàn)開展2020.11.20：在美國申請(qǐng) 緊急上市2021.3.31：青少年新冠 疫苗臨床三期結(jié)果有效 率100%2020.1.31：與CEPI合作研發(fā)新冠疫苗2020.9.12：全球關(guān)鍵臨 床試驗(yàn)擴(kuò)大2020.12.9：在英國上市（全球第一）202

33、1.1.7：與拜耳開展新 冠疫苗合作2020.6.17：在德國和比 利時(shí)開展臨床一期試驗(yàn)2020.12.11：美國緊急使 用獲批（美國第一）2021.2.12：在EMA提交Rolling Submission2020.7.20：與GSK開展戰(zhàn)略合作2020.12.20：歐盟上市獲 批（歐盟第一）2021.3.22：加強(qiáng)對(duì)臨床2b/3結(jié)果的變異株分析18資料來源：公司官網(wǎng)，浙商證券研究所2.2商業(yè)化之合作伙伴：加速臨床、打破生產(chǎn)瓶頸商業(yè)合作伙伴網(wǎng)絡(luò)是Biotech進(jìn)化論的加速期。良好的合作網(wǎng)絡(luò)和分成方式是推動(dòng)管線快速上市的加速期，BioNTech和Moderna各有所長。臨床前臨床期輝 瑞 ：

34、季 節(jié)性流感 ，輝瑞及復(fù)星：新冠疫苗，royalties & milestones毛利潤5/5分成比爾蓋茨基金會(huì)：HIV及再生元：FixVac Melanoma，肺結(jié)核，發(fā)展中國家權(quán)益各公司各產(chǎn)品100%權(quán)益Genevant： 5 個(gè)罕見病凈基因泰克：iNeST擁有5/5利潤5/5分成凈利潤分成賓夕法尼亞大學(xué)：最多10Genmab：Bispecific mABs個(gè)傳染性疾病適應(yīng)癥opt-擁有5/5凈利潤分成in權(quán)益賽諾菲：Intra-tumoral mRNA擁有凈利潤分成放大生產(chǎn)輝瑞：用多個(gè)廠區(qū)生產(chǎn)新 冠疫苗阿斯利康：心臟代謝疾病及癌癥 默克：疫苗及被動(dòng)免疫治療Vertex：囊性纖維化治療 比

35、爾蓋茨基金會(huì)：HIV預(yù)防19資料來源： 公司官網(wǎng)，浙商證券研究所2.3商業(yè)化之技術(shù)合作：技術(shù)授權(quán)與研發(fā)杠桿專利授權(quán)和合作是加速研發(fā)上市的杠桿mRNA疫苗技術(shù)相關(guān)專利的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系mRNA新冠疫苗的專利網(wǎng)絡(luò)分析mRNA新冠疫苗研發(fā)的背后是復(fù)雜的技術(shù)授權(quán)合作：三巨頭的LNP技術(shù)來源于自賓夕法尼亞大學(xué)開始的復(fù)雜專利授權(quán)活動(dòng)；Moderna、CureVac、BioNTech都披露，他們的候選疫苗中使用的mRNA編碼了NIH開發(fā)的穩(wěn)定版本的刺突蛋白；COVID-19 mRNA疫苗的快速開發(fā)和臨床成功可以歸功于發(fā)明者和創(chuàng)新者之間有機(jī)的聯(lián)系。關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)步多在學(xué)術(shù)研究實(shí)驗(yàn)室或小型生物技術(shù)公司中發(fā)明的，然后授權(quán)給大

36、公司進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)。落實(shí)到公司上， 建議關(guān)注公司與科研院所、Big pharma的合作網(wǎng)絡(luò)。20資料來源： Nature Biotechnology ，浙商證券研究所LNP專利遞送系統(tǒng)專利爭(zhēng)奪：Moderna與ArbutusModerna對(duì)Arbutus三項(xiàng)專利申請(qǐng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)（US-9404127/US-9364435/US-8058069），贏得一項(xiàng)，部分勝利一項(xiàng)，失去對(duì)Arbutus的LNP遞送技術(shù)的專利（069）關(guān)鍵性專利：US-8058069, Lipid Formulations for Nucleic Acid Delivery（用于核酸遞送的脂質(zhì)制劑）Arbutus的069專利保護(hù)的

37、是制備LNP的成分，可以通過選擇不同成分繞過專利；在專利糾紛中，Moderna宣稱已完成自有LNP技術(shù)的研發(fā)。21資料來源： Nature Biotechnology，USPTO，浙商證券研究所mRNA三大巨頭遞送系統(tǒng)格局Arbutus LNP 技術(shù)背景概覽Arbutus US-8058069專利原文2.3商業(yè)化之技術(shù)合作：技術(shù)授權(quán)與研發(fā)杠桿技術(shù)合作VS專利糾紛22資料來源：Moderna，BioNTech，浙商證券研究所Moderna在美國和全球市場(chǎng)擁有獨(dú)立且完整的供應(yīng)鏈Moderna：2021年6月，公司宣布與龍沙公司簽訂新的藥物生產(chǎn)協(xié)議， 新協(xié)議將幫助Moderna在2021年第四季度前

38、增加歐洲的藥物產(chǎn)量，每 年將新增產(chǎn)3億劑疫苗。2022年全年產(chǎn)量預(yù)計(jì)在20億劑（100g劑量）至30億劑（50g劑量）之間獨(dú)立的供應(yīng)鏈2021年預(yù)計(jì)供應(yīng)7億10億劑（總和）BioNTech和輝瑞、復(fù)星醫(yī)藥達(dá)成合作，共同推進(jìn)新冠疫苗產(chǎn)品共 同研發(fā)與商業(yè)化進(jìn)程。Moderna在美國和全球市場(chǎng)擁有獨(dú)立且完整的供應(yīng)鏈工藝流程靈活，可迅速應(yīng)對(duì)變異株2021年全年產(chǎn)量預(yù)計(jì)至30億劑2022年全年預(yù)計(jì)供應(yīng)30億劑Moderna艾博生物BioNTech艾博生物與沃森生物就共同開發(fā)新冠病毒mRNA疫苗達(dá)成合作協(xié)議。7 月21 日， 沃森生物在中國臨床試驗(yàn)網(wǎng)登記一項(xiàng)mRNA疫苗ARCoVaX（ARCoV）的III

39、期臨床試驗(yàn)；同時(shí)，共同研發(fā)的帶狀皰疹mRNA疫苗正 按計(jì)劃推進(jìn)中2.4商業(yè)化之生產(chǎn)能力搭建：靈活性與供應(yīng)鏈保障23資料來源：浙商證券研究所mRNA領(lǐng)域Biotech公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力：技術(shù)壁壘最重要，自研與合作形成的壁壘同樣重要。我們認(rèn)為技術(shù)快速迭代的領(lǐng)域很難見到“先發(fā)優(yōu)勢(shì)”，Biotech核心技術(shù)&管理人員對(duì)新技術(shù)、新應(yīng)用的敏銳性是持續(xù)超預(yù)期的關(guān)鍵。mRNA領(lǐng)域的核心技術(shù)壁壘：正如第一章我們?cè)敿?xì)討論的，核心是序列優(yōu)化、遞送系統(tǒng)，細(xì)微的差異會(huì)對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生 巨大影響。相對(duì)于其他前沿醫(yī)藥技術(shù)，mRNA技術(shù)可能的差異包括：mRNA技術(shù)的平臺(tái)型、延展性更強(qiáng)（無論從研發(fā)端還是生產(chǎn) 端），因此成功研發(fā)、商

40、業(yè)化經(jīng)驗(yàn)很重要；不同步驟間Knowhow影響極大，打通上下游研發(fā)、工藝的壁壘更重要（即平臺(tái)型布局）。尋找什么樣的公司？我們看好平臺(tái)型技術(shù)布局、具有較成熟商業(yè)化合作網(wǎng)絡(luò)的mRNA Biotech公司，尤其關(guān)注成功推進(jìn) 的管線越多的平臺(tái)型公司。此外，我們也看好mRNA疫苗/療法快速推進(jìn)背后上下游材料和“賣水人”超預(yù)期增長的機(jī)會(huì)。mRNA Biotech公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力技術(shù)平臺(tái)： 序列優(yōu)化 遞送系統(tǒng)生產(chǎn)能力搭建與合作技術(shù)&商業(yè)合作網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)品管線供應(yīng)鏈2.5總結(jié)：技術(shù)平臺(tái)型Biotech進(jìn)化論技術(shù)壁壘+商業(yè)化合作缺一不可國內(nèi)mRNA Biotech公司： 星火燎原，快速突破0324資料來源：公司官網(wǎng)，浙

41、商證券研究所平 臺(tái) 價(jià) 值確定目標(biāo)適應(yīng)癥測(cè)序、分析、序列設(shè)計(jì)、mRNA合成等擴(kuò)大生產(chǎn)管 線 價(jià) 值晚期黑色素瘤 前列腺癌 骨髓瘤流感 狂犬病 艾滋病 寨卡病毒囊性纖維化 心臟病發(fā)作后健康iPS 細(xì)胞重編程技術(shù) 定向殺死肝細(xì)胞癌細(xì)胞 癌癥免疫治療傳染病預(yù)防蛋白質(zhì)替代療法調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)/終點(diǎn)艾博生物斯微生物美諾恒康嘉晨西海星亢原藍(lán)鵲生物藍(lán)鵲生物厚存納米深圳瑞吉生物麗凡達(dá)生物 25ModernaBioNTechCureVac（暫無產(chǎn)品管線）（暫無產(chǎn)品管線）天境生物天境生物星亢原設(shè)計(jì)遞送系統(tǒng)深信生物海昶生物嘉晨西海3.1國內(nèi)mRNA Biotech：星火燎原隨著臨床管線推進(jìn)，國內(nèi)Biotech公司有望從

42、平臺(tái)價(jià)值，實(shí)現(xiàn)管線價(jià)值。26公司遞送技術(shù)技術(shù)來源技術(shù)優(yōu)勢(shì)臨床實(shí)踐ModernaLNP自研蛋白表達(dá)增強(qiáng)36倍；免疫原性更低mRNA-1273BioNTechLNPGenevant授權(quán)蛋白表達(dá)提高BNT162CureVacLNPArbutus授權(quán)蛋白表達(dá)提高CVnCoV艾博生物L(fēng)NP自研蛋白表達(dá)是其他公司的2.54倍；獨(dú)有的動(dòng)態(tài)精準(zhǔn)混合技術(shù)ARCoV斯微生物L(fēng)PP休斯頓衛(wèi)理公會(huì)醫(yī)院授權(quán)更好的包載、保護(hù)mRNA的效果，并能隨聚合物的降解逐步釋放mRNA分子新冠疫苗深信生物L(fēng)NP自研成千上萬種可離子化類磷脂庫，從不同的設(shè)計(jì)思路來設(shè)計(jì)類磷脂（暫無）嘉晨西海LNP自研基于自復(fù)制mRNA技術(shù)平臺(tái)降低LNP用

43、量及毒性新冠疫苗海昶生物QTsomeTM合作開發(fā)最大化藥物負(fù)載；藥物在細(xì)胞內(nèi)有效遞送小核酸藥物麗凡達(dá)生物L(fēng)NP自研一步法合成，工藝穩(wěn)定；包封率95%；納米顆粒分散系數(shù)0.3；批件一致性高新冠疫苗瑞吉生物靶向遞送自研不需要載體的情況下實(shí)現(xiàn)mRNA的靶向遞送-厚存納米LLLRNA自研比病毒載體成本低，便于質(zhì)量控制；比一般納米載體轉(zhuǎn)染效率高，毒性小、生物相容性好-資料來源：公司官網(wǎng)，CDE，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局，浙商證券研究所由于動(dòng)物環(huán)境和人體環(huán)境差異較大，遞送系統(tǒng)在人體內(nèi)效率、mRNA 穩(wěn)定性等都需要大量臨床實(shí)驗(yàn)予以進(jìn)一步驗(yàn)證：CureVac在早期研究中，其制劑方式是一半的mRNA搭載于魚精蛋白中，另一

44、半計(jì)量是游離的mRNA單體，從此開發(fā)新型狂犬疫苗。在動(dòng)物階段疫苗免疫原性尚可， 但其臨床I期失敗了，原因就是其免疫原性不夠，疫苗免疫后血清陽轉(zhuǎn)率最優(yōu)條件下也僅有17/21（狂犬疫苗的陽轉(zhuǎn)率必須達(dá)到100%才算成功）國內(nèi)外mRNA企業(yè)紛紛進(jìn)行自研遞送系統(tǒng)嘗試，體外/動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果良好，遞送系統(tǒng)免疫原性、穩(wěn)定性、安全性等有待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步 驗(yàn)證。3.2國內(nèi)mRNA Biotech：快速突破從技術(shù)平臺(tái)看，國內(nèi)RNA公司在序列編輯、遞送系統(tǒng)領(lǐng)域有所突破強(qiáng)調(diào)mRNA產(chǎn)業(yè)鏈上下游的投資機(jī)會(huì)27DNADNA冷 庫 中 提 ?。?質(zhì) 粒）DNA將 質(zhì) 粒導(dǎo) 入 大 腸 桿 菌發(fā) 酵 大 腸 桿 菌 及 培 養(yǎng)

45、液 混 合 物采 集 并 凈 化 質(zhì) 粒DNA切 割 質(zhì) 粒（ 線 性化）凈 化 已 線 性 化 的DNA冷 凍 保 存或運(yùn) 輸DNA以為 模 板 合 成mRNAmRNA修 飾（ 加 帽 加 尾）冷 凍 保 存或運(yùn) 輸精 準(zhǔn) 混 合 四 種 脂 質(zhì) 準(zhǔn) 備mRNA脂 質(zhì) 包 裹片 段 制 脂 質(zhì) 納 米 顆 粒罐 裝 疫 苗打 包、 冷 藏、 檢 驗(yàn)打 包、 運(yùn) 輸 成 品 疫 苗冷 凍 保 存或運(yùn) 輸疫苗物質(zhì)生產(chǎn)階段遞送系統(tǒng)生產(chǎn)階段制劑、成品生產(chǎn)階段mRNAmRNA檢 測(cè) 環(huán) 節(jié)LNP質(zhì)粒DNA（pDNA）、RNA聚合酶、限制性內(nèi)切酶、mRNA修飾相關(guān)材料批量生產(chǎn)PEG2000-DMG 、

46、ALC- 0315 、 ALC-0159 、DSPC、膽固醇等輔料（氯化鉀、磷酸二氫鉀、氯化鈉、蔗糖）；注射器、 西林瓶等海普瑞（賽灣生物）諾唯贊義翹科技百普賽斯生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備（藥機(jī)、無菌過濾器、一次性生物反應(yīng)器系統(tǒng)）、冷凍柜、冷鏈運(yùn)輸?shù)扰囵B(yǎng)基/試劑/血清藥用玻璃注射器冷鏈運(yùn)輸產(chǎn)品流通天華超凈3.3資料來源：公司官網(wǎng)，浙商證券研究所國內(nèi)Biotech核心技術(shù)在哪里？艾博生物28資料來源：公司官網(wǎng)，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局， Cell，浙商證券研究所艾博生物專注于信使核糖核酸（mRNA）藥物研發(fā)的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司，通過mRNA的指令使 得人體成為自身蛋白藥物的加工廠從而達(dá)到治療或預(yù)防疾病的目的。國內(nèi)唯

47、一具有mRNA藥物工業(yè)化產(chǎn)業(yè)化和美國FDA申報(bào)經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)；特有的工藝可生產(chǎn)高純mRNA，領(lǐng)先的加帽工藝保證mRNA分子穩(wěn)定性及安全性；LNP繞過已有專利，特有的動(dòng)態(tài)精準(zhǔn)混合技術(shù)適用于遞送系統(tǒng)工業(yè)化生產(chǎn)。深度掌握全流程技術(shù)細(xì)節(jié)，領(lǐng)跑國內(nèi)新冠mRNA疫苗開發(fā)動(dòng)態(tài)精準(zhǔn)混合技術(shù)用于制備新冠疫苗接受免疫的小鼠體液免疫反應(yīng)良好ARCoV mRNA-LNP電鏡圖片3.4國內(nèi)Biotech核心技術(shù)在哪里？斯微生物斯微生物是國內(nèi)領(lǐng)先的mRNA新藥研發(fā)企業(yè)，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的mRNA全產(chǎn)業(yè)鏈技術(shù)平臺(tái)和制劑結(jié)構(gòu)專利LPP技術(shù)，斯微生 物自主開發(fā)了基于云計(jì)算技術(shù)的抗原分析、預(yù)測(cè)、序列優(yōu)化平臺(tái)，擁有完整的mRNA疫苗分

48、析及質(zhì)控技術(shù)平臺(tái)，以及年產(chǎn)億 劑mRNA疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)和設(shè)備。兩大技術(shù)特點(diǎn)：突出的mRNA合成平臺(tái)，獨(dú)特的LPP技術(shù)mRNA合成平臺(tái)LPP納米遞送平臺(tái)lipopolyplex（LPP）納米遞送平臺(tái)是一種以聚合物包載mRNA為 內(nèi)核、磷脂包裹為外殼的雙層結(jié)構(gòu)。與傳統(tǒng)的LNP相比，LPP的 雙層納米粒具有更好的包載、保護(hù)mRNA的效果，并能隨聚合 物的降解逐步釋放mRNA分子。體外轉(zhuǎn)錄mRNA，又叫IVT-mRNA是一種利用DNA模板在體外 合成mRNA的一種新型技術(shù)。斯微生物是國內(nèi)率先建立IVT- mRNA平臺(tái)的公司之一。經(jīng)過不斷的工藝優(yōu)化，斯微的IVT-mRNA平臺(tái)已經(jīng)可以穩(wěn)定地合

49、成各種長度和功能的mRNA，并建立了完整的質(zhì)量控制體系。29資料來源：Biomaterials，公司官網(wǎng)，浙商證券研究所斯微生物產(chǎn)品管線圖LPP結(jié)構(gòu)示意圖3.4國內(nèi)Biotech核心技術(shù)在哪里？深信生物30資料來源：Nature Biotechnology ，浙商證券研究所深圳深信生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱“深信生物”）成立于2019 年11月，創(chuàng)始人李林鮮在麻省理工學(xué)院（MIT）開展自己的博 士后研究，師從大名鼎鼎的Robert Langer，Robert Langer正是 Moderna公司的技術(shù)創(chuàng)始人。致力于解決mRNA疫苗/藥物研發(fā)過程中面臨的最大難題遞送系統(tǒng)；三大巨頭目前仍未得出最優(yōu)解。

50、合成文庫中所用的三種類磷脂（胺、異氰脲和酮）的結(jié)構(gòu)，共有1080種組合三維組合合成庫與傳統(tǒng)的二維組合庫相比的優(yōu)勢(shì)深信生物設(shè)計(jì)并構(gòu)建成千上萬種可離子化類磷脂庫，從不 同的設(shè)計(jì)思路來設(shè)計(jì)類磷脂，在不同的應(yīng)用場(chǎng)景去篩選， 從而找到LNP的最優(yōu)解來完成mRNA的遞送。對(duì)同時(shí)介導(dǎo)mRNA傳遞和通過STING途徑提供靶向佐劑的脂質(zhì)進(jìn)行系 統(tǒng)性的研究，采用一步法“三組分反應(yīng)”（ three-component reaction, 3-CR）這種策略增加了合成的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的多樣性，并促進(jìn)了結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的 鑒定。公司創(chuàng)始人李林鮮博士 為共同第一作者3.4國內(nèi)Biotech核心技術(shù)在哪里？美諾恒康太倉美諾恒康生物

51、技術(shù)有限公司（簡(jiǎn)稱“美諾恒康”）成立于2013年，創(chuàng)始人為吳晨衍，曾任輝瑞資深首席科學(xué)家。美諾恒 康是一家腫瘤疫苗研發(fā)商，自主研發(fā)mRNA腫瘤疫苗產(chǎn)品，主要應(yīng)用于胰腺癌、直腸癌和肝癌等領(lǐng)域。此外，美諾恒康還提 供DNA克隆、DNA提取、細(xì)胞培養(yǎng)、重組蛋白和重組抗體等研究服務(wù)。與其他的mRNA研發(fā)公司不同，美諾恒康以外包服務(wù)起家，在腫瘤疫苗逐漸成為生物技術(shù)熱門領(lǐng)域后，于2018年開始轉(zhuǎn)戰(zhàn)研發(fā)mRNA腫瘤 疫苗，且僅在1年后就實(shí)現(xiàn)了mRNA腫瘤疫苗的概念驗(yàn)證。美諾恒康是國內(nèi)首家從事通用治療型mRNA疫苗的企業(yè)，且進(jìn)步顯著，可能媲美“mRNA三巨頭”從腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated

52、Antigen，TAA）尋找靶點(diǎn)，開發(fā)通用治療型疫苗。下一步發(fā)展方向（重在量產(chǎn)及臨床試驗(yàn)）：新建GMP實(shí)驗(yàn)室，制備mRNA疫苗，并將脂肪納米顆粒制備工作外包；開展動(dòng)物 31藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行安全評(píng)估。資料來源：公司官網(wǎng)，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局，浙商證券研究所確 定 靶 點(diǎn)通用治療型覆蓋更多癌癥種類美諾恒康選定了三個(gè)癌癥基因靶點(diǎn)，覆蓋了33種癌癥種類中的 28種，一旦研發(fā)成功，這種疫苗可以適用多個(gè)癌癥種類，有著 良好的市場(chǎng)效益。技術(shù)突破（ 專利 CN110448689A ） ： 首次把KRas 、 Survivin和CEA這3個(gè)“不可成藥”靶點(diǎn)的表位抗原聯(lián)合 在一起制備出mRNA疫苗，達(dá)到抑制腫瘤生長的目

53、的；產(chǎn)生的抗體可以用于制備諸如直腸癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、纖維肉瘤、腎癌、白血病、肺癌、白淋巴瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓 瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、漿細(xì)胞瘤和前列腺癌的藥物；已完成直腸癌的小鼠動(dòng)物試驗(yàn)，正探索mRNA胰腺癌疫 苗動(dòng)物試驗(yàn)個(gè)性化治療 V.S. 通用治療型個(gè)性化疫苗的制備周期較長，通 常需要3到6個(gè)月；個(gè)性化疫苗設(shè)計(jì)出來的Epitope（表位抗原）沒有經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，有30%至50%幾率沒有療效； 基因突變的發(fā)生頻率在黑色素瘤 中比較高，找到黑色素瘤專一新 生抗原可能性較大，而大多數(shù)癌 癥基因突變發(fā)生頻率較低，找到癌癥專一新生抗原可能性比較??； 個(gè)性化疫苗價(jià)格昂貴，這也是它 的最大

54、缺點(diǎn)。同時(shí)，通用治療型 mRNA腫瘤疫苗性價(jià)比較高。3.4國內(nèi)Biotech核心技術(shù)在哪里？嘉晨西海32資料來源：公司官網(wǎng)，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局，中國生物工程雜志，浙商證券研究所嘉晨西海（杭州）生物技術(shù)有限公司致力于開發(fā)基于mRNA平臺(tái)的創(chuàng)新型藥物，公司基于自復(fù)制mRNA核心平臺(tái)技術(shù)處于國際領(lǐng)先水平，可應(yīng)用于包括腫瘤治療藥物、個(gè)性化腫瘤疫苗、傳染病疫苗、罕見病治療、醫(yī)學(xué)美容等領(lǐng)域獨(dú)特的自復(fù)制mRNA技術(shù)，解決mRNA半衰期短/表達(dá)量不足的問題。通用化工藝平臺(tái)不同于常規(guī)mRNA，自復(fù)制mRNA不需要使用修飾核苷酸和非 常規(guī)5帽，繞開了相關(guān)專利壁壘。mRNA技術(shù)在國外相對(duì)成熟，主要公司在相關(guān)領(lǐng)域的專利布

55、局也已完成，使得 這兩個(gè)技術(shù)存在很強(qiáng)的國際上的專利壁壘。繞過相關(guān)專利壁壘自復(fù)制mRNA及其遞送載體的工藝過程也適用于非自復(fù)制 mRNA（而反之則不然），因而這個(gè)平臺(tái)技術(shù)是向下兼容的， 因而在產(chǎn)業(yè)開發(fā)方面具有更大的靈活性。傳統(tǒng)mRNA疫苗和自我復(fù)制型mRNA疫苗的對(duì)比以自復(fù)制mRNA技術(shù)為核心，掌握mRNA疫苗關(guān)鍵技術(shù)外顯子測(cè)序并聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)的分析平臺(tái)以及配套生物信息軟件，快速 準(zhǔn)確地鑒定腫瘤新抗原；高效低毒的脂質(zhì)體用于mRNA的保護(hù)和遞呈；掌握mRNA大規(guī)模GMP合成、純化、分析檢測(cè)、質(zhì)控等一條龍生產(chǎn) 工藝；海量的知識(shí)和臨床前數(shù)據(jù)積累，便于快速推進(jìn)到新藥IND階段；3.4國內(nèi)Biotech核心技

56、術(shù)在哪里？星亢原星亢原是一家將人工智能（AI）與生物物理相結(jié)合，進(jìn)行藥物研發(fā)的生物高科技公司。星亢原專注大分子藥物和多特異性分子藥物研發(fā)，尤其是在腫瘤免疫治療領(lǐng)域。針對(duì)治療藥物的早期發(fā)現(xiàn)，星亢原通過表征蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）開發(fā)了一個(gè)強(qiáng)大的研發(fā)平臺(tái)。計(jì)算驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)的創(chuàng)業(yè)公司，將藥物AI計(jì)算設(shè)計(jì)應(yīng)用到三個(gè)細(xì)分領(lǐng)域：新 抗 原新抗原示意圖圖新抗原癌癥疫苗設(shè)計(jì)過程脫離對(duì)數(shù)據(jù)量的依賴neoXTM高通量新抗原-TCR計(jì)算篩選平臺(tái)可以脫離對(duì)數(shù)據(jù)量的依賴，從 單個(gè)癌癥患者腫瘤細(xì)胞的基因測(cè)序和高通量單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)中，建立 新抗原庫和TCR庫，預(yù)測(cè)其功能性（如免疫原性），找到最佳的個(gè)性 化癌癥疫苗或

57、TCR-T細(xì)胞療法圖中左側(cè)為癌細(xì)胞，右側(cè)為免疫細(xì)胞，腫瘤新抗原通過MHC在細(xì)胞表面，并通過與TCR相互作用進(jìn)而激 活免疫細(xì)胞）。如果能預(yù)測(cè)出新抗原，并把新抗原打入人體，就可能更強(qiáng)地激活人體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤 細(xì)胞，這就是“治療型癌癥疫苗”的機(jī)理。PROTAC藥物理性設(shè)計(jì)PROTAC分子示意圖不可成藥靶點(diǎn)抗 體 設(shè) 計(jì)挑戰(zhàn)不可成藥靶點(diǎn)PROTACs技術(shù)最大的優(yōu)勢(shì)之一是 能夠使靶點(diǎn)從“無成藥性”變成 “有成藥性”33資料來源：Science，ARVINAS 官網(wǎng)，浙商證券研究所3.4國內(nèi)Biotech核心技術(shù)在哪里？藍(lán)鵲生物34資料來源：公司官網(wǎng)，浙商證券研究所藍(lán)鵲生物成立于2019年4月，專注于m

58、RNA藥物早期創(chuàng)新研究，其一步式自動(dòng)mRNA藥物開發(fā)平臺(tái)RNApeutics平臺(tái)使藍(lán)鵲生物在生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大和GMP質(zhì)量保證方面具有一定優(yōu)勢(shì)。目前已經(jīng)開發(fā)了從mRNA合成、新靶標(biāo)的早期發(fā)現(xiàn)到快速擴(kuò)展的產(chǎn)品線的簡(jiǎn)單、一步式的mRNA藥物開發(fā)平臺(tái)利用RNApeutics平臺(tái)型技術(shù)開發(fā)mRNA藥物RNApeutics 平 臺(tái)藍(lán)鵲生物產(chǎn)品研發(fā)管線圖RNApeutics平臺(tái)是一步式自動(dòng)mRNA藥物開發(fā)平臺(tái)，該平臺(tái)利用了公司生產(chǎn)的mRNA核心原料進(jìn)行篩選和優(yōu)化。RNApeutics平臺(tái)保證了 mRNA藥物開發(fā)每一生產(chǎn)鏈都只需極低的成本。公司有能力擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，并確保生產(chǎn)的mRNA質(zhì)量達(dá)到臨床前和臨床研究的GM

59、P級(jí)別。mRNA藥物生產(chǎn)的過程公司目前的研發(fā)管線分布比較廣，包含新陳代謝、腫瘤、疫苗、罕見病等；公司已經(jīng)生產(chǎn)出用于加 帽、加尾和序列優(yōu)化的 核心原料；公司選擇了例如進(jìn)行帽子結(jié)構(gòu)的 改造，進(jìn)行了修飾核苷酸的改造， 進(jìn)行了酶的進(jìn)化。公司平臺(tái)技術(shù)能夠在 短時(shí)間內(nèi)以極低的成 本篩選出目標(biāo)mRNA。3.4國內(nèi)Biotech核心技術(shù)在哪里？海昶生物浙江海昶致力于創(chuàng)新制劑開發(fā)，專注于納米粒開發(fā)；自成立以來，通過具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的QTsomeTM納米級(jí)基因傳遞平臺(tái)，專注在腫瘤領(lǐng)域建立了一條豐富的小核酸藥物產(chǎn)品管線。自有專利基因傳遞技術(shù)QTsomeTM有望成為賽道上的一匹黑馬35資料來源：公司公告，浙商證券研究

60、所QTsomeTM，從病毒得到啟發(fā)QTsomeTM，在LNP基礎(chǔ)上創(chuàng)新海昶生物產(chǎn)品管線，專注于腫瘤領(lǐng)域QTsomeTM通過引入帶正電的脂質(zhì)在特定條件可電離的脂質(zhì)的結(jié)合，利用脂質(zhì)體對(duì)外 環(huán)境pH的敏感性，以最大化藥物負(fù)載并促進(jìn)藥物在細(xì)胞內(nèi)遞送。3.4國內(nèi)Biotech核心技術(shù)在哪里？天境生物36資料來源：公司官網(wǎng)，浙商證券研究所天境生物聚焦腫瘤免疫領(lǐng)域差異化創(chuàng)新生物藥的研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。公司憑借領(lǐng)先的新藥研發(fā)實(shí)力以及正在快速推進(jìn)的GMP生產(chǎn)能力和商業(yè)化布局，公司正迅速從臨床階段生物科技公司成長為覆蓋全產(chǎn)業(yè)鏈的綜合性全球生物制藥公司，在上海（總部）、北京、杭州、香港、美國馬里蘭州和加州圣迭戈均設(shè)