丁丙諾啡與阿片類藥物解讀課件

1、 丁丙諾啡與阿片類藥物萌蒂（中國）制藥有限公司醫(yī)學(xué)部第1頁，共38頁。阿片類藥物的分型與作用第2頁，共38頁。阿片類藥物分類第3頁，共38頁。第4頁，共38頁。第5頁，共38頁。阿片受體的作用沈慶，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥化教研室，阿片受體相互調(diào)節(jié)作用及藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)策略丁丙諾啡拮抗受體第6頁，共38頁。激動劑、部分激動劑及拮抗劑的作用機(jī)制第7頁，共38頁。阿片類藥物效能比較第8頁，共38頁。阿片類藥物效能多樣性的探討藥物結(jié)合阿片受體親和力比較：從強(qiáng)到弱： 舒芬太尼丁丙諾啡嗎啡芬太尼羥考酮可待因曲馬多Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranki

2、ng of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385390 第9頁，共38頁。阿片類藥物效能多樣性的探討除藥物與阿片受體的親和力外，其它因素也影響藥物的臨床效能：完全或部分激動劑(完全激動劑效價(jià)較高)次要藥理學(xué)特性(親脂性高的藥物效價(jià)較高)通過血腦屏障的能力(a. 哌啶類如芬太尼類親脂性強(qiáng)于嗎啡，較易通過血腦屏障) (b. 羥考酮的大腦：血漿濃度比值高于嗎啡，效價(jià)較高)Donna A. Volpe, e

3、t al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385390 第10頁，共38頁。第11頁，共38頁。丁丙諾啡透皮貼劑滴定與換算5mg丁丙諾啡透皮貼劑（釋放速率：5g/h，日劑量0.12mg/d丁丙諾啡）根據(jù)研究證據(jù)顯示：當(dāng)量劑量30mg/d以下的嗎啡 ；20mg/d以下羥考酮；300mg/d以下曲馬多；130200mg/d可待因。10m

4、g丁丙諾啡透皮貼劑（釋放速率：10g/h，日劑量0.24mg/d丁丙諾啡）當(dāng)量劑量3080mg/d嗎啡；2055mg/d羥考酮；300400mg/d曲馬多；130530mg/d可待因。中國暫未有20mg劑型。根據(jù)當(dāng)量劑量換算，替換使用于原使用80mg嗎啡的患者。第12頁，共38頁。阿片類藥物對機(jī)體的影響第13頁，共38頁。便秘 維持足夠液體攝入，大便軟化劑/瀉藥惡心、嘔吐 止吐藥物、5-羥色胺拮抗劑嗜睡、眩暈 可自行緩解，減少阿片類藥物劑量、必要時給予咖啡因或苯海拉明瘙癢 可自行緩解，皮膚護(hù)理，必要時抗組胺藥物尿潴留 熱敷、按摩，導(dǎo)尿與非甾體類藥物不同，阿片類不良反應(yīng)多為一過性的，撤掉藥物后反

5、應(yīng)即緩解消失，而非甾體類造成的胃腸道損失、肝腎毒性和心血管風(fēng)險(xiǎn)則是器質(zhì)性的，停止使用藥物后，損傷持續(xù)存在。便秘惡心嘔吐嗜睡尿潴留瘙癢眩暈不良反應(yīng)阿片類藥物常見不良反應(yīng)與處理NCCN clinical practice guidelines in oncology.Adult cancer pain.2013：.32-34第14頁，共38頁。阿片類呼吸抑制作用第15頁，共38頁。阿片類呼吸抑制作用丁丙諾啡是受體部分激動劑，其呼吸抑制等受體介導(dǎo)的副作用有封頂效應(yīng)1丁丙諾啡靜脈給藥，在劑量0.05-0.6mg范圍內(nèi)，呼吸抑制有天花板效應(yīng)，且出現(xiàn)較遲，但鎮(zhèn)痛無封頂效應(yīng)2其他完全激動劑如：芬太尼、嗎啡、

6、羥考酮等呼吸抑制無封頂效應(yīng)，會導(dǎo)致出現(xiàn)較嚴(yán)重的呼吸抑制。地佐辛等激動-拮抗劑亦存在呼吸抑制封頂效應(yīng)。1. Norspan IB. 2007. version:72. Dahan A, Yassen A, Romberg R, et al. Br J Anaesth.2006.96:62732第16頁，共38頁。 丁丙諾啡引發(fā)呼吸抑制有天花板效應(yīng)，約在4mg及更高時達(dá)到最大呼吸抑制4次/min，這種程度在臨床上不需要處理丁丙諾啡的呼吸抑制封頂效應(yīng)第17頁，共38頁。阿片類藥物的耐受性及成癮性丁丙諾啡不會導(dǎo)致阿片受體數(shù)量減少和功能下降。丁丙諾啡可最大化結(jié)合受體（88%-95%），高劑量下藥效不再隨

7、血藥濃度增加而增加2,3。Zaki PA, et al. 2000. Ligand-induced changes in surface mu-opioid receptor number:relationship to G protein activation? J Pharmacol Exp Ther, 292:112734.Greenwald MK, et al. Effects of buprenorphine maintenance dose on mu-opioid receptor availability, plasma concentrations, and antagoni

8、st blockade in heroin-dependent volunteers. Neuropsychopharmacology. 2003 Nov;28(11):2000-9.Walsh SL, Eissenberg T. The clinical pharmacology of buprenorphine: extrapolating from the laboratory to the clinic. Drug Alcohol Depend. 2003 May 21;70(2 Suppl):S13-27.Lutfy K, Cowan A. Buprenorphine: a uniq

9、ue drug with complex pharmacology. Curr Neuropharmacol. 2004 Oct;2(4):395-402. 阿片受體在激動劑長期作用下可出現(xiàn)脫敏(desensitization)、下調(diào)(down-regulation)和內(nèi)吞(internalization)。這是阿片類藥（如嗎啡、芬太尼）產(chǎn)生耐受和依賴的主要原因1。研究表明，芬太尼和嗎啡會導(dǎo)致阿片受體數(shù)量35和9，而同等量丁丙諾啡可使阿片受體數(shù)量10(P10%患者）： 胃腸道：便秘、惡心、嘔吐、口干中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、嗜睡、意識模糊皮膚及附屬物：瘙癢，敷貼處瘙癢，紅斑（敷貼處反應(yīng)） 全身癥狀：

10、頭痛除了便秘以外，其他阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)會隨時間減少第25頁，共38頁。腎功能不全患者阿片類藥物的使用注意除丁丙諾啡之外，其他阿片類藥物（嗎啡、羥考酮、芬太尼、美沙酮）在腎功能不全患者體內(nèi)的代謝速率減慢，代謝產(chǎn)物蓄積，用藥需減量。引自：老年患者慢痛管理共識：腎功能不全老年患者阿片類藥物的使用注意Joseph Pergolizzi, et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 287313第26頁，共38頁。阿片類藥物對免疫系統(tǒng)的影響Joseph Pergolizzi, et al. Pain Practice, Volume 8, Issu

11、e 4, 2008 287313阿片類藥物中，嗎啡和芬太尼與免疫抑制+，丁丙諾啡與羥考酮、美沙酮無明顯影響第27頁，共38頁。阿片類藥物與其他藥物骨折風(fēng)險(xiǎn)1.Vestergaard P, et al. Fracture risk associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, acetylsalicylic acid, and acetaminophen and the effects of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Calcif Tissue Int. 2006

12、Aug;79(2):84-94. 2.Vestergaard P, et al. Fracture risk associated with the use of morphine and opiates. J Intern Med. 2006 Jul;260(1):76-87. OR ，比值比Odds ratio，代表暴露因素與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。1 暴露與疾病的危險(xiǎn)度增加 正相關(guān)1 暴露與疾病的危險(xiǎn)度減少 負(fù)相關(guān) （暴露因素對疾病有保護(hù)作用）=1 暴露與疾病的危險(xiǎn)度無關(guān)第28頁，共38頁。阿片類藥物的臨床應(yīng)用及指南第29頁，共38頁。WHO三階梯止痛原則

13、第30頁，共38頁。按階梯給藥第31頁，共38頁。慢性非癌性疼痛的治療方法藥物治療：阿片類藥物：作為二線或三線使用的阿片類藥物，在臨床特殊情況下，可考慮作為一線藥物使用NSAIDs抗抑郁藥物抗驚厥藥物骨骼肌松馳劑外用藥物物理、康復(fù)和心理治療方法介入治療：神經(jīng)阻滯、外科手術(shù)等補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)（CAM）以及其他非藥物治療方法32Dennis Turk，et al. Lancet 2011; 377: 222635第32頁，共38頁。 臨床指南的變化2002APS（美國疼痛學(xué)會）指南COX-2 選擇性抑制劑被認(rèn)為是治療骨關(guān)節(jié)炎中度到重度疼痛和/或炎癥的一線治療方法12009APS阿片類藥物治療慢性非癌

14、性疼痛臨床指南對于中至重度慢性非癌性疼痛患者，當(dāng)疼痛嚴(yán)重影響患者日?；顒雍蜕钯|(zhì)量，且潛在的治療效益大于或可能大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時，可以嘗試使用阿片類藥物（A級推薦） 1. American Pain Society. Guideline for the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis. Glenview, Ill: American Pain Society; 2002; 2. APS. The Journal of Pain, Vol 10, No

15、2 (February), 2009: pp 113-130第33頁，共38頁。 臨床指南的變化2002AGS（美國老年病學(xué)學(xué)會）指南需要使用NSAIDs類藥物的老年患者應(yīng)首選COX-2選擇性抑制劑12011AGS老年患者持續(xù)疼痛管理指南對乙酰氨基酚仍然是治療老年患者輕度疼痛的一線用藥在老年患者中，NSAIDs類藥物的使用增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)由于COX-2抑制劑的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較大，老年人在服用COX-2抑制劑時，應(yīng)同時服用一段時間的質(zhì)子泵抑制劑或其他胃腸道保護(hù)劑強(qiáng)烈推薦中至重度疼痛，伴有疼痛相關(guān)的功能損傷或者疼痛導(dǎo)致生活質(zhì)量下降的患者，應(yīng)使用阿片類藥物進(jìn)行治療 AGS Panel on Persi

16、stent Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc. 2002;50(suppl):S205-S224.AGS. The Journal of Pain, Vol 12, No 3 (March), Suppl. 1, 2011: pp S14-S20第34頁，共38頁。丁丙諾啡在臨床中的應(yīng)用1979年開始在臨床應(yīng)用，在全球30余年的臨床應(yīng)用表明，丁丙諾啡對于緩解中度至重度疼痛是安全有效的丁丙諾啡的臨床應(yīng)用：術(shù)后鎮(zhèn)痛和爆發(fā)痛的治療：靜脈、舌下含服、肌內(nèi)、椎管內(nèi)給藥1慢性疼痛的治療：透皮給藥2戒毒的維持治療3：劑量約為16mg/日41. 徐建國.疼痛藥物治

17、療學(xué).2007:1182. Nalini V, Roberta LH. Clin Inter in Aging 2008:3(3) 421-430.3. 戴體俊，喻田. 麻醉藥理學(xué). 2011:53, 1884. Herbert D. K. Dialogues Clin Neurosci. 2007;9(4):455-70第35頁，共38頁。2010年 歐洲慢性骨關(guān)節(jié)炎治療共識2010 Consensus guideline for the primary care management of chronic osteoarthritic pain第一階段：對乙酰氨基酚是安全的，并且是骨關(guān)節(jié)炎治療的一線藥物第二階段：當(dāng)對乙酰氨基酚和/或局部制劑不能緩解疼痛，考慮NSAIDs或曲馬多或7天劑型5 10 20ug/h的丁丙諾啡透皮貼劑第三階段：如果上述治療無法提供足夠的鎮(zhèn)痛，對于重度疼痛可考慮使用阿片類藥物的口服制劑或者透皮貼劑嗎啡、羥考酮、高劑量曲馬多，芬太尼或者丁丙諾啡透皮貼劑第36頁，共38頁。多國跨學(xué)科專家對6種WHO三階梯臨床常用藥物在老年患者中使用的共識申明37Joseph Pergolizzi, et al. Pain Practice, Volu