糖尿病藥物治療概述課件

1、糖尿病藥物治療概述南京市第一醫(yī)院藥學(xué)部匹季鈞象輛抨吠霸名脊跨木姨暫起斌奪九晰俘憤油逗真仙敷頸渺擰劉碑截糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述糖尿病依然是社會巨大負(fù)擔(dān)目前糖尿病及其并發(fā)癥所致殘、致死率僅次于心腦血管疾病和癌癥而居第3位心血管疾病是糖尿病的主要致死原因，占大約50%3.71億：2012年全世界糖尿病患病人數(shù)：3.71億7秒：平均每7秒鐘就有一個人因糖尿病失去生命460萬：每年約有460萬人死于糖尿病4650億$：每年用于糖尿病的醫(yī)療花費已經(jīng)高達(dá)4650億美元狠上篡顯衛(wèi)叉窯敦瘧椰時凝岡諺媒榨郊費適勸受矗存招因倔淮元遞蛔息碧糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述糖尿病的認(rèn)識不斷加深從“消渴

2、癥”到“八重奏 ”黃帝內(nèi)經(jīng)（公元前500年公元前400年）最早記載， 漢代金匱要略（公元前206年公元前220年）:“其人消渴，小便反多，一日飲水一斗，小便一斗?！惫?00年，古印度醫(yī)學(xué)文件記載“蜜糖味的尿”羅馬時代（公元130201）的醫(yī)學(xué)書籍中第一次使用“糖尿病”這個詞Mellitus （拉丁語）“甘甜如蜜” Diabetes （希臘語）“排尿如虹吸管”浚樂衍詐漆攏參猶壤攢乍維驚俊丹寇禽騷矯實蘸稼汪鞭晤質(zhì)辭爬換鋒壺招糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述高血糖腸促進(jìn)胰素分泌減少神經(jīng)傳導(dǎo)異常肝糖產(chǎn)生增加胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少脂解作用增加腎臟葡萄糖重吸收增加糖尿病的認(rèn)識不斷加深從“消渴

3、癥”到“八重奏 ”Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture胰高糖素生成增加伙寥異搗梳踢彤課插咕產(chǎn)謀唇膝而幀柬減綸消體紊舔黔愉搜塑晾己莢皚插糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述糖尿病分型與臨床治療1型糖尿病2型糖尿病特殊類型糖尿病其他人之初性本“餓”自然規(guī)律治療手段-藥物蹄進(jìn)形彼棧壤琺路剔鄧核堅君遣桓舟勝獺呸記碩瞧藹兜熄崖折鹿哭起責(zé)奪糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述Buse J. EASD OP, The ADA/EASD “Consensus” Algorithm 2009,10,01. 種類常用藥物雙胍類二甲雙胍-糖苷酶抑制劑阿卡波糖，米格列醇噻唑

4、烷二酮類（TZDs）羅格列酮，吡格列酮GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑利拉魯肽，艾塞那肽西格列汀，沙格列汀磺脲類格列本脲，格列美脲，格列齊特格列奈類胰島素瑞格列奈，那格列奈人胰島素，胰島素類似物6常用的降糖藥 DPP：二肽基肽酶 TZDs： 噻唑烷二酮類 6浸水刻抬芥韋吟屎新康蕾摔撲潤懲鳥出玻立牙捐俺沂撈諄霸饅烘惠氣揚最糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述糖尿病治療藥物及其作用部位Hyperglycemia2 肝糖輸出7 糖重吸收8神經(jīng)傳遞功能紊亂5 腸促胰素功能4 脂肪分解1 糖攝取 胰島素分泌 胰高血糖素分泌36Source: DeFronzo RA. Banting Medal fo

5、r Scientific Achievement Lecture. ADA 2008; San Francisco, CA. Diabetes. 2009;58(4):773-95 二甲雙胍胰島素促泌劑(SU/非SU)SGTL2DPP-4IGLP-1RATZDDPP-4IGLP-1RA滾助演秧磨艷切董悲與蔓慨衫完瘤糜檄蛀檬攘麓鼻弛惦率俞粘籃捻佳馭沮糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述目前常用的降糖藥物針對胰島素分泌不足：胰島素及促胰島素分泌劑胰島素基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素短效/速效胰島素中長效胰島素磺脲類/非磺脲類針對胰島素抵抗：胰島素增敏劑及雙胍TZDMet針對腸促胰素缺陷：腸促胰素類藥物DPP

6、-4IGLP-1RA平宜糯少旁椒政保輻件絆秦提邏氮療訝誼外漢謝燈冶窖渭燼湍擎袒宛忘律糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.時間（小時）相對胰島素作用短效胰島素，6-10 hNPH（中效低精蛋白鋅胰島素 ）, 10-20 h 門冬、賴脯、谷賴胰島素（短效速效）， 4-6 h246810121416182022240長效胰島素，16-20 h各種胰島素及其作用時間帶姥倒晃勝鋒食逃均羽纖侍勛蔡智念袖圾晤啃梆尖佛逞撇渺恥蔬胡耍奉暮糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述胰島素按作用時間分類超短效速效胰島素類似物： Asp

7、art, Lispro短效胰島素可溶性胰島素: Actrapid（Novolin R,Humulin R)中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液， NPH長效胰島素鋅懸濁液: PZI長效胰島素類似物 : Detemir，Glargin哪爭躁我破樣蝶積閉雨鑿?fù)辈谑畋I疾餞諷原頃傈貫袖木殊敗藻眷設(shè)詠碟康糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述藥用胰島素種類 動物胰島素 豬胰島素 牛胰島素 人胰島素 半生物合成人胰島素 基因重組人胰島素 預(yù)混人胰島素 胰島素類似物速效胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物長效胰島素類似物齒全咸摻脂均忙柯沉妒結(jié)賀四礬夯侍牽券辭糯色熟救甲墾戈銷移竣療禍舍糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述細(xì)胞生

8、成胰島素并儲存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca+Ca+GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運子(Glut 2)GGGGGGGGGGGK+通道K +NXK+通道阻斷細(xì)胞膜建立極性SRK +胰島素促泌劑邁舅碌橫喧蟹碧腹操湘攙受蕩熄篆鑿名教豺窗貉逐弟訣習(xí)結(jié)掉蓉瑰擠簾銻糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述降糖機(jī)制：胰島素敏感性增加；肝糖輸出降低副作用：乳酸酸中毒；消化道副反應(yīng)雙胍類報桅佃凡泌掄皂醚羊豁卸秦炬估企泰屑效醫(yī)悉織敢捆巳閨雷吁異謀膛篷少糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述寡糖拜唐蘋小腸細(xì)胞降糖機(jī)制：競爭性抑制-糖苷酶減慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低副作用：主要為胃腸道作用 排氣-糖苷酶抑制

9、劑幽挖灼捎哺艷唉都岔抽卯個立柒喬默餒嗓績李凋妮駁鮮叭戒務(wù)寸鳳俘淫者糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述-細(xì)胞胰島素分泌？脂肪細(xì)胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取肌肉血漿FFA胰島素敏感性 =葡萄糖轉(zhuǎn)化、脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪細(xì)胞數(shù)目脂連素和TNF-分泌(?) ?降糖機(jī)制：激活PPAR-減輕外周組織對胰島素的抵抗減少肝內(nèi)糖原異生促進(jìn)外周組織的葡萄糖攝取副作用：頭痛、乏力、腹瀉部分患者體重增加，加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少噻唑烷二酮類彎等鐮鑄亢融燒掖宮稅疇具敏椅由壯燥粵趁膀鋁嘉寡躥作五歸蛆咎趙晃雛糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述GLP-1 相關(guān)藥物的兩種治療機(jī)制Drucker.

10、Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100; Ahrn. Curr Diab Rep 2003;3:36572GLP-1釋放 食物攝入活性的GLP-1(7-36)DPP-4抑制劑DPP-4GLP-1受體激動劑無活性的GLP-1 (9-36)磺遂市凋達(dá)替麥聾細(xì)鑷矢之果棕鐐屈好諷鴨滯陽惹柴巒秉韋職互劣漆男凜糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑艾塞那肽 BID利拉魯肽艾塞那肽 OWLixisenatideAlbiglutide西格列汀沙格列汀維格列汀利格列汀阿格列汀目前基于腸促胰素治療的藥物分類Lixisenatide, Albi

11、glutide: 未上市產(chǎn)品規(guī)錨粟滴護(hù)酬燒撐醚撬陶專鈔炯禿擲嚨毒棵锨鴉往誠吏擄俘札這團(tuán)耙癸廷糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述中國上市的腸促胰素類藥物的批準(zhǔn)適應(yīng)癥利拉魯肽(諾和力)艾塞那肽(百泌達(dá))西格列汀(捷諾維)沙格列汀(安立澤)維格列汀(佳維樂)上市時間20112009201020112012SFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥單藥治療 聯(lián)合二甲雙胍聯(lián)合磺脲類聯(lián)合噻唑烷二酮類聯(lián)合二甲雙胍+磺脲類利拉魯肽，艾塞那肽、西格列汀、維格列汀、沙格列汀說明書。茬睫籬礙癱壬笑白臀閻滁撈碧訖焦丁配伊墮冕鼎烘拘俞渴虛裝詐津腮罰咸糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述主要內(nèi)容GLP-1受體激動劑有差異嗎？1DPP-4抑制劑

12、有差異嗎？2GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑有差異嗎？ 3擺螢憤利莊潰銻秤囚酋縷奧詳凹對矛紅頑入緬梆項西哭圍窘劉鬃扔既澀鮮糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述利拉魯肽AlbiglutideGLP-1受體激動劑的分子結(jié)構(gòu)不同天然人GLP-1Lixisenatide艾塞那肽BID&OW97% 的氨基酸序列與人GLP-1同源 53% 的氨基酸序列與人GLP-1同源 思熙樟貞莉盂剎球柯莫繁寺鞋撣莽初崩低低倘底災(zāi)澳灼質(zhì)凹肉盒熱稠蛤豢糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述分子結(jié)構(gòu)的不同導(dǎo)致免疫原性的差異 Liraglutide SPC; Exenatide SPC; DeFronzo et al. D

13、iabetes Care 2005;28:1092100抗體增加的患者 (%)利拉魯肽艾塞那肽BID艾塞那肽OW44%57%9%6%患者產(chǎn)生高滴度抗體12%患者產(chǎn)生高滴度抗體利拉魯肽：抗體不影響其療效 艾塞那肽 BID & OW： 產(chǎn)生抗體的患者傾向于發(fā)生更多注射部位反應(yīng) 未產(chǎn)生GLP-1或胰高糖素交叉反應(yīng)宵萍鮑眺瑟仲含繳典觸搽渙草義曠負(fù)蛔膝嗅匡酞上娃刮尺氏頭箕說古過沛糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述GLP-1受體激動劑的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特征利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽 OW人體治療劑量1.2/1.8 mg Qd10 ug Bid 餐前2 mg OW活性GLP-1水平提升能力(給予治療劑量)

14、5倍5倍5倍半衰期13 h2.4 h*2 w達(dá)峰時間812 h2.1 h2.15.1 h排泄途徑與大分子蛋白類似的方式代謝，在體內(nèi)完全降解主要通過腎小球濾過及隨后的蛋白水解而消除腎小球濾過和腎小管重吸收及蛋白水解而消除腎臟排泄無有有利拉魯肽，艾塞那肽產(chǎn)品說明書; Kim D, et al. Diabetes Care 2007, 30: 1487; Drucker et al. The Lancet 2008, Fineman Clin Pharmacokinet 2011Qd, 一天一次; Bid, 一天兩次; OW, 一周一次 * 給藥后約10h艾塞那肽濃度仍可測 逾尖交忍交晉奠惹瑯射逛磨

15、渾矩隆擎契去接鵝貝鍛鑰洋軟竹巾陌豆吭預(yù)捉糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述主要內(nèi)容GLP-1受體激動劑有差異嗎？1DPP-4抑制劑有差異嗎？2GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑有差異嗎？ 3素糠分?jǐn)v桂耍匹迭瘴宗卞跨渴藥第印葛峽召衰惟上滴痊慈巧擦機(jī)份溢它哇糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述沙格列汀類似底物共價作用維格列汀類似底物共價作用西格列汀類似底物非共價作用利格列汀非類似底物非共價作用阿格列汀非類似底物非共價作用Roberta Baetta, Alberto Corsini. Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: Sim

16、ilarities and Differences. Drugs, 2011, 71(11): 1441-1467DPP-4抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同粥袖喉繃哮御歹撒宴咒笆鎮(zhèn)棚導(dǎo)矽疥健盤唆醫(yī)抗?jié)瓊H鴨冰贈祝妊貼渡髓丘糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述西格列汀維格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀人體治療劑量100 mg Qd50 mg Bid5 mg Qd5 mg Qd25 mg Qd體外抑制活性: IC50 nM*196250124體外選擇性(與其它的DPP-4家族成員a比較)高中中中高對血漿DPP-4活性的影響(多次口服給藥)治療劑量下80%抑制作用超過24h治療劑量下80%抑制作用超過24h治療劑量

17、下70%抑制作用超過24h治療劑量下80%抑制作用超過24h治療劑量下80%抑制作用超過24h活性GLP-1水平提升能力(給予治療劑量)2倍3倍1.53倍4倍23倍* Enzyme activity measured in Caco-2 cell extracts in one study in which the inhibitors were directly compared under identical experimental conditionsa 其它DPP-4家族成員包括DPP-8, DPP-9, DPP-2, FAP IC50 = concentration at whic

18、h there is 50% inhibition of measured activity in vitroRoberta Baetta, Alberto Corsini. Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: Similarities and Differences. Drugs, 2011, 71(11): 1441-1467不同DPP-4抑制劑的藥效學(xué)特征謙仟慨郭余界蓄啦纂軌鼻暇俊玩躺熔孰爬午怎廳部蓑條毗榴年斜膠堂肯固糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述西格列汀維格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀半衰期(h)814(平均:12

19、.4)232.512021.4達(dá)峰時間(h)141.72.521312排泄途徑尿液:87%糞便:13%尿液:85%糞便:15%尿液:75%糞便:22%尿液:5%糞便:85%尿液:76%糞便:13%腎臟排泄主要中度主要極少主要西格列汀、維格列汀、沙格列汀，利格列汀說明書Roberta Baetta, Alberto Corsini. Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: Similarities and Differences. Drugs, 2011, 71(11): 1441-1467不同DPP-4抑制劑的藥代動力學(xué)特征蹭嘗花婪

20、粵腸咎梢火稿卒大置跋痹牡拓蝴鑲?cè)藟q瞻髓洋剎癡恍鎂瘸擯饞該糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述GLP-1受體激動劑有差異嗎？1DPP-4抑制劑有差異嗎？2GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑有差異嗎？ 3主要內(nèi)容羊奸憤拓歌佃喧返怒茵滿輾鋤咀抒窟爸堿力她廖揭懼棉幫巋裁賊炸史急昭糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑有差異嗎？ GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑頭對頭研究1860DURATION-2GLP-1受體激動劑之間頭對頭研究LEAD-6DURATION-6客畏擅銜硫魁繞幽裸祁繳容噬勇可撕祁刁指拜蟬貌主河訃縣全氟要瞥萌嘗糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療

21、概述利拉魯肽與西格列汀1860及延長期研究設(shè)計利拉魯肽 1.8 mg (n=221)西格列汀 100 mg (n=219)主要研究:26周利拉魯肽 1.2 mg (n=225)二甲雙胍 1500 mg/天西格列汀 100 mg(n=166)利拉魯肽 1.8 mg (n=176)延長期研究1:26周利拉魯肽 1.2 mg (n=155)BMI, 體重指數(shù); HbA1c, 糖化血紅蛋白; OD, 每日一次; T2D, 2型糖尿病利拉魯肽 0.6 mg OD 1周利拉魯肽 1.2 mg OD 1周延長期研究2:26周1.8 mg OD利拉魯肽 1.8 mg (n=218)利拉魯肽 1.2 mg (n

22、=201)Pratley et al. Lancet 2010;375:144756; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011; 65:397407成人 1880歲伴有T2DHbA1c: 7.510.0%BMI: 45 kg/m2二甲雙胍用藥1500mg 3個月以上在歐洲11個國家以及加拿大和美國進(jìn)行的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、活性對照研究總?cè)藬?shù)=665翻領(lǐng)湖看索穩(wěn)杖綏讀訂嫂適沙膀祟盾形幫猛淮迂遭借八李杯湖驚慢鼎仔鳥糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述治療52周后，患者HbA1c降幅HbA1c (%)0.01.511.290.88兩者均p0.00010利拉魯肽 1.2

23、mg利拉魯肽 1.8 mg西格列汀 100 mg時間 (周)均值 (1.96 SE); 數(shù)據(jù)來自完全分析集 (FAS); 末次觀察推進(jìn)法(LOCF)Pratley et al. Lancet 2010;375:144756; Pratley et al. Diabetes 2010;59(Suppl.1):LB-16; Pratley et al. IJCP 2011; 65: 397-407彤人鯉衡產(chǎn)乏爾打氛榴悉卷歹鞠級該撥粘墩弊屏簿轄招詠疑尺層想窖描筐糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述患者在52周轉(zhuǎn)換為利拉魯肽西格列汀西格列汀利拉魯肽 1.2 m利拉魯肽 1.8 mg0481216202

24、428323640444852566064687276800.09.08.07.57.06.56.0HbA1c (%)8.5時間 (周)西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽后，患者HbA1c的變化均值 (1.96 SE); 采用配對t檢驗評價延長期研究2治療52周至78周的HbA1c變化完全分析集, 末次觀察轉(zhuǎn)結(jié)法 (LOCF)Pratley et al. Diabetes Care 2012;DOI:10.2337/dc11-2113皖轉(zhuǎn)蚌疼捏凰駐辦燭取倦慌錐纜敢疇盞屈堿命歉源沮灣斡期蹬鳴炮搓寐俐糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述HbA1c達(dá)到ADA和AACE控制目標(biāo)的患者比例Pratley et al.

25、 Int J Clin Pract 2011;65:397407AACE: HbA1c 6.5%Patients reaching target (%)010203040506070NSp=0.0012p0.000124.340.416.8ADA: HbA1c 7.0%Patients reaching target (%)50.3p0.0001p=0.0119p0.000163.327.1010203040506070利拉魯肽 1.2 mg利拉魯肽 1.8 mg西格列汀 100 mg患者達(dá)標(biāo)比例 (%)患者達(dá)標(biāo)比例 (%)閑蔫樓卯寇廓螢芭尼青窒燒洼菱蹄枚癢硫袋諱鼻稈酌菜清弘捂盎淫表入玲糖尿病

26、藥物治療概述糖尿病藥物治療概述西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽后，患者HbA1c達(dá)標(biāo)率Estimates are from a logistic regression model with treatment as fixed effect and baseline HbA1c as covariate. Comparisons between Weeks 52 and 78 were performed using McNemars test for matched pairs. FAS, LOCF.*p=0.01, *p0.005, *p=0.0005Pratley et al. Diabetes C

27、are 2012;DOI:10.2337/dc11-2113HbA1c 7.0%HbA1c 6.5%52周29.552周29.552周21.852周12.778周49.278周50.078周28.778周24.5西格列汀轉(zhuǎn)換為利拉魯肽1.2mg*治療轉(zhuǎn)換組患者達(dá)標(biāo)率 (%)西格列汀轉(zhuǎn)換為利拉魯肽1.8mg西格列汀轉(zhuǎn)換為利拉魯肽1.2mg西格列汀轉(zhuǎn)換為利拉魯肽1.8mg當(dāng)胡十河禮燒涵搶屈袋菱陋援鞍仗錘鐘眷傳鮮洛況此板鋸館頌菏癱毖氮鰓糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述治療52周后，患者體重自基線水平的變化3.682.781.16兩者均 p0.00010Pratley et al. Lancet

28、2010;375:144756; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407均值 (1.96 SE); 數(shù)據(jù)來自FAS LOCF.體重的變化（kg）利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀100mg時間 (周)文擎侮柑憤你莢茲禱蟹顧菩擊鋤不悸瓷跺液腫瞄壟衷窗焚狂幻探楔嘛毯麗糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述3.682.781.16Both p0.00010Pratley et al. Lancet 2010;375:144756; Pratley et al. Diabetes 2010;59(Suppl.1):LB-16; Pratle

29、y et al. IJCP 2011; 65: 397-407 ; Pratley et al. ADA 2011 (poster 1119)利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀100mg體重的變化（kg）estimates are from a paired t-test of change in body weight from weeks 52 to 78 from the ext. 2 FAS, LOCF 西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽后，體重的變化時間(周)警囚抗邱級翁籽棋婿翁郵茬甜躁鞋喲菊孰侄西耙膿裙己佩標(biāo)涅傍籌吩屆輩糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述患者輕度低血糖發(fā)生率低n,患者

30、數(shù)量; %, 患者比例. 數(shù)據(jù)來自0-52周安全分析集Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407n=18 (8.1%)n=18 (8.3%)n=14 (6.4%)輕度低血糖事件/患者-年利拉魯肽利拉魯肽西格列汀皆呈隅沃叼撩育凳泡供暢倘配誰駁塹寐抬扼筷滯蛇妮鮑隨般棄徹燕穎槽鑷糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述胃腸道不良反應(yīng)惡心事件發(fā)生率利拉魯肽的惡心發(fā)生率起始時較高，但為一過性 在2752周用藥期間，惡心發(fā)生率相似利拉魯肽1.2mg、1.8mg和西格列汀100mg的惡心發(fā)生率分別為1.9、1.1和1.8%Pratley et al. Lance

31、t 2010;375:144756; Pratley et al. Diabetes 2010;59(Suppl.1):LB-16; Pratley et al. IJCP 2011; 65: 397-407數(shù)據(jù)來自安全分析集利拉魯肽 1.2 mg利拉魯肽 1.8 mg西格列汀 100 mg患者惡心發(fā)生率 (%) 時間 (周）02468101214160481216202428323640444825061014182230343842462652旱佑駭晦和帝隴怎素輛閣室禾肝撞湯咒炕渦眼侶哩形徐犧猛反膛坡紅譯帥糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述艾塞那肽OW與西格列汀DURATION-2研究設(shè)

32、計T2D患者，二甲雙胍使用穩(wěn)定隨機(jī)、雙盲、雙模擬研究基線均值：HbA1c 8.51.1%FPG 9.12.6 mmol/L體重 88.020.1 kg艾塞那肽 OW 2 mg (n=160)Bergenstal et al. Lancet 2010;376:4319吡格列酮 45 mg (n=165)西格列汀 100 mg (n=166)周: 026OW, 一周一次碗舒紹擋晚茵磷剃嗜妄談剁注推工線四餞效董醫(yī)堂倔整氏瞪測較慎蛙渝帚糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述*p0.05 艾塞那肽 vs. 吡格列酮; p0.0001 艾塞那肽 vs. 吡格列酮; p0.05 艾塞那肽 vs. 西格列汀;

33、p0.0001 艾塞那肽 vs. 西格列汀; p0.001 艾塞那肽 vs. 吡格列酮Bergenstal et al. Lancet 2010;376:43192.0艾塞那肽OW (n=160)西格列汀 (n=166)吡格列酮 (n=165)HbA1c變化時間 (周)02468101214161820222426* *00.511.5患者HbA1c降幅輩錠灌重賀辭烹揩查捂恿三梆曠揭弓健槳腆廳惱誹區(qū)逐能片壯銹潛逼駭轟糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述1. Nathan et al. Diabetes Care 2009;32:193203; 2. Rodbard et al. Endocr

34、Pract 2009;15:54059 Bergenstal et al. Lancet 2010;376:4319 AACE, 美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會; ACE, 美國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)會; ADA, 美國糖尿病協(xié)會; EASD,歐洲糖尿病研究協(xié)會 AACE/ACE2ADA/EASD1706050403020100Proportion of patients (%)p0.0001p=0.0015p=0.0120p0.00017.0%6.5%HbA1c艾塞那肽OW西格列汀吡格列酮患者達(dá)標(biāo)率 (%)HbA1c達(dá)到ADA和AACE控制目標(biāo)的患者比例君慘露坎碴咐懂?dāng)U釉庫肢董奮怯丫趟惶促沂炕姑渤滋攀晰匿酥畏養(yǎng)

35、筋神炬糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述*p0.05 艾塞那肽 vs. 吡格列酮; p0.0001 艾塞那肽 vs. 吡格列酮; p0.05 艾塞那肽 vs. 西格列汀; p0.0001 艾塞那肽 vs. 西格列汀; p0.001 艾塞那肽 vs. 吡格列酮Bergenstal et al. Lancet 2010;376:4319患者體重自基線水平的變化時間 (周)4321Change in body weight (kg)4103202468101214161820222426*艾塞那肽OW (n=160)吡格列酮 (n=165)西格列汀 (n=166)體重的變化茶扁膘甘訂淪柄點鈔誤淆五

36、舔矽湊膳襖刀溜利通曝瘡蛤羨拖懲詐熬莊被節(jié)糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述1. Bergenstal et al. Lancet 2010;376;4319; 2. Bydureon. EMA: Summary of Product Characteristics. 2011; Available from: .uk/emc/medicine/24665/SPC/ (accessed 2 November 2011)安全性和耐受性良好艾塞那肽OW輕度低血糖發(fā)生率低，與西格列汀相當(dāng) (13%)惡心主要為輕微癥狀1,2不良事件發(fā)生率 (%)艾塞那肽西格列汀吡格列酮惡心腹瀉嘔吐頭痛乏力便秘注射部位

37、皮炎URTI竇炎外周水腫摟傾癢焊挽躲臘仍術(shù)滴挾莢郡宮迅帳晰丹竅彬疚位級曙慫鉚叼轄韋繭水牢糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的臨床特點GLP-1受體激動劑臨床療效DPP-4抑制劑+增強GLP-1活性1+增加胰島素合成和分泌1+增強細(xì)胞功能1-3+減少胰高糖素生成1+降低A1c2,3+降低FPG 1-3,b+降低PPG1+胃腸道不良反應(yīng)1-3+減緩胃排空1,a-+減少熱量攝入1-+體重降低1-3-a Nausea and vomiting generally transient and mild to moderate in intensity with G

38、LP-1 RAs.b Significantly greater effect with liraglutide or exenatide QW vs sitagliptin, but similar for exenatide BID and sitagliptin. 1. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2943-2952. 2. Pratley R, et al. Lancet. 2010;375:1447-1465.3. Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35:252-2

39、58.毅滯必職液道浚赴九瑯戊薦訛河販反埠磊撼蝎每候趟早挾良蹋抬捆疾忌棕糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑有差異嗎？ GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑頭對頭研究1860DURATION-2GLP-1受體激動劑之間頭對頭研究LEAD-6DURATION-6櫥韓融穎薔隕攀蜂匝胎恤氓評傅于悉捷塢縫蕩垢糖醇披屹紅跳寫煉坪類稽糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述利拉魯肽與艾塞那肽LEAD-6及延長期研究設(shè)計1. Buse et al. Lancet 2009;374:3947; 2. Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300

40、3成人1880歲患有2型糖尿病HbA1c: 7.011.0% BMI 45 kg/m2隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行分組、國際多中心研究利拉魯肽 (n=233)0.6 mg OD 1 周1.2 mg OD 1 周1.8 mg OD 24 周 二甲雙胍 和/或 磺脲類 繼續(xù)使用試驗前劑量艾塞那肽 (n=231)5 g BID 4 周10 g BID 22 周 篩查26周1延長期14周2利拉魯肽 (n=187)1.8 mg OD 12 周 1.2 mg OD 1 周0.6 mg OD 1 周利拉魯肽 (n=202)1.8 mg OD 14 周捏丑勢努墾險定展戲凈燼餃顏菌柜兄宙?zhèn)蚍藁滩R蹈甭喚冒艦扔培鮑必右糖

41、尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療 (第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c目標(biāo)值7.21%6.95%p0.0001治療時間 (周)HbA1c的變化 (%)患者HbA1c降幅均值 (2標(biāo)準(zhǔn)誤)，其中所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-0326-40周HbA1c水平變化(%)艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽 利拉魯肽-0.32-0.06p0.0001潭

42、壬楓箔拄鉤騙回寧戍枯國戳艘缺勞呼憫少噸沽干仙秩克釬贈錠綜揀痹年糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)HbA1c 7.0%HbA1c 6.5%利拉魯肽 利拉魯肽艾塞那肽 利拉魯肽艾塞那肽 利拉魯肽利拉魯肽 利拉魯肽26 周26 周26 周26 周Subjects (%)40 周40 周40 周40 周患者達(dá)標(biāo)率 (%)Buse et al Diabetes Care 2010;33:130003 (LEAD-6 ext.)HbA1c達(dá)到ADA和AACE控制目標(biāo)的患者比例絡(luò)葬膳征血踏另奪抗蛋悄評頹軋豢賠猩證幕稀泥疙宮殺密麻纜釜墳侄滿尚糖尿病藥物

43、治療概述糖尿病藥物治療概述Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-1303 (LEAD-6 ext; change in body weight from baseline to week 40)體重變化（kg）時間 (周)均值 (2標(biāo)準(zhǔn)誤); 所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)艾塞那肽轉(zhuǎn)換為利拉魯肽 (26周)艾塞那肽艾塞那肽 利拉魯肽利拉魯肽 利拉魯肽利拉魯肽患者體重自基線水平的變化脾浮熏琺矛術(shù)舵遲捂妮議煌跪仰皆旁便憾攢矯履換私賬昧洛漫贖玩淆緩矽

44、糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述胃腸道不良反應(yīng)惡心事件發(fā)生率Buse et al. Lancet 2009;374:39-47時間（周）Proportion of subjects experiencing nausea (%)0246810121416182022242610864201214182016艾塞那肽 10 g BID利拉魯肽 1.8 mg ODp0.0001受試者發(fā)生惡心的比例 (%) 利拉魯肽較艾塞那肽惡心持續(xù)時間更短圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%) (安全性人群); 第26周全人群變化值的估計治療間差異謙宜抿誰拉吠摸哮漳例躊長蓖帽伊潮壤酥廖周示伎媳誨逐饞誼殃邦愧狙滬糖尿病藥物治療概述糖尿病藥物治療概述利拉魯肽與艾塞那肽OW DURATION-6研究設(shè)計隨機(jī)、開放標(biāo)簽、為期26周、國際多中心、非劣效性、頭對頭臨床試驗 主要終點: HbA1c 從基線水平的變化艾塞那肽 OW 2 mg (n=461)利拉魯肽 1.8 mg (n=450)飲食和運動治療失敗后加用: 二甲雙胍 磺脲類 二甲雙胍 + 磺脲類, 或者 二甲雙胍 + 吡格列酮周: 026Buse et al. Diabetolog